Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы

Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, обладающее структурной формулой или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват, в которойW означает -C(=S)- или -С(=O);Х означает -N(R⁵)-;U означает связь или -(С(R⁶)(R⁷))_b-, где b равно 1;R¹, R² и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероциклоалкилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероарил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероарилаклил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, или -OR¹⁵,R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероциклоалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, арил с 6-10 атомами углерода, арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероарил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероарилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углеророда, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), где R⁹ и R¹⁰ означают алкил с 1-6 атомами углеророда, или R³ и R⁴ или R⁶ и R⁷ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, объединены с образованием полициклических групп, таких как или ;где М означает -СН₂-, А и В независимо означают арил с 6-10 атомами углерода и q равно 1;R¹⁴ означает 0 заместителей,R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷, указанные ниже, независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероциклоалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероциклоалкилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части, гетероарил, представляющий собой 5-10-членную моно-или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, гетероарилалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, R¹⁸-алкил с 1-6 атомами углерода, R¹⁸-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R¹⁸-гетероциклоалкил, представляющий собой 5-10-членную моно- или бициклическую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, R¹⁸-арил с 6-10 атомами углерода, R¹⁸-арилалкил с 6-10 атомами углерода в арильной части и 1-6 атомами углерода в алкильной части или R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ обозначают ; где R²³ означает от 0 до 2 заместителей, m равно 0 и n равно 1 или 2;R¹⁸ означает 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей арил с 6-10 атомами углерода, нитро, гало, трифторметил, циано, C(O)OR¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -SR¹⁹, -ОН, -OR²⁰, -N(алкил)₂ с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной группе,или два фрагмента R¹⁸ у соседних атомов углерода могут быть связаны друг с другом с образованием , или ;R¹⁹ означает алкил с 1-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода;R²⁰ означает алкил с 1-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода;и где все алкильные, циклоалкильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероарилалкильные, алкенильные и алкинильные группы в R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ независимо могут быть замещены 1-3 группами R²¹, независимо выбранными из числа алкила с 1-6 атомами углерода, циклоалкила с 3-7 атомами углерода, галогена, арила с 6-10 атомами углерода, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-R¹⁵; -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂ и -S(O)₂R¹⁵; и где алкил с 1-6 атомами углерода, и циклоалкил с 3-7 атомами углерода независимо являются незамещенными или содержат в качестве заместителей от 1 до 5 групп R²², независимо выбранных из группы, включающей галоген, -CN или -OR¹⁵;R²³ означает алкил с 1-6 атомами углерода;при условии, что если W означает -С(O)- и U означает связь, то R¹ не означает при необходимости замещенный фенил,при условии, что ни R¹, ни R⁵ не означает алкил, дизамещенный группами -CO(O)R¹⁵ или -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)) и (-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) или -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶);при условии, что если R¹ означает метил, R² означает Н, W означает -С(O)- и U означает связь, то (R³, R⁴) не означает (Н, Н), (фенил, фенил), (Н, фенил), (бензил, Н), (бензил, фенил), (изобутил, Н), (изобутил, фенил), (ОН-фенил, фенил), (галогенфенил, фенил) или (СН₃О-фенил, NO₂-фенил);при условии, что если R¹ и R⁵ оба означают Н, W означает -С(O)- и U означает связь, то (R³, R⁴) не означает (при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный бензил), (при необходимости замещенный фенил, гетероарилалкил) или (гетероарил, гетероарилалкил);при условии, что, если R¹ означает R²¹-арил или R²¹-арилалкил, где R²¹ означает -OCF₃, -S(O)₂CF₃, -S(О)₂алкил, -S(O)₂CHF₂, -S(O)₂CF₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCHF₂, -OCH₂CF₃ или -S(O)₂NR¹⁵R¹⁶;где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, указанные выше алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил игетероарил, R¹⁸-алкил, R¹⁸-циклоалкил, R¹⁸-гетероциклоалкил и R¹⁸-арил, и U означает связь; то R⁵ означает Н.

2. Соединение по п.1, обладающее структурой IB

3. Соединение по п.2, в котором U означает связь.

4. Соединение по п.2, в котором U означает -C(R⁶)(R⁷)-.

5. Соединение по п.1, в котором R² означает Н.

6. Соединение по п.1, в котором R³, R⁴, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей арил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкил и циклоалкилалкил, имеющие указанную в п.1 характеристику.

7. Соединение по п.1, в которомU означает связь;W означает -С(O)-;R¹ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил,R² означает Н;R³ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;R⁴ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;R⁵ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил;R⁶ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;R⁷ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил или R²¹-арилалкил;R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ означают Н, R¹⁸-алкил, алкил или R²¹ означает алкил, арил, галоген, -OR¹⁵, -NO₂, -C(O)R¹⁵, или -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷);n равно 1;m равно 0;R¹⁸ означает -OR²⁰;R²⁰ означает арил;R²³ означает алкил, при этом упомянутые выше углеводородные остатки имеют указанную в п.1 характеристику.

8. Соединение по п.7, в которомR³, R⁴, R⁶ и R⁷ означают , , или ;иR¹ и R⁵ означает Н, СН₃, , , , ,или .

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

10. Соединение по п.1, в которомU означает связь;W означает -С(O)-;R¹ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил,R² означает Н;R³ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;R⁴ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;R⁵ означает Н, алкил, R²¹-алкил, арилалкил, R²¹-арилалкил, циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил или R²¹-гетероциклоалкилалкил;R⁶ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;R⁷ означает алкил, циклоалкилалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, R²¹-алкил, R²¹-циклоалкилалкил, R²¹-циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, гетероарилалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, R²¹-гетероарилалкил, R²¹-гетероарил или R²¹-гетероциклоалкил;R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ означают Н, циклоалкил, циклоалкилалкил, R¹⁸-алкил, алкил, арил, R¹⁸-арил, R¹⁸-арилалкил, арилалкил, или n равно 1 или 2;m равно 0;R¹⁸ означает -OR²⁰ или галоген;R²⁰ означает арил;R²¹ означает алкил, арил, R²²-алкил с 1-6 атомами углерода, R²²-арил с 6-10 атомами углерода, галоген, -N(R¹⁵)(R¹⁶), -OR¹⁵, -NO₂, -C(O)R¹⁵, -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) или -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁵)(R¹⁷);R²² означает -OR¹⁵ или галоген,R²³ означает алкил, при этом упомянутые выше углеводородные и гетероциклические остатки имеют указанную в п.1 характеристику.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора аспартилпротеазы, включающая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически эффективный носитель.

13. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для ингибирования аспартилпротеазы.

14. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений познавательной способности и нейродегенеративных заболеваний, и ингибирования вируса иммунодефицита человека, плазмепсинов, катепсина D и протозойных ферментов.

15. Применение по п.14, в котором лекарственное средство предназначено для лечения нарушения познавательной способности или нейродегенеративного заболевания.

16. Применение по п.15, в котором лекарственное средство предназначено для лечения болезни Альцгеймера.