5-гетероциклилпиримидины, ингибирующие вич

5-гетероциклилпиримидины, ингибирующие вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, имеющим свойства ингибирования репликации ВИЧ (вируса иммуннодефицита человека). Дополнительно изобретение относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим их. Изобретение также относится к применению указанных соединений для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции.

Резистентность вируса ВИЧ к доступным в настоящее время препаратам против ВИЧ остается основной причиной неудачи терапии. Это привело к введению комбинированной терапии с применением двух или более агентов против ВИЧ, обычно имеющих различный профиль активности. Значительный прогресс был достигнут за счет введения терапии HAART (высокоактивная антиретровирусная терапия), которая привела к значительному снижению осложненного течения и летальности в группах ВИЧ-пациентов, которых лечили с ее помощью. HAART включает различные сочетания нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторов протеазы (PI). В настоящих нормах для антиретровирусной терапии рекомендован такой режим терапии тройного сочетания для начального лечения. Однако данные терапии со множеством препаратов не устраняют ВИЧ полностью, и длительное лечение обычно приводит к резистентности ко множеству препаратов. В частности, половина пациентов, получающих комбинированную терапию против ВИЧ, не реагируют на лечение в полной мере, главным образом, вследствие резистентности вируса к одному или более используемым препаратам. Также показано, что резистентный вирус переносится на недавно инфицированных индивидуумов, что приводит к строго ограниченному выбору терапии для данных пациентов, не получающих лекарственный препарат.

В связи с этим продолжает существовать потребность в новых сочетаниях активных ингредиентов, эффективных против ВИЧ. В новых типах комбинированной терапии полезны новые типы эффективных активных ингредиентов против ВИЧ, различающихся по химической структуре и профилю активности. В связи с этим нахождение таких активных ингредиентов представляет собой очень желательную цель для достижения.

Настоящее изобретение направлено на обеспечение отдельного нового ряда производных пиримидина, имеющих свойства ингибирования репликации ВИЧ. В WO 99/50250, WO 00/27825 и WO 01/85700 раскрыты определенные замещенные аминопиримидины и в WO 99/50256 и EP-834507 раскрыты аминотриазины, имеющие свойства ингибирования репликации ВИЧ.

Соединения в соответствии с изобретением отличаются от соединений из предшествующего уровня техники по структуре, фармакологической активности и/или фармакологической эффективности. Обнаружено, что введение гетероциклильной группы в положении 5 специфично замещенных пиримидинов приводит к соединениям, действующим благоприятно не только с точки зрения их способности ингибирования репликации вируса иммуннодефицита человека (ВИЧ), но также к улучшенной способности ингибирования репликации мутантных штаммов, в частности штаммов, которые стали резистентными к одному или более известным препаратам NNRTI (препаратам ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы), такие штаммы называются штаммами ВИЧ, резистентными к препарату или множеству препаратов.

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы

их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четверичным аминам или стереохимически изомерным формам, где

-a¹=a²-a³=a⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-CH=CH-CH=CH-	(a-1);
-N=CH-CH=CH-	(a-2);
-N=CH-N=CH-	(a-3);
-N=CH-CH=N-	(a-4);
-N=N-CH=CH-	(a-5);

-b¹=b²-b³=b⁴- представляет собой двухвалентный радикал формулы

-CH=CH-CH=CH-	(b-1);
-N=CH-CH=CH-	(b-2);
-N=CH-N=CH-	(b-3);
-N=CH-CH=N-	(b-4);
-N=N-CH=CH-	(b-5);

n равен 0, 1, 2, 3 и в случае, если -a¹=a²-a³=a⁴- представляет собой (a-1), n может также быть равен 4;

