Бициклические производные пиримидина, ингибирующие вич

Бициклические производные пиримидина, ингибирующие вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, обладающим способностью ингибировать репликацию ВИЧ (вируса иммунодефицита человека). Далее, изобретение относится к способам получения указанных соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям. Кроме этого, изобретение относится к применению указанных соединений для предотвращения или лечения ВИЧ-инфекции.

Устойчивость вируса ВИЧ по отношению к имеющимся в настоящее время лекарственным средствам против ВИЧ продолжает оставаться основной причиной неудачного лечения. Это привело к появлению комбинированной терапии, использующей два или несколько средств против ВИЧ, обладающих, как правило, различным профилем активности. Значительный прогресс был достигнут с введением терапии HAART (интенсивной антиретровирусной терапии), которая привела к значительному сокращению заболеваемости и смертности среди ВИЧ-пациентов, подвергавшихся указанной терапии. HAART включает различные комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторов протеазы (PI). Современные руководства по антиретровирусной терапии рекомендовали такой режим тройной комбинированной терапии для первоначального лечения. Однако эта мультилекарственная терапия не устраняет ВИЧ полностью, причем длительное лечение, как правило, приводит к мультилекарственной устойчивости. В частности, у половины пациентов, получающих комбинированную терапию против ВИЧ, не проявляется полный эффект лечения, в основном из-за устойчивости вируса к одному или нескольким из применяемых лекарств. Также было показано, что устойчивый вирус передается вновь инфицированным людям, что приводит к существенному ограничению возможностей лечения этих пациентов, еще не принимавших лекарства.

Следовательно, существует постоянная потребность в новых комбинациях активных ингредиентов, которые эффективны против ВИЧ. Новые типы эффективных против ВИЧ активных ингредиентов, отличающихся по химической структуре и профилю активности, применимы в новых типах комбинированной терапии. Следовательно, обнаружение таких активных ингредиентов является в высшей степени желательной целью для исследователей.

Настоящее изобретение нацелено именно на разработку нового ряда бициклических производных, обладающих способностью ингибировать репликацию ВИЧ. WO-99/50250, WO-00/27825 и WO-01/85700 раскрывают некоторые замещенные аминопиримидины, и WO-99/50256 и EP-A-834507 раскрывают аминотриазины, обладающие способностью ингибировать репликацию ВИЧ. В DD-21593 описан ряд бисариламинозамещенных пуринов, в качестве соединений, имеющих противогрибковую активность.

В настоящем изобретении было обнаружено, что некоторые бисарилзамещенные бициклические соединения действуют предпочтительно не только с точки зрения их способности ингибировать репликацию ВИЧ, но также за счет их лучшей способности ингибировать репликацию мутировавших штаммов, в частности штаммов, которые приобрели устойчивость к одному или нескольким известным лекарственным препаратам NNRTI (ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы), причем эти штаммы называют штаммами ВИЧ с лекарственной или мультилекарственной устойчивостью.

Настоящее изобретение относится к соединениям следующей формулы:

их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аммониевым производным или стереохимически изомерным формам, где

-a¹=a²-a³=a⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-CH=CH-CH=CH-	(a-1)
-N=CH-CH=CH-	(a-2)
-N=CH-N=CH-	(a-3)
-N=CH-CH=N-	(a-4)
-N=N-CH=CH-	(a-5)

-b¹=b²-b³=b⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-CH=CH-CH=CH-	(b-1)
-N=CH-CH=CH-	(b-2)
-N=CH-N=CH-	(b-3)
-N=CH-CH=N-	(b-4)
-N=N-CH=CH-	(b-5)

n представляет собой 0, 1, 2, 3 и в случае, если -a¹=a²-a³=a⁴- представляет собой (a-1), n также может равняться 4;

m представляет собой 0, 1, 2, 3 и в случае, если -b¹=b²-b³=b⁴- представляет собой (b-1), m также может равняться 4;

-A-B- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-CR5=N-	(c-1)
-N=N-	(c-2)
-CH2-CH2-	(c-3)
-CS-NH-	(c-4)
-CO-NH-	(c-5)
-CH=CH-	(c-6)

R¹ представляет собой водород; арил; формил; C_1-6алкилкарбонил; C_1-6алкил; C_1-6алкилоксикарбонил; C_1-6алкил, замещенный формилом, C_1-6алкилкарбонилом или C_1-6алкилоксикарбонилом;

