Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль

Производное соединение пропан-1,3-диона или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным пропан-1,3-диона, которые пригодны в качестве фармацевтических препаратов, в частности терапевтических средств для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

Известно, что гормон гипоталамуса или гормон гипофиза принимает участие в контролировании системы секреции периферических гормонов. В общем случае секреция гормона передней доли гипофиза регулируется секрецией стимулирующих гормонов или секрецией супрессирующих гормонов, которые секретируются высшим центром, гипоталамусом, или периферических гормонов, которые секретируются органами, являющимися мишенями для соответствующих гормонов.

Гонадотропин, высвобождающий гормон (далее используют аббревиатуру GnRH; кроме того, GnRH называют рилизинг-фактором лютеинизирующего гормона; LHRH), известный как гормон, который контролирует высвобождение половых гормонов в высшей позиции, регулирует секрецию лютеинизирующего гормона (далее используют аббревиатуру LH), фолликулостимулирующего гормона (далее используют аббревиатуру FSH) и половых гормонов в половых органах посредством специфического рецептора (далее используют аббревиатуру “рецептор GnRH”), который находится в передней доле гипофиза (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), spring extra number, 46, 46-57 (1998)). Предполагают, что специфические и селективные антагонисты рецептора GnRH являются лекарством для предупреждения и лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов (в частности, рака предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п.), поскольку он регулирует действие GnRH и контролирует секрецию низших LH, FSH и половых гормонов (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), spring extra number, (1998), см. выше; Cancer Res., 1, 293-297 (1941); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7100-7104 (1990)).

В настоящее время пептидные соединения, cетрореликс (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641, 1988) и абареликс (J. Urol. 167, 1670-1674, 2002) выпущены на рынок в качестве антагонистов рецептора GnRH, и из полученной информации можно ожидать, что фармацевтические препараты, способные контролировать секрецию половых гормонов, могут быть средствами для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (J. Clinical Endocrinology and Metabolism (1998) 83, 11, 3826-3831).

С другой стороны, в качестве непептидных соединений, оказывающих антагонистическое действие на рецептор GnRH, клинические испытания проходило производное соединение урацила, NBI-42902 (J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005), однако его разработка была прекращена.

В ссылке на патент 1 раскрывается антагонистическое действие на рецептор GnRH производного соединения пропан-1,3-диона.

Формула 1

(В указанной формуле А и В одинаковы или различны, и каждый из них представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл; детали можно найти в указанной выше публикации.)

Однако в патенте не описывается замещенная сульфонильная группа (-SO₂-R³) в качестве заместителя в цикле А или в цикле В и не раскрываются конкретные соединения, содержащие такую группу.

Кроме того, в ссылке на патент 2, который опубликован после даты приоритета настоящей заявки на изобретение, раскрывается, что производное соединение пропан-1,3-диона оказывает антагонистическое действие на рецептор GnRH.

Формула 2

(В указанной формуле 2 цикл А означает необязательно замещенный бензольный, необязательно замещенный пиридиновый или тиофеновый цикл, а цикл В означает замещенный бензольный или тиофеновый цикл; детали можно найти в указанной выше публикации.)

Тем не менее, указанная структура отличается от соединения по настоящему изобретению тем, что она содержит в цикле В заместитель, полученный из 1-гидроксиалкильной группы.

Ссылка на патент 1: техническое описание международной публикации № 02/02533.

Ссылка на патент 2: техническое описание международной публикации № 05/118556.

Объектом настоящего изобретения является новое соединение, пригодное в качестве фармацевтического препарата, который обладает сильным антагонистическим действием по отношению к рецептору GnRH, в частности, соединение, пригодное в качестве терапевтического средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и т.д.