m равен 0, 1, 2, 3 и в случае, если -b¹=b²-b³=b⁴- представляет собой (b-1), тогда m может также быть равен 4; каждый R¹ независимо представляет собой водород; арил; формил; C_1-6алкилкарбонил; C_1-6алкил; C_1-6алкилоксикарбонил; C_1-6алкил, замещенный формилом, C_1-6алкилкарбонилом, C_1-6алкилоксикарбонилом, или C_1-6алкилкарбонилокси; каждый R² независимо представляет собой гидрокси; галоген; C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R⁶; C_3-7циклоалкил; C_2-6алкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R⁶; C_2-6алкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R⁶; C_1-6алкилоксикарбонил; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C_1-6алкил)амино; полигалогенметил; полигалогенметилтио; -S(=O)_pR⁶; -N-S(=O)_pR⁶; -C(=O)R⁶; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; NHC(=O)R⁶; C(=NH)R⁶; R^2a представляет собой циано; аминокарбонил; амино; C_1-6алкил; галоген; C_1-6алкилокси, где C_1-6алкил может быть необязательно замещен циано; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C_1-6алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_2-6алкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_2-6алкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; -C(=N-O-R⁸)-C_1-4алкил; R⁷ или -X₃-R⁷;

X₁ представляет собой -NR¹-, -O-, -C(=O)-, -CH₂-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_p-;

R³ представляет собой циано; аминокарбонил; амино; C_1-6алкил; галоген; C_1-6алкилокси, где C_1-6алкил может быть необязательно замещен циано; NHR¹³; NR¹³R¹⁴; -C(=O)-NHR¹³; -C(=O)-NR¹³R¹⁴; -C(=O)-R¹⁵; -CH=N-NH-C(=O)-R¹⁶; C_1-6алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_1-6алкил, замещенный гидрокси и вторым заместителем, выбранным из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_2-6алкенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; C_2-6алкинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -C(=O)-C_1-6алкила или R⁷; -C(=N-O-R⁸)-C_1-4алкил; R⁷ или -X₃-R⁷;

X₃ представляет собой -NR¹-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_p-;

R⁴ представляет собой галоген; гидрокси; C_1-6алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R⁶; C_2-6алкенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R⁶; C_2-6алкинил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано или -C(=O)R⁶; C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; циано; нитро; полигалогенC_1-6алкил; полигалогенC_1-6алкилокси; аминокарбонил; моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонил; C_1-6алкилоксикарбонил; C_1-6алкилкарбонил; формил; амино; моно- или ди(C_1-4алкил)амино или R⁷;

R⁵ представляет собой 5- или 6-членную полностью ненасыщенную циклическую систему, где один, два, три или четыре члена цикла представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и где остающиеся члены цикла представляют собой атомы углерода; и где, возможно, любой азотный член цикла может быть необязательно замещен C_1-6алкилом; данная циклическая система может быть необязательно аннелирована с бензольным циклом; и где любой атом углерода в цикле, включая любой углерод необязательно аннелированного бензольного цикла, может быть необязательно, каждый независимо, замещен заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, меркапто, циано, C_1-6алкила, гидроксиC_1-4алкила, карбоксиC_1-4алкила, C_1-4алкилоксиC_1-4алкила, цианоC_1-4алкила, ди(C_1-4алкил)аминоC_1-4алкила, Het-C_1-4алкила, арилC_1-4алкила, полигалогенC_1-4алкила, C_3-7циклоалкила, C_2-6алкенила, арилC_2-4алкенила, C_1-4алкилокси, -OCONH₂, полигалогенC_1-4алкилокси, арилокси, амино, моно- и диC_1-4алкиламино, C_1-4алкилкарбониламино, формила, C_1-4алкилкарбонила, C_1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и диC_1-4алкиламинокарбонила, арила, Het;

где Het представляет собой пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя C_1-4алкильнымы радикалами;

Q представляет собой водород, C_1-6алкил, галоген, полигалогенC_1-6алкил или

-NR⁹R¹⁰;

R⁶ представляет собой C_1-4алкил, амино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино или полигалогенC_1-4алкил;

R⁷ представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклической или гетероциклической систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, формила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-O-R⁸), R^7a, -X₃-R^7a или R^7a-C_1-4алкила;

R^7a представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический карбоцикл или моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, где каждая из указанных карбоциклической или гетероциклической систем может быть необязательно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, формила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкилокси, аминокарбонила, -CH(=N-OR⁸);

