Конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений

Конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

Хемокины представляют собой семейство низкомолекулярных белков (8-13 кДа), которые подразделяются на четыре различные группы в зависимости от расположения цистеинового мотива на их амино-конце. Членами этих групп являются хемокины CXC, CC, XC и и CX3C, из которых наиболее крупными и наиболее полно охарактеризованными являются группы хемокинов CXC и CC. Хемокины CXC включают интерлейкин-8 (IL-8), активирующий нейтрофилы белок-2 (NAP-2), ассоциированные с ростом опухоли онкогены GRO-α, GRO-β, GRO-γ, нейтрофил-активирующий эпителиальный фактор-78, (ENA-78), гранулоцитарный хемоаттрактант белок-2 (GCP-2), индуцируемый γ-интерфероном белок-10 (γIP-10); индуцируемый интерфероном T-клеточный α-хемоатрактант (I-TAC); индуцируемый γ-интерфероном монокин (Mig); и тромбоцитарный фактор-4 (PF-4). Хемокины CC включают цитокины RANTES (экспрессия и секреция которых регулируется после активации нормальных T-клеток), макрофагальные воспалительные белки MIP-1α , MIP-1β, моноцитарные белки-хемоатрактанты MCP-1, MCP-2, MCP-3 и эотаксин. Семейство XC включает два члена, лимфотактин-α и лимфотактин-β, а семейство CX3C состоит только из одного хемокина, называемого фракталкином (Murphy et al., Pharmacol. Rev. 52: 145-176, 2000).

Биологические эффекты хемокинов опосредуются их связыванием с молекулами клеточной поверхности, которые принадлежат к суперсемейству, состоящему из семидоменных трансмембранных рецепторов, передающих сигнал посредством связывания с гетеротримерными G-белками. Хотя большинство хемокиновых рецепторов распознают более чем один хемокин, однако, такое распознавание почти всегда ограничено одним подклассом. Связывание с хемокиновым рецептором инициирует каскад внутриклеточных реакций, первой стадией которых является связывание рецептора с его высокоаффинным лигандом. Такая реакция индуцирует конформационное изменение, приводящее к диссоциации ассоциированных с рецептором гетеротримерных G-белков в α- и βγ-субъединицы. Эти субъединицы G-белка обладают способностью активировать различные эффекторные белки, включая фосфолипазы, что приводит к продуцированию инозит-трифосфата, к повышению уровня кальция в цитозоле и к активации протеинкиназ. Такой каскад внутриклеточных реакций опосредует функции широкого ряда в различных лейкоцитах, такие как хемотаксис, дегрануляция, окислительная «вспышка», фагоцитоз и синтез липидного медиатора.

Интерлейкин-8 (IL-8) представляет собой ключевой медиатор иммунологических реакций при воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, респираторный дистресс-синдром, астма, кистозный фиброз и псориаз (Bizarri et al., Curr. Med. Chem. 2: 67-79, 2003). IL-8 является наиболее хорошо охарактеризованным членом подсемейства хемокинов CXC. Лейкоцитарные ответы на действие IL-8 опосредуются специфическими рецепторами клеточной поверхности, CXCR1 и CXCR2. CXCR1 селективно активируются IL-8, а CXCR2 реагируют на несколько других хемокинов, включая ассоциированные с ростом опухоли онкогены GRO-α, GRO-β, GRO-γ, нейтрофил-активирующий белок-2 (NAP-2) эпителиальный фактор-78, активирующий нейтрофилы (ENA-78) и гранулоцитарный хемоатрактант белок-2 (GCP-2). Общим мотивом всех хемокинов, которые активируют CXCR2, является последовательность Glu-Leu-Arg (ELR), расположенная у амино-конца, которая, очевидно, служит в качестве последовательности распознавания для связывания и активации рецептора (Herbert et al., J. Biol. Chem. 266: 18989-18994, 1991).