Авторы настоящего изобретения провели дальнейшее изучение производных пропан-1,3-диона. В результате они подтвердили, что 2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)содержащие производные пропан-1,3-диона, в которых бензольный цикл и тиофеновый цикл содержат в качестве заместителя группу-SO₂-R³, обладают сильным антагонистическим действием по отношению к рецептору GnRH и высокой активностью при пероральном приеме; таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] Производное пропан-1,3-диона, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

Формула 3

(где символы в формуле имеют следующие значения:

цикл А: необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

цикл В: бензольный цикл или тиофеновый цикл,

цикл С: бензольный цикл или 5-7-членный алифатический углеводородный цикл, необязательно содержащий в цикле двойную связь,

R¹: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, необязательно замещенную углеводородную группу, -О-(необязательно замещенную углеводородную группу), необязательно замещенную гетероциклическую группу, -S-(необязательно замещенную углеводородную группу), -СО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -СО₂-(необязательно замещенную углеводородную группу), -О-СО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -SО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -SО₂-(необязательно замещенную углеводородную группу), -NO₂, -CN, -CO₂H, необязательно замещенную карбамоильную, необязательно замещенную сульфамоильную или необязательно замещенную аминогруппу,

R²: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, R⁰, -O-R⁰ или галогензамещенный низший алкил,

m, n: одинаковые или различные, и каждый обозначает 0, 1 или 2,

R³ означает R⁰, -OH, -O-необязательно замещенный гетероарил, -N(R⁵¹)(R⁵²), -N(R⁷³)-N(R⁷⁴)(R⁷⁵),

Формулы 4

или же вместе с R², -N=C(R⁴⁵)-NH- или -NH-C(R⁴⁵)=N-,

цикл D означает необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из следующей группы:

Формулы 5

R⁰: одинаковые или различные, и каждый представляет собой низший алкил,

R⁰⁰: одинаковые или различные, и каждый представляет собой низший алкилен,

k: 1, 2, 3 или 4,

р: 0, 1 или 2,

R⁴¹, R⁴² и R⁴³: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, -CHO, -CO-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный низший циклоалкил, группы -CO₂H, -CO₂-R⁰, -CONH₂, -CO-NH(R⁰), -CO-N(R⁰)₂, -R⁰⁰-CONH(R⁰), -R⁰⁰-CON(R⁰)₂, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, -R⁰⁰-O-арил,

-R⁰⁰-SO-R⁰, -R⁰⁰-SO₂-R⁰, -R⁰⁰-N(OH)-R⁰ или -R⁰⁰-N(O-R⁰)-R⁰,

R⁴⁴ и R⁴⁵: одинаковые или различные, и каждый представляет собой R⁰ или -R⁰⁰-арил,

R⁵¹ и R⁵²: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H, необязательно замещенный низший алкил, -R⁰⁰-(необязательно замещенный низший циклоалкил), -R⁰⁰-(необязательно замещенный арил), необязательно замещенный гетероарил, -CO-R⁰, -CO₂-R⁰, -OH, -O-R⁰, -O-бензил, -R⁰⁰-O-R⁰⁰-OH или необязательно замещенный циклоалкил,

R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁶¹, R⁶⁴, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁷⁰, R⁷², R⁷³ и R⁷⁴: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H or R⁰,

R⁵⁶, R⁵⁹, R⁶⁶, R⁶⁹ и R⁷¹: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H, R⁰ или -CO-R⁰,

R⁶⁰: H, R⁰, -R⁰⁰-OH или -CO-R⁰,

R⁶²: H, R⁰, -O-R⁰ или -O-бензил,

R⁶³: H, R⁰, -NH₂ или -CO-R⁰,

R⁶⁵: H, R⁰, -R⁰⁰-OH, -CONH₂ или -CO-R⁰,

R⁷⁵: H, R⁰, -R⁰⁰-арил, арил или гетероарил,

и

R⁵⁴ и R⁴¹, R⁵⁷ и R⁵⁸, R⁶¹ и R⁴², R⁶⁸ и R⁴⁴, R⁶² и R⁶³, R⁶² и R⁶⁵ и R⁶³ и R⁶⁵, каждые, взятые вместе могут образовать низший алкилен, необязательно замещенный оксогруппой; при условии, что когда А представляет собой фенил, замещенный группой -СН(ОН)-СН₂-ОН, и когда m и n, оба, равны 0, тогда R³ представляет собой группу за исключением -N(CH₃)₂, это же справедливо и далее по тексту описания;

[2] соединение по п.[1], где цикл С представляет собой бензольный цикл;

[3] соединение по п.[2], где цикл В представляет собой бензольный цикл;

[4] соединение по п.[3], где А представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиазолил, бензофуранил или дигидробензофуранил;

[5] соединение по п.[4], где R³ представляет собой -N(R⁵¹)(R⁵²) или группу, выбранную из

Формулы 6

[6] соединение по п.[5], где m равно 0;