R⁸ представляет собой водород, C_1-4алкил, арил или арилC_1-4алкил;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо представляет собой водород; C_1-6алкил; C_1-6алкилкарбонил; C_1-6алкилоксикарбонил; амино; моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонил; -CH(=NR¹¹) или R⁷, где каждая из указанных выше C_1-6алкильных групп может быть необязательно и каждая отдельно замещена одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкилокси, карбоксила, C_1-6алкилоксикарбонила, циано, амино, имино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино, полигалогенметила, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)_pR⁶, -NН-S(=O)_pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, R⁷; или R⁹ и R¹⁰ могут вместе формировать двухвалентный или трехвалентный радикал формулы

-CH2-CH2-CH2-CH2-	(d-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-	(d-2);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-	(d-3);
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-	(d-4);
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-	(d-5);
-CH2-CH=CH-CH2-	(d-6);
=CH-CH=CH-CH=CH-	(d-7);

R¹¹ представляет собой циано; C_1-4алкил, необязательно замещенный C_1-4алкилокси, циано, амино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино или аминокарбонил; C_1-4алкилкарбонил; C_1-4алкилоксикарбонил; аминокарбонил; моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонил;

R¹² представляет собой водород или C_1-4алкил;

R¹³ и R¹⁴, каждый независимо представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, C_2-6алкенил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, C_2-6алкинил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом;

R¹⁵ представляет собой C_1-6алкил, замещенный циано или аминокарбонилом;

R¹⁶ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный циано или аминокарбонилом, или R⁷;

каждый p равен 1 или 2;

каждый арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкилокси, аминокарбонила, Het или -X₃-Het.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, где соединение имеет формулу (I), как указано в настоящей заявке.

В используемом выше или далее контексте данного изобретения C_1-4алкил как группа или часть группы определяет такие насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; C_1-6алкил как группа или часть группы определяет такие насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, как группа, определенная для C_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; C_2-6алкил как группа или часть группы определяет такие насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; C_3-7циклоалкил является обобщением для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; C_2-6алкенил определяет такие углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие двойную связь, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; C_2-6алкинил определяет такие углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие тройную связь, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Среди C_2-6алкенила и C_2-6алкинила предпочтительными являются ненасыщенные аналоги, имеющие от 2 до 4 атомов углерода, то есть C_2-4алкенил и C_2-4алкинил соответственно.

Во многих случаях радикалы C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или C_1-6алкилоксиC_1-6алкил могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями. Предпочтительно указанные радикалы замещены 2 заместителями, более предпочтительно одним заместителем.

Моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и указанная циклическая система содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну двойную связь при условии, что циклическая система не является системой ароматического цикла; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой систему ароматического цикла, состоящую из 1, 2 или 3 циклов, указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин "ароматический" известен специалисту в данной области и определяет циклически сопряженные системы 4n + 2 электронов, то есть с 6, 10, 14 и т.д. π-электронами (правило Хюккеля); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, указанная циклическая система содержит только одинарные связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет собой циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S, и, по меньшей мере, одну двойную связь при условии, что циклическая система не является системой ароматического цикла; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет собой ароматическую циклицескую систему, состоящую из 1, 2 или 3 циклов и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, N или S.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталенил, тетрадекагидроантраценил и т.п. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил; более предпочтительными являются циклопентил, циклогексил, циклогептил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло[4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил и т.п.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталенил, антраценил. Предпочтительным является фенил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил и т.п. Предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, дигидрооксазолил, триазолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил. Особенно предпочтительными являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п. Предпочтительными являются пирролинил, имидазолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, индолинил.

Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.

Предпочтительными ароматическими гетероциклами являются моноциклические или бициклические ароматические гетероциклы. Представляющими интерес моноциклическими, бициклическими или трициклическими ароматическими гетероциклами авляются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, карбазолил, акридинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.

Представляющими особый интерес ароматическими