Проводимые ранее исследования были направлены на изучение действия IL-8 на нейтрофилы, восприимчивые к действию IL-8, которое приводит к мобилизации кальция, полимеризации актина, высвобождению ферментов, хемотаксису и дыхательной «вспышке». Несмотря на аналогичные аффинности по отношению к IL-8 и аналогичное число рецепторов CXCR1 и CXCR2, присутствующих на нейтрофилах, оба эти рецептора имеют различные функции. Такие ответы как мобилизация кальция и высвобождение ферментов из нейтрофильных гранул опосредуются обоими рецепторами, тогда как дыхательная «вспышка» и активация фосфолипазы D зависит исключительно от стимуляции CXCR1 (Jones et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 6682-6686, 1996). При этом, очевидно, что CXCR1 и CXCR2 благодаря известной роли, которую они играют в рекрутинге нейтрофилов, являются важными факторами, участвующими в развитии некоторых острых опосредуемых нейтрофилами заболеваний, таких как острый респираторный дистресс-синдром и ишемия/реперфузионные повреждения, а также в развитии хронических заболеваний, таких как астма, псориаз, дерматит и артрит.

Было показано, что CXCR2 также экспрессируется моноцитами. Несмотря на отсутствие активности IL-8 в анализе на хемотаксис моноцитов этот фактор индуцирует поток кальция и дыхательную «вспышку» в моноцитах и повышает уровень адгезии моноцитов в стационарных анализах. Аналогичным образом GRO-α усиливает адгезию моноцитов к стимулированным эндотелиальным клеткам. Кроме того, IL-8, присутствующий на эндотелиальных клетках, обладает способностью индуцировать полное подавление активности моноцитов в кровотоке в физиологических условиях (Gerszten et al., Nature 398: 718-723, 1999). Поскольку CXCR2 в высокой степени экспрессируется на моноцитах и макрофагах в областях, подверженных атеросклеротическому поражению, где он, вероятно, играет ключевую роль в хемоадгезии, удерживании, экспансии и активации моноцитов и макрофагов, то имеются все основания предполагать, что CXCR2 и один или несколько его лигандов (IL-8, GRO-α) играют патофизиологическую роль в развитии атеросклероза (Huo et al., J. Clin. Invest. 108: 1307-1314, 2001).

Было показано, что помимо нейтрофилов и моноцитов рецепторы IL-8 экспрессируются клетками многих других типов. Клетками таких типов являются нейроны, различные раковые клетки, кератиноциты и эндотелиальные клетки. Имеются данные, свидетельствующие о том, что IL-8 играет непосредственную роль в ангиогенезе путем стимуляции CXCR2, экспрессируемого на эндотелиальных клетках. IL-8 показал специфичное связывание с эндотелиальными клетками и индуцирование хемотаксиса. Было показано, что IL-8 способен индуцировать неоваскуляризацию в отсутствии воспалительных ответов (Koche et al., Science 258: 1798-1801, 1992). Кроме того, существует множество данных, свидетельствующих о том, что IL-8 может играть ключевую роль в прогрессировании меланомы и ее метастазов, так как у пациентов с метастазами меланомы наблюдаются повышенные уровни IL-8 в сыворотке. Было высказано предположение, что IL-8 действует на клетки меланомы как аутокринный и метастатический фактор роста (Schadendorf et al., J. Immunol: 151-157, 1993).

Предполагается, что благодаря широкому спектру действия IL-8, такому как адгезия и активация нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и роста раковых клеток, ингибирование хемокиновых рецепторов CXR1 и CXCR2 способствует предупреждению и лечению различных заболеваний. Хемокин (такой как, но не ограничивающийся ими, IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, или GCP-2) помимо острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как, атеросклероз, ишемия/реперфузионное повреждение, хроническая обструктивная болезнь легких, астма и ревматоидный артрит, опосредует и такие заболевания как респираторный дистресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, атопический дерматит, кистозный фиброз, псориаз, рассеянный склероз, ангиогенез, рестиноз, остеоартрит, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, инсульт, гломерулонефрит, тромбоз, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, болезнь Альцгеймера, малярия, вирусные инфекции, травматическое повреждение головного мозга, фиброз легких и рак.