[7] производное пропан-1,3-диона общей формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль:

Формула 7

(где символы в формуле имеют следующие значения:

А¹ означает фенил или тиенил, необязательно замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы G:

группа G означает галоген, низший алкил или -О-низший алкил,

R^2а означает галоген, низший алкил или -О-низший алкил,

R^3а, R^3b: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н или низший алкил,

R⁴ означает Н, -С(=О)-низший алкил или -С(=О)-гетероарил,

n1: 0 или 1);

[8] Соединение по п.[1], выбранное из следующей группы:

(2R)-N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(3-хлорфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид;

[9] фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.[1] в качестве активного ингредиента;

[10] фармацевтическая композиция по п.[9], которая представляет собой антагонист рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH);

[11] фармацевтическая композиция по п.[10], которая представляет собой терапевтическое средство против рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки;

[12] применение соединения по п.[1] для получения антагониста рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH) или лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки;

[13] способ лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки, который заключается в введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.[1].

Соединения по настоящему изобретению обладают сильным антагонистическим эффектом по отношению к рецептору GnRH и дополнительно высокой активностью при пероральном приеме и, таким образом, пригодны для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, в частности, зависимых от GnRH заболеваний, например, рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают великолепной метаболической устойчивостью в организме человека и обладают слабым лекарственным взаимодействием, а потому имеют предпочтительные эксплуатационные свойства в качестве фармацевтических средств при применении для указанных заболеваний.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Далее настоящее изобретение описывается подробно.

В настоящем описании “алкил” и “алкилен” представляют собой линейные или разветвленные углеводородные цепи. “Низший алкил” представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил и т.п. “Низший алкилен” представляет собой двухвалентную группу, полученную из вышеуказанного “низшего алкила” путем удаления одного любого атома водорода, предпочтительно алкилен, содержащий 1-4 атома углерода, более предпочтительно метилен, этилен, метилметилен и пропилен. “Низший алкенилен” представляет собой алкенилен, содержащий 2-6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь, а именно включает винилен, пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен и т.п. “Низший алкинилен” представляет собой алкинилен, содержащий 2-6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь.

“Галоген” включает F, Cl, Br и I, предпочтительно F и Cl. “Галогенсодержащий низший алкил” представляет собой алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и замещенный, по меньшей мере, одним атомом галогена, предпочтительно, представляет собой С₁-С₆ алкил, замещенный, по меньшей мере, одним F, более предпочтительно, фторметил, дифторметил, трифторметил и трифторэтил.

“Циклоалкил” представляет собой циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода, которые могут быть соединены мостиковыми связями. Предпочтительно, представляет собой циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, более предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. “Арил” представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую группу, содержащую 6-14 атомов углерода, и включает фенильную группу, конденсированную с “циклоалкилом”, например, инданил, тетрагидронафтил, флуоренил. Он, предпочтительно, обозначает фенил или нафтил, более предпочтительно, обозначает фенил.

“Углеводородная группа” представляет собой группу, содержащую 1-15 атомов углерода и атомы водорода, и включает вышеуказанные алкил, циклоалкил и арил, а также арил-низший алкилен-, арил-низший алкенилен-, арил-низший алкинилен-, циклоалкил-низший алкилен-, циклоалкил-низший алкенилен- и циклоалкил-низший алкинилен-,

“5-7-членный алифатический углеводородный цикл” представляет собой насыщенный углеводородный цикл, содержащий 5-7 атомов углерода и атомы водорода, а именно включает циклопентан, циклогексан и циклогептан.

“Гетероарил” является общим термином для 5- или 6-членной моноциклической ароматической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N (моноциклический гетероарил), и для бициклического гетероарила, образующегося при конденсации моноциклических гетероарилов или бензольного цикла и моноциклического гетероарила, в котором кольцевой атом, S или N, может быть окислен с образованием оксида или диоксида. Моноциклический арил, в частности, включает пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил. Он далее включает таутомеры 2-гидроксипиридила, такие как 2-оксо-1Н-пиридил. Предпочтительными являются тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, пиридил, пиразинил. Бициклический гетероарил, в частности, включает бензотиенил, бензофуранил, индазолил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил. Предпочтительными являются бензофуранил и бензотиенил.