каждый из R² независимо представляет собой гидрокси; галоген; C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано и -C(=O)R⁶; C_3-7циклоалкил; C_2-6алкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано и -C(=O)R⁶; C_2-6алкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано и -C(=O)R⁶; C_1-6алкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C_1-6алкил)амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -S(=O)_pR⁶; -NH-S(=O)_pR⁶; -C(=O)R⁶; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; NHC(=O)R⁶; C(=NH)R⁶;

R^2a представляет собой циано; аминокарбонил; амино; C₁-₆алкил; галоген; C_1-6алкилокси, где C_1-6алкил может быть необязательно замещен циано; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C_1-6алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_1-6алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила и R⁷; C_2-6алкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_2-6алкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; -C(=N-O-R⁸)-C_1-4алкил; R⁷ или -X-R⁷;

R³ представляет собой циано; аминокарбонил; амино; C_1-6алкил; галоген; C_1-6алкилокси, где C_1-6алкил может быть необязательно замещен цианогруппой; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C_1-6алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_1-6алкил, замещенный гидроксигруппой и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила и R⁷; C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила и R⁷; C_2-6алкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила и R⁷; C_2-6алкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; -C(=N-O-R⁸)-C_1-4алкил; R⁷ и -X-R⁷;

X представляет собой -NR¹-, -O-, -C(=O), -S-, -S(=O)_p-;

каждый из R⁴ независимо представляет собой галоген; гидрокси; C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано и -C(=O)R⁶; C_2-6алкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано и -C(=O)R⁶; C_2-6алкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано и -C(=O)R⁶; C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; циано; нитро; полигалогенC_1-6алкил; полигалогенC_1-6алкилокси; аминокарбонил; моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонил; C_1-6алкилоксикарбонил; C_1-6алкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(C_1-4алкил)амино или R⁷;

Q представляет собой водород, C_1-6алкил, галоген, полигалогенC_1-6алкил или -NR⁹R¹⁰;

R⁵ представляет собой водород, C_1-6алкил, арил, пиридил, тиенил, фуранил, амино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино;

R⁶ представляет собой C_1-4алкил, амино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино или полигалогенC_1-4алкил;

R⁷ представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или же моноциклический, бициклический или трициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждый из упомянутых карбоциклических или гетероциклических фрагментов может быть необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, формила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкилокси, аминокарбонила, -C(=N-O-R⁸), R^7a, -X-R^7a, и R^7a-C_1-4алкила;

R^7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или же моноциклический, бициклический или трициклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждый из упомянутых карбоциклических или гетероциклических фрагментов может быть необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, формила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкилокси, аминокарбонила и -CH(=N-O-R⁸);

R⁸ представляет собой водород, C_1-4алкил, арил или арилC_1-4алкил.

Каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой водород; гидроксигруппу; C_1-6алкил; C_1-6алкилокси; C_1-6алкилкарбонил; C_1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C_1-6алкил)амино; моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR¹¹) или R⁷, где каждая из упомянутых выше C_1-6алкильных групп может быть необязательно, причем каждая в отдельности, замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкилокси, карбоксила, C_1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- и ди(C_1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси; полигалогенметилтио, -S(=O)_pR⁶, -NH-S(=O)_pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, NHC(=O)R⁶, C(=NH)R⁶, R⁷; или

R⁹ и R¹⁰ совместно могут образовывать двухвалентный или трехвалентный радикал формулы:

-CH2-CH2-CH2-CH2-	(d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-	(d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-	(d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-	(d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-	(d-5)
-CH2-CH=CH-CH2-	(d-6)
=CH-CH=CH-CH=CH-	(d-7)

R¹¹ представляет собой циано; C_1-4алкил, необязательно замещенный C_1-4алкилокси, циано, амино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино или аминокарбонилом; C_1-4алкилкарбонил; C_1-4алкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонил;

R¹² представляет собой водород или C_1-4алкил;

каждый из R¹³ и R¹⁴ независимо представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, C_2-6алкенил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, C_2-6алкинил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;

R¹⁵ представляет собой C_1-6алкил, замещенный цианогруппой или аминокарбонилом;

R¹⁶ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный цианогруппой или аминокарбонилом, или R⁷;

каждый из индексов p равняется 1 или 2;

каждый из арилов представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкилокси, аминокарбонила, радикалов Het и -X-Het;

Het представляет собой пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя C_1-4алкильными радикалами.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции, причем соединение принадлежит к группе соединений, имеющих формулу (I), или к любой из подгрупп соединений, описанных в настоящей заявке.