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, представленным формулой I, и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, изомерам или пролекарствам, которые являются ингибиторами хемокиновых рецепторов, а в частности CXC-хемокиновых рецепторов, более конкретно CXCR2, а поэтому они могут быть использованы для предупреждения и лечения опосредуемых хемокинами заболеваний.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;

R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода; где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; OH, CN, NO₂, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31, S(O)_oR32, S(O)_pNR33R34, арил, гетероарил, арилалкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R27 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R28 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;

R29 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R30, R31, R33 и R34 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R32 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

o и p независимо равны 1 или 2;

R7 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)R35; где R35 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-; где

R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора, OH, CN, NO₂, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)_qR41, S(O)_rNR42R43, арил, гетероарил, арилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или гетероарилaлкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R36 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R37 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;

R38 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R39, R40, R42 и R43 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R41 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

q и r независимо равны 1 или 2;

A представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил;

где циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным или гетероарильным радикалом и где циклоалкильный или гетероциклический радикал и, необязательно, конденсированный арильный или гетероарильный радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, SF₅, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора, циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)N45R46, S(O)_sR47, S(O)_tNR48R49, -(CH₂)_k-арила или -(CH₂)_l-гетероарила, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или O_a-(CH₂)_b-(CF₂)_c-CF₃;

R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;

R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;

R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

a равно нулю или 1;

b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;

s и t независимо равны 1 или 2;

где арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом и где указанный арильный или гетероарильный радикал и, необязательно, конденсированный циклоалкильный или гетероциклический радикал являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NO₂, SF₅, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; циклоалкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; алкокси, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -S-алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора; -NR9R10, C(O)R44, C(O)NR45R46, S(O)_sR47, S(O)_tNR48R49, -(CH₂)_k-арила или -(CH₂)_l-гетероарила, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или O_a-(CH₂)_b-(CF₂)_c-CF₃;

R9 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R10 представляет собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, арил, C(O)H, C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или C(O)арил;

R44 представляет собой водород, OH, алкил, имеющий 1, 2 ,3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или арил;

R45, R46, R48 и R49 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R47 представляет собой OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

а равно нулю или 1;

b, c, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;

s и t независимо равны 1 или 2;

B представляет собой -O-C(R11R12), -C(R50R51)O-, -C≡C-, -CR52=CR53-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19), -C(R54R55)NR56-, -NR20-C(O) или -C(O)NR57-;

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56 и R57 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора;

D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(=NR58)NHR22;

R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO₂-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO₂-арил, -C(O)алкил, где алкил имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или -CN;

R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R58 представляет собой водород, OH, CN, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода;

где алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -SH, -S-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)OH, -C(O)NH2, NH2, -NH-C(=NH)NH₂ или -O_m-(CH₂)_n-R26;

m равно нулю или 1;

n равно нулю, 1, 2 или 3;

R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода; или

R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо, где указанное углеродное кольцо может быть конденсировано с арильным или гетероарильным радикалом;

где указанное образованное и конденсированное с арильным или гетероарильным радикалом углеродное кольцо может быть незамещенным или оно может быть замещено 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I или алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

и/или к его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарству.

Предпочтительным является соединение формулы I, где

X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-;

R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R7 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 имеют такие же значения, как -CR8-;

R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

A представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил;

где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал могут быть конденсированы с арильным радикалом и где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I или алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)циклоалкила, имеющего 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или -C(O)O-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

где указанный арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, NO₂, SF₅, -NR9R10, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, -O_a-(CH₂)_b-(CF₂)_c-CF₃, -O_d-CHF₂, -O_e-CH₂F, -SO_f-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, S-(CH₂)_g-(CF₂)_h-CF₃, -(CH₂)_k-арил или -(CH₂)_l-гетероарила, где указанные арильные и гетероарильные радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, CF₃, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R9 и R10 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

a, d и e независимо равны нулю или 1;

b, c, g, h, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3;

f равно нулю, 1 или 2;

B представляет собой -O-(CR11R12), -C≡C-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19) или -NR20-C(O);

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22;

R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO₂-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -SO₂-арил, -C(O)алкил, где алкил имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или -CN;

R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил;

R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где указанные алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -S-алкила, имеющего, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -O_m-(CH₂)_n-R26;

m равно нулю или 1;

n равно нулю, 1, 2 или 3;

R26 представляет собой водород, арил или гетероарил, где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен F, Cl, Br, I, OH или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода; либо R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо;

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство.