“Гетероциклическая группа” представляет собой 3-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N; и она включает насыщенную циклическую группу, вышеуказанный гетероарил и получаемую из него частично гидрированную циклическую группу. Например, она включает пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пирролил, пирролидинил, тиенил, фурил, диоксанил, диоксоланил, триазинил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиразолидинил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пиперидил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, тетрагидрофуранил, морфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, тритианил, индолил, изоиндолил, индолинил, индазолил, тетрагидробензимидазолил, хроманил, хромонил (4-оксо-4Н-1-бензопиранил), бензимидазолонил (2,3-дигидро-2-оксобензимидазолил), 2-оксо-1Н-пиридил. Предпочтительным является 5-6-членный моноциклический гетероарил; а более предпочтительными являются фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил или пиридил.

“Ацил” включает группу НСО-, углеводородную группу-СО-, гетероциклическую группу-СО-, гетероциклическую группу-алкилен-СО-, гетероциклическую группу-алкенилен-СО-, гетероциклическую группу-алкинилен-СО-, углеводородную группу-СS-, гетероциклическую группу-СS-, гетероциклическую группу-алкилен-СS-, гетероциклическую группу-алкенилен-СS-, гетероциклическую группу-алкинилен-СS-. Предпочтительными являются НСО-, углеводородная группа-СО- и гетероциклическая группа-СО-; и более предпочтительными являются НСО-, ацетил, пропионил, бензоил, никотиноил, теноил, пирролидинилкарбонил или пиперидилкарбонил.

“Необязательно замещенный” представляет собой “незамещенный” или “содержащий от одного до пяти одинаковых или различных заместителей”. В том случае, когда группа содержит множество заместителей, заместители могут быть одинаковы или различны. Аналогично, в том случае, когда m и/или n равно 2, две группы R¹ и/или R² могут быть одинаковы или различны.

Заместителями в “необязательно замещенной углеводородной группе” предпочтительно, являются -ОН, -NO₂, -CO₂H, атом галогена, арил, гетероциклическая группа, R¹⁰¹ ₃SiO-, R¹⁰¹-T¹⁰¹.

R¹⁰¹ представляет собой (1) Н, (2) С_3-8 циклоалкил, (3) гетероциклическую группу, (4) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [С_6-14 арилом, необязательно замещенным группой R¹⁰², -ОН, -NO₂, -CO₂H, галогеном, гетероциклической группой, -СО-С_1-10 алкилом, -О-С_1-10 алкилом или -СО-О-С_1-10 алкилом], (5) С_6-14 арил, необязательно замещенный [группой -ОН, -CN, -NO₂, атомом галогена или -NR¹⁰³-СО-С_1-10 алкилом];

R¹⁰² представляет собой атом галогена, -NO₂, -ОН, -CO₂H, -О-С_1-10 алкил или -СО-О-С_1-10 алкил;

R¹⁰³ представляет собой (а) Н, (b) С_3-8 циклоалкил, (с) гетероциклическую группу, (d) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [С_6-14 арилом, необязательно замещенным группой R¹⁰², гетероциклической группой, необязательно замещенной группой R¹⁰², -ОН, -NO₂, -CO₂H, галогеном, гетероциклической группой, -СО-С_1-10 алкилом, -О-С_1-10 алкилом или -СО-О-С_1-10 алкилом], (е) С_6-14 арил, необязательно замещенный [-ОН, -CN, -NO₂, галогеном или -NR¹⁰⁴-СО-С_1-10 алкилом];

R¹⁰⁴ представляет собой (а) Н, (b) С_3-8 циклоалкил, (с) гетероциклическую группу, (d) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [группой -CO₂H, -СО-О-С_1-10 алкилом, С_6-14 арилом или гетероциклической группой], (е) С_6-14 арил, необязательно замещенный [группой -ОН, -CN, -NO₂ или атомом галогена];

Т¹⁰¹ представляет собой -О-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -CO-NR¹⁰³-, -NR¹⁰³-CO- или -NR¹⁰³-. Те же значения используются и далее по тексту описания.