Выше и ниже по тексту настоящей заявки термин «C_1-4алкил» в качестве самостоятельной группы или составной части другой группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, включающие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; термин «C_1-6алкил» в качестве самостоятельной группы или составной части другой группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, включающие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные термином «C_1-4алкил», а также пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; термин «C_1-2алкил» определяет метил и этил; термин «C_2-6алкил» в качестве самостоятельной группы или составной части другой группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, включающие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; термин «C_3-7циклоалкил» объединяет циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; термин «C_2-6алкенил» определяет углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, включающие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; термин «C_2-6алкинил» определяет углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, включающие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Среди C_2-6алкенилов и C_2-6алкинилов предпочтительными являются ненасыщенные аналоги, включающие от 2 до 4 атомов углерода, т.е. соответственно C_2-4алкенил и C_2-4алкинил. Любой из C_2-6алкенилов и C_2-6алкинилов, связанных с гетероатомом, предпочтительно связан с указанным гетероатомом через насыщенный атом углерода.

В некоторых случаях радикалы C_1-6алкинил, C_2-6алкенил или C_2-6алкинил могут быть замещены одним двумя или тремя заместителями. Предпочтительно указанные радикалы замещены одним или двумя заместителями, более предпочтительно одним заместителем.

Моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и включает по меньшей мере двойную связь, при условии, что циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин «ароматический» очень хорошо известен специалистам в данной области техники, и он означает циклические сопряженные системы, включающие 4n+2 электронов, т.е. 6, 10, 14 и т.д. π-электронов (правило Хюккеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и включающую хотя бы один гетероатом, выбранный из O, N или S, причем указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и включающую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N или S, и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и включающую хотя бы один гетероатом, выбранный из O, N или S.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]-октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталинил, тетрадекагидроантраценил и т.п. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, более предпочтительными являются циклопентил, циклогексил, циклогептил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-октагидроантраценил и т.п.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталинил, антраценил. Предпочтительным является фенил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гескагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиофорфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, дигидрооксазолил, триазолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил. Особенно предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических и трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п. Предпочтительными являются пирролинил, имидазолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, индолинил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.

Предпочтительными ароматическими гетероциклами являются моноциклические или бициклические ароматические гетероциклы. Представляющими интерес моноциклическими, бициклическими или трициклическими ароматическими гетероциклами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.

Ароматическими гетероциклами, представляющими особый интерес, являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и т.п.

Использованный выше в настоящем описании фрагмент (=O) образует карбонильную группу, если он присоединен к атому углерода, сульфоксидную группу, если он присоединен к атому серы, и сульфонильную группу, если к атому серы присоединены два таких фрагмента.

Термины «карбоксил», «карбокси» или «гидроксикарбонил» относятся к группе -COOH.

Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и йода. Использованный выше и ниже по тексту термин «полигалогенметил» в качестве группы или части группы определен как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности метил с одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил; термины "полигалогенC_1-4алкил" или "полигалогенC_1-6алкил" в виде группы или части группы определены как моно- или полигалогензамещенные C_1-4алкил или C_1-6алкил, например группы, определенные терминами галогенметил, 1,1-дифторэтил и т.п. В случае если к алкильной группе присоединено более одного атома галогена, в рамках терминов «полигалогенметил», «полигалогенC_1-4алкил» или «полигалогенC_1-6алкил» эти атомы могут быть одинаковыми или различными.

При любом упоминании в определении соединений формулы (I) или любой из подгрупп этих соединений, выделенных в настоящем описании, каждый из арилов независимо соответствует определениям, приведенным выше при описании соединений формулы (I), или каждый из арилов может соответствовать любому из значений, приведенных ниже в настоящем описании.

Предполагается, что термин «гетероцикл» в определении заместителей R⁷ или R^7a включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1H-пирролил и 2H-пирролил.

Карбоциклы или гетероциклы, упоминаемые в определении R⁷ или R^7a, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой подходящий циклический атом углерода или гетероатом, если конкретно не указано иное. Так, например, если гетероцикл представляет собой имидазолил, он может являться 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и т.д., или, если карбоцикл представляет собой нафталинил, он может быть 1-нафталинилом, 2-нафталинилом и т.д.

Если любой из заместителей (например, R⁷) одновременно встречается в одном и том же соединении более одного раза, каждое из определений такого заместителя является независимым.

Подразумевается, что любые ограничения в определении радикалов в настоящем описании применимы к группе соединений формулы (I), а также к любой подгруппе, определенной или упомянутой в настоящем описании.

Линии, проведенные от заместителей внутрь циклических систем, показывают, что данная связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов в цикле.