Особенно предпочтительным является соединение формулы I, где

X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NH- или -S-;

R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br;

Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, три из Y1, Y2, Y3 и Y4 имеют такие же значения, как и -CR8-;

R8 представляет собой водород, F или Cl;

A представляет собой циклогексил, пиперидил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил; где

циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 метильными радикалами;

пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF₃, -C(O)OC(CH₃)₃;

арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO₂, SF₅, -N(CH₃)-2, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF₃, OCF₃, OCH₂CF₃, OCHF₂, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃, SCF₃, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl;

B представляет собой -O-C(R11R12); -C≡C-, -C(R13R14)C(R15R16), -NR17-C(R18R19) или -NR20-C(O);

R11, R13, R14, R15, R16, R18 и R19 представляют собой водород;

R12, R17 и R20 представляют собой водород или метил;

D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22,

R21 представляет собой -SO₂-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -SO₂-фенил;

R22 представляет собой водород;

R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода; или

R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо;

и/или его фармацевтически приемлемaя соль и/или пролекарство.

Особенно предпочтительным является соединение формулы I, где

X представляет собой -CR3=CR4- или -S-;

R3 и R4 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br;

Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо представляют собой -CR8-;

R8 представляет собой водород, F или Cl;

A представляет собой циклогексил, пиперидил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]lдиоксанил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил, где

циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 метильными радикалами;

пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃, -C(O)циклопропил, -C(O)CF₃, -C(O)OC(CH₃)₃;

арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO₂, SF₅, -N(CH₃)₂, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF₃, OCF₃, OCH₂CF₃, OCHF₂, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃, SCF₃, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl;

B представляет собой -O-C(R11R12);

R11 представляет собой водород;

R12 представляет собой водород или метил;

D представляет собой C(O)OH;

R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода; или

R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, или 5-членное углеродное кольцо;

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство.

В одном из вариантов изобретения X в соединениях формулы I представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- или -S-, где R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и R7 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно водород; при этом предпочтительными являются соединения, где X представляет собой -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6, -NH- или -S-, где R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, F, Cl или Br; а особенно предпочтительными являются соединения, где X означает -CR3=CH-, -CH=N-, -N=CH, NH или -S-, где R3 представляет собой водород, F, Cl или Br; а более предпочтительными являются соединения, где X означает -CR3=CH- или -S-, где R3 представляет собой водород, F, Cl или Br. Линкер X своей левой частью связан с атомом углерода в шестичленном кольце, а своей правой частью связан с другим атомом углерода.

В другом варианте изобретения Y1, Y2, Y3 и Y4 в соединениях формулы I независимо представляют собой -CR8- или азот, при условии, что, по меньшей мере, два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8-, где R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; а предпочтительно, по меньшей мере, три из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой -CR8, где R8 представляет собой водород, F, Cl, Br, I или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно водород или Cl, например водород. Так, например, Y1, Y2 и Y3 представляют собой CH, а Y4 представляет собой N, либо Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой CR8, где R8 представляет собой водород, F или Cl, а в частности водород.

В другом варианте изобретения A в соединениях формулы I представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, где указанные циклоалкильный или гетероциклический радикалы могут быть конденсированы с арильным радикалом и где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)циклоалкила, имеющего 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, или -C(O)O-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и где арильный или гетероарильный радикалы могут быть конденсированы с циклоалкильным или гетероциклическим радикалами, где арильный или гетероарильный радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, NO₂, SF₅, -NR9R10, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкила, имеющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, -O_a-(CH₂)_b-(CF₂)_c-CF₃, -O_d-CHF₂, -O_e-CH₂F, -SO_f-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, S-(CH₂)_г-(CF₂)_h-CF₃, -(CH₂)_k-арил или -(CH₂)_l-гетероарил, где арильный и гетероарильный радикалы могут быть замещены F, Cl, Br, I, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, где R9 и R10 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, a, d и e независимо равны нулю или 1; b, c, g, h, k и l независимо равны нулю, 1, 2 или 3, и f равно нулю, 1 или 2; при этом предпочтительными являются соединения, где A представляет собой циклогексил, пиперидиил, фенил, нафтил, инданил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксaнил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридaзинил, оксадиазолил, триазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, бензо-1,1-диоксидтиофенил или хинолил, где циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а в частности метила, где указанный пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF₃, -C(O)OC(CH₃)₃, и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO₂, SF₅, -N(CH₃)₂, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF₃, OCF₃, OCH₂CF₃, OCHF₂, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃, SCF₃, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl; а особенно предпочтительным являются соединения формулы I, где A представляет собой:

где 2,3-дигидробензо[1,4]диoксанил является незамещенным, циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а в частности метила, и где пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF₃, -C(O)OC(CH₃)₃, и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO₂, SF₅, -N(CH₃)₂, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF₃, OCF₃, OCH₂CF₃, OCHF₂, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃, SCF₃, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl.