Из вышеуказанных более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном низшем алкиле” является галоген, -OH, -O-R⁰, -O-CO-R⁰, -S-R⁰, -CO-R⁰, -O-CO-арил, -O-SO₂-R⁰, -O-SO₂-арил, -O-SO₂-толил, -N₃, -NH₂, -NH(R⁰), -N(R⁰)₂, -CN, -CO₂H, -CO₂-R⁰, -CONH₂, циклоалкил, арил; а еще более предпочтительно, галоген, -OH, -O-R⁰, -S-R⁰, циклоалкил, арил. Более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном ариле” является галоген, R⁰, -OH, -O-R⁰, -S-R⁰, галогензамещенный низший алкил. Более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном циклоалкиле" является R⁰, -OH, -O-R⁰.

Заместителем в “необязательно замещенном гетероцикле”, предпочтительно, является (1) С_3-8 циклоалкил, (2) С_6-14 арил, необязательно замещенный группой С_1-10 алкил-О-, (3) гетероциклическая группа, (4) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [С_6-14 арилом, необязательно замещенным группой R¹⁰⁶, -ОН, -NO₂, галогеном, гетероциклической группой, -NR¹⁰¹R¹⁰³, -O-C_1-10 алкилом, -CO-углеводородной группой или -CO-гетероциклической группой]. Более предпочтительно, заместитель является галогеном, R⁰, -OH, -O-R⁰, -R⁰⁰-OH, -CO-R⁰, -CO₂-R⁰, галогензамещенным низшим алкилом, -O-R⁰⁰-арилом, -CO₂-R⁰⁰-арилом, арилом, гетероарилом; а еще более предпочтительно является галогеном, R⁰, -OH, -O-R⁰, -R⁰⁰-OH, галогензамещенным низшим алкилом, -O-бензилом, гетероарилом. Предпочтительным заместителем для цикла D в “необязательно замещенном гетероцикле” является -OH, R⁰, -NH₂, -R⁰⁰-OH, галогензамещенный низший алкил.

“Необязательно замещенный карбамоил”, “необязательно замещенный сульфамоил” или “необязательно замещенная аминогруппа” означают, что один или два атома водорода при атоме азота в них могут быть замещены любой другой группой, при этом заместители могут быть одинаковы или различны. В качестве заместителей предпочтительны группы, описанные для заместителей в “необязательно замещенном гетероцикле”.

Заместителем в “необязательно замещенном ариле” и “необязательно замещенном гетероариле” для цикла А, предпочтительно, является (1) -CN, (2) -NO₂, (3) галогеном, (4) -OH, (5) -CO₂H, (6) -T¹⁰⁴-[C_1-10 алкил, необязательно замещенный (-OH, галогеном, гетероциклической группой, C_6-14 арилом, необязательно замещенным галогеном, группой -NR¹⁰¹R¹⁰³, -CO-R¹⁰¹, -CO-T¹⁰¹-R¹⁰¹ или -T¹⁰¹-R¹⁰¹)], (7) -CO-[углеводородная группа, необязательно замещенная группой R¹⁰⁵], (8) -CO-[гетероциклическая группа, необязательно замещенная группой R¹⁰⁵], (9) -O-[ацил, необязательно замещенный группой R¹⁰⁵], (10) -NR¹⁰⁶R¹⁰⁷ или (11) -CO-NR¹⁰⁶R¹⁰⁷.

T¹⁰⁴ представляет собой простую связь, -O-, -CO-O- или -O-CO-;

R¹⁰⁵ представляет собой -OH, -CO₂H, -CN, -NO₂, галоген, гетероциклическую группу, -NR¹⁰¹R¹⁰³, C_1-10 алкил, необязательно замещенный галогеном, -O-C_1-10 алкил, -CO-O-C_1-10 алкил, C_6-14 арил, необязательно замещенный [C_1-10 алкилом, -O-C_1-10 алкилом или -NR¹⁰¹ ацилом], ацил, -NR¹⁰¹-ацил или -NR¹⁰¹-SO₂-(C_6-14 арил, необязательно замещенный C_1-10 алкилом);

R¹⁰⁶ и R¹⁰⁷, одинаковые или различные, и каждый представляет собой H или группу R¹⁰⁵. Те же значения используются и далее по тексту описания.

Кроме того, далее описываются предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения.