Солями соединений формулы (I), пригодными для терапевтического применения, являются такие соли, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, независимо от того, являются они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Как упоминалось выше, подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние могут быть легко получены обработкой основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например, галогеноводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.п.; серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или как органические кислоты, например уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и тому подобные кислоты. Напротив, соединение в форме соли может быть превращено в форму свободного основания обработкой щелочью.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей металлов или аминов обработкой подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие формы солей с основаниями включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хиноклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, гидрабаминовые соли, а также соли с такими аминокислотами, как, например, аргинин, лизин и т.п. Напротив, соединение в форме соли может быть превращено в форму свободной кислоты обработкой кислотой. Термин «аддитивная соль» включает также гидраты и формы аддитивных соединений с растворителем, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин «четвертичные аммониевые производные», использованный выше в настоящей заявке, означает четвертичные аммониевые соли, которые могут образовывать соединения формулы (I) за счет реакции между основным атомом азота соединения формулы (I) и подходящим кватернизирующим реагентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, йодистый метил или йодистый бензил. Также могут применяться другие реагенты, содержащие хорошие уходящие группы, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четвертичные аммониевые производные включают положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с применением ионообменных смол.

Имеется в виду, что формы N-оксидов соединений по настоящему изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до т.н. N-оксидов.

Следует принять во внимание, что некоторые из соединений формулы (I), а также их N-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аммониевых производных и стереохимически изомерных форм могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.

Термин «стереохимически изомерные формы», использованный выше по тексту настоящего описания, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I), а также их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные аммониевые производные или физиологически функциональные производные. Если не показано или не упомянуто иное, химическое наименование соединения указывает на смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем имеется в виду, что упомянутые смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также на каждую из отдельных изомерных форм соединений формулы (I), и их N-оксидов, солей, сольватов или четвертичных аммониевых производных, в основном свободную от других изомеров, т.е. смешанную с менее чем 10%, предпочтительно, менее чем 5%, в особенности, менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) обозначено, например, как (E), это значит, что соединение в основном свободно от (Z) изомера. В частности, центры пространственной изомерии могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь либо цис- либо транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь при указанной двойной связи пространственное строение E(entgegen) или Z(zusammen). Обозначения цис, транс, R, S, E и Z хорошо известны специалисту в данной области техники. Подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в таутомерных формах. Хотя такие формы не показаны в явном виде в приведенной выше формуле, имеется в виду, что они включены в объем настоящего изобретения.

Подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» при использовании в любом месте последующего текста заявки также включает формы их N-оксидов, их солей, их четвертичных аммониевых производных, а также их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют те соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

Отдельными подгруппами соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), выделенных в настоящей заявке, являются несолевые формы, соли, формы N-оксидов и стереохимически изомерные формы. Среди этих подгрупп интерес представляют несолевые формы, соли и стереохимически изомерные формы. В настоящем описании термин «несолевая форма» относится к форме соединения, которая не является солью, и которая в большинстве случаев будет представлять собой форму свободного основания.

Следует понимать, что любая из подгрупп соединений формулы (I), определенных в настоящей заявке, как подразумевается, включает также любые пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные аммониевые производные, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Где бы в настоящей заявке выше или ниже по тексту не осуществлялось упоминание того, что каждый из заместителей может быть независимо выбран из многочисленного списка определений, как, например, в случае R⁹ и R¹⁰, подразумеваются все возможные комбинации, которые возможны с химической точки зрения или которые ведут к образованию химически стабильных молекул.

Далее по тексту определен ряд подгрупп соединений формулы (I). Приведенные ниже подгруппы соединений формулы (I), перечисление которых является частью изложения настоящего изобретения, могут включать подстановки любого из определений, использованных для описания подгрупп, определенных ниже по тексту.

Представляют интерес такие соединения формулы (I) или любая подгруппа определенных в настоящей заявке соединений формулы (I), которые отличаются от 2-п-толуидино-6-метил-9-п-толуилпурина и 2-п-фенетидино-6-метил-9-п-этоксифенилпурина.

Представляют интерес такие соединения формулы (I) или любая подгруппа определенных в настоящей заявке соединений формулы (I), в которых R^2a отличается от метила или этокси; или в которых R^2a отличается от C_1-2алкила или C_1-2алкилокси; R^2a отличается от C_1-4алкила или C_1-4алкилокси; или в которых R^2a отличается от C_1-6алкила или C_1-6алкилокси. Также интерес представляют те соединения формулы (I) или любая подгруппа определенных в настоящей заявке соединений формулы (I), в которых R³ отличается от метила или этокси; или в которых R³ отличается от C_1-2алкила или C_1-2алк