В другом варианте изобретения особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где A представлен формулами:

где 2,3-дигидробензо[1,4]диoксанил является незамещенным, циклогексил является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а в частности метила, и где пиперидил является незамещенным или замещен алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃, -C(O)циклопропилом, -C(O)CF₃, -C(O)OC(CH₃)₃, и где арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, CN, NO₂, SF₅, -N(CH₃)₂, метокси, этокси, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, CF₃, OCF₃, OCH₂CF₃, OCHF₂, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃, SCF₃, фенила, бензила, пиразолила, пирролила и триазолила, где фенил может быть замещен Cl;

В другом варианте изобретения, в соединениях формулы I А представляет собой незамещенный циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным радикалом и где арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом.

В другом варианте изобретения в соединениях формулы I А представляет собой циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал может быть конденсирован с арильным радикалом и где указанный циклоалкильный или гетероциклический радикал замещен 1, 2 или 3 радикалами, а арильный или гетероарильный радикал может быть конденсирован с циклоалкильным или гетероциклическим радикалом, где указанный арильный или гетероарильный радикал является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 радикалами; при этом предпочтительными являются соединения формулы I, в которых A представляет собой моноциклическое соединение, например моноциклический циклоалкил, имеющий 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, гетероцикл, арил или гетероарил, которые замещены, по меньшей мере, в одном положении, находящимся на определенном расстоянии от положения связывания циклоалкила, гетероцикла, арила или гетероарила с линкером В, например фенильные или циклогексильные радикалы замещены, по меньшей мере, в положении 4, и, кроме того, но необязательно, замещены дополнительными радикалами; а также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых A представляет собой бициклическое соединение, например бициклический арил, бициклический гетероарил, циклоалкильный или гетероциклический радикал, с которым конденсирован арильный или гетероарильный радикал, или арильный или гетероарильный радикал, с которым конденсирован циклоалкил или гетероцикл, где указанное бициклическое соединение является незамещенным или замещено небольшими заместителями, а в частности F, Cl, CF3, CN или метокси, предпочтительно в положении, находящемся на определенном расстоянии от положения связывания циклоалкила, гетероцикла, арила или гетероарила с линкером В, например в 2-бензтиазолильных радикалах в положении 6 и/или 7 и в 2-нафталиновых радикалах в положении 6.

В другом варианте изобретения, в соединениях формулы I B представляет собой -O-C(R11R12), -C≡C-, -C(R13R14)-C(R15R16), -NR17-C(R18R19) или -NR20-C(O), где R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; при этом предпочтительными являются соединения, в которых B представляет собой -O-(CR11R12), -C≡C- или -CR13R14CR15R16-, где R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо представляют собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, а предпочтительно где R11, R13, R14, R15 и R16 представляют собой водород, а R12 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например метил; при этом более предпочтительными являются соединения, в которых B представляет собой -O-(CR11R12), а предпочтительно R11 представляет собой водород, а R12 представляет собой водород или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например метил.

Линкер B своим левым концом связан с циклической системой, а своим правым концом - с остатком А.

В другом варианте изобретения, в соединениях формулы I D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22, где R21 и R22 независимо представляют собой водород, -SO₂-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -SO₂-арил, -C(O)алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, -C(O)арил, -C(O)OR23, -C(O)NR24R25 или CN, где R23 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил, а R24 и R25 независимо представляют собой водород, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или арил; при этом предпочтительными являются соединения, в которых D представляет собой C(O)OH, C(O)NHR21 или C(N-OH)NHR22, где R22 представляет собой водород, а R21 представляет собой водород, -SO₂-алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, например -SO₂CH₃ или -SO₂C(CH₃)₃, или -SO₂-арил, например -SO₂-фенил, а предпочтительно R21 представляет собой -SO₂CH₃ или -SO₂C(CH₃)₃, или -SO₂-фенил; а особенно предпочтительными являются соединения, в которых D представляет собой C(O)OH.

В другом варианте изобретения R1 и R2 независимо представляют собой алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где указанные алкильные радикалы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -S-алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или -O_m-(CH₂