(1) Цикл А, предпочтительно, представляет собой необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил, пиразил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензофуранил или тиенил; более предпочтительно, необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензофуранил или тиенил; еще более предпочтительно, необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил или тиенил. Заместителем в цикле А, предпочтительно, является галоген, R⁰, -O-R⁰, -OH, -O-арил, -S-R⁰, -SO₂-R⁰, -CO-R⁰, арил, гетероарил, -CN, галогензамещенный низший алкил; более предпочтительно, галоген, R⁰, -O-R⁰, -OH, -S-R⁰, арил, галогензамещенный низший алкил; еще более предпочтительно, F, Cl, R⁰, -O-R⁰, галогензамещенный низший алкил.

(2) m, предпочтительно, равно 0 или 1, более предпочтительно, 0. R¹, предпочтительно, представляет собой галоген, необязательно замещенную углеводородную группу, -О-(необязательно замещенная углеводородная группа), -S-(необязательно замещенная углеводородная группа), -СО-(необязательно замещенная углеводородная группа), -NO₂, необязательно замещенную аминогруппу; более предпочтительно, галоген, R⁰, -O-R⁰; еще более предпочтительно, галоген.

(3) n, предпочтительно, равно 0 или 1. R², предпочтительно, представляет собой галоген, R⁰, -O-R⁰; более предпочтительно, галоген, R⁰; еще более предпочтительно, F. В зависимости от занимаемой им позиции заместитель R² находится, предпочтительно, в орто- или пара-положении по отношению к группе -SO₂-R³; более предпочтительно, в орто-положении.

(4) -SO₂-R³, предпочтительно, присоединена в мета-положении по отношению к пропаноильной цепи.

(5) R³, предпочтительно, представляет собой R⁰, -N(R⁵¹)(R⁵²),

Формулы 8

более предпочтительно, R⁰, -N(R⁵¹)(R⁵²), формулу (i), формулу (ii), формулу (iii), формулу (iv); еще более предпочтительно, формулу (i), формулу (iii).

Другим предпочтительным вариантом R³ является следующий гетероцикл, и указанный цикл может быть замещен группой, выбранной из -OH, R⁰, -NH₂, -R⁰⁰-OH, галогензамещенного низшего алкила.

Формула 9

(6) R⁴¹ и R⁴², предпочтительно, представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, -СО-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил, -CONH₂, необязательно замещенный гетероцикл, -R⁰⁰-N(OH)-R⁰, -R⁰⁰-N(O-R⁰)-R⁰; более предпочтительно, Н, необязательно замещенный низший алкил, -СО-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил; еще более предпочтительно, обозначает необязательно замещенный низший алкил. Заместитель в “необязательно замещенном низшем алкиле” для R⁴¹ и R⁴², предпочтительно, представляет собой -NH₂, -N(R⁰)₂, -OH, -O-R⁰, -O-CO-R⁰, -O-CO-гетероарил; более предпочтительно, -OH, -O-CO-R⁰ или -O-CO-гетероарил; еще более предпочтительно, -OH. Гетероцикл, предпочтительно, представляет собой пиридил, пиримидил, тиенил, фурил, пирролил.

(7) R⁴³, предпочтительно, представляет собой R⁰; более предпочтительно, метил.

(8) R⁵¹ и R⁵², предпочтительно, представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный гетероарил, -O-R⁰; более предпочтительно, Н, необязательно замещенный низший алкил. Заместитель в низшем алкиле или гетероариле, предпочтительно, представляет собой -OH или -O-R⁰; более предпочтительно, -OH. Гетероцикл, предпочтительно, представляет собой пиридил или тиазолил.

(9) R⁵⁴, R⁵⁵, R⁶⁰ и R⁶¹, предпочтительно, представляют собой H, метил; более предпочтительно, H.

(10) R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸ и R⁵⁹, предпочтительно, представляют собой H, метил, -CO-R⁰; более предпочтительно, H или ацетил; более предпочтительно, H.

(11) R⁶², предпочтительно, представляет собой H, -O-R⁰; более предпочтительно, H.

(12) R⁶³, предпочтительно, представляет собой H, -NH₂, -CO-R⁰; более предпочтительно, H.

(13) R⁶⁴ и R⁶⁵, предпочтительно, представляют собой H, метил, -R⁰⁰-OH, -CONH₂, ацетил; более предпочтительно, H, метил; еще более предпочтительно, H.

(14) R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰ и R⁷², предпочтительно, представляют собой H.

(15) R⁴⁴, предпочтительно, представляет собой R⁰, более предпочтительно, метил.

(16) R⁷¹, предпочтительно, представляет собой H, R⁰.

Наиболее предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие, которые представляют собой комбинацию приведенных выше предпочтительных групп (1)-(16).

Соединение (I) по настоящему изобретению включает геометрические изомеры за счет таутомеризма и геометрические изомеры относительно двойной связи в положении 2 пропана, как описывается ниже. Кроме того, в зависимости от типа присутствующего заместителя соединение может включать любые таутомеры и геометрические изомеры. В настоящем описании может быть приведен лишь один тип подобных изомеров, однако настоящее изобретение охватывает указанные изомеры, а также выделенные изомеры или их смеси.

Формулы 10

Формулы 11

Соединение (I) может содержать асимметричный атом углерода или иметь осевую асимметрию, и, таким образом, указанное соединение может включать оптические изомеры, такие как (R)-форма или (S)-форма и т.д. Настоящее изобретение может включать все смеси указанных изомеров и выделенных изомеров.

Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединения (I). Фармацевтически приемлемыми пролекарствами являются соединения, которые содержат группу, способную превращаться в аминогруппу, ОН, СО₂Н и подобные группы по настоящему изобретению за счет сольволиза или в физиологических условиях. Примерами группы или форм пролекарства являются пролекарства, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), и пролекарства, описанные в "PHARMACEUTICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT" (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, Drug Design, pp. 163-198.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может образовывать кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями в зависимости от типа имеющихся в соединении заместителей. При условии, что указанные соли являются фармацевтически приемлемыми солями, они входят в объем настоящего изобретения. В частности, они включают кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; или с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.; а также соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.д.; или с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.д.; и соли аммония и т.п.

Настоящее изобретение охватывает различные гидраты, сольваты и кристаллические полиморфные модификации соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения

С учетом характерных признаков, зависящих от базовой структуры соединения или от типа содержащихся в нем заместителей, соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с помощью различных известных синтетических способов. В зависимости от типа функциональной группы функциональная группа в исходных соединениях и на стадии получения промежуточных соединений может быть замещена защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в указанную функциональную группу), и это может оказаться технически эффективным при получении указанных соединений. Указанная функциональная группа включает, например, аминогруппу, гидроксильную группу и карбоксильную группу. Защитные группы для них описаны, например, в “Protective Groups in Organic Synthesis, (3^rd Ed., 1999)”, Greene & Wuts, которые могут быть выбраны соответствующим образом и использованы в соответствии с условиями проведения реакции. В указанном способе защитная группа, если необходимо, удаляется после того, как она введена, и реакцию осуществляют таким образом, чтобы получить требуемое соединение.

Пролекарства соединения (I) могут быть получены путем введения специфической группы в исходные соединения и на стадии получения промежуточных соединений, аналогично введению вышеуказанной защитной группы, или же путем дальнейших превращений полученного соединения (I). Реакцию можно осуществить с помощью способов, известных специалистам из области техники, таких как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Ниже приводятся типичные способы получения соединений по настоящему изобретению. Тем не менее, способы получения соединений по настоящему изобретению не должны быть ограничены приведенными ниже примерами.

Способ получения 1:

Формулы 12

(В указанных формулах L¹ обозначает уходящую группу; это же обозначение используется и далее по тексту описания.)

Данный способ является способом получения соединения общей формулы (Ib) по настоящему изобретению путем взаимодействия производного 2-метилбензимидазола (II) с соединением (III), а затем с производным фенилсульфонила (VI). Уходящая группа для L¹ включает группу органической сульфоновой кислоты, такую как метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, галоген и т.п. В качестве соединения (III) могут использоваться различные ангидриды кислот.

Реакцию можно проводить без растворителя или в растворителе, инертном в условиях проведения реакции, которые охватывают как охлаждение, так и нагревание. Температуру реакции обычно устанавливают в зависимости от типа соединений. Используемый растворитель включает ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диглим, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксидиэтиловый эфир; галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ; ацетонитрил, этилацетат или т.п.; и один или несколько указанных растворителей могут применяться как индивидуально, так и в комбинации. Каждое из соединений (II), соединений (III) и соединений (VI), в зависимости от реакции и соединений, могут использоваться в эквимолярном количестве или в избытке. С некоторыми соединениями часто может оказаться целесообразным проводить реакцию в присутствии органического основания (преимущественно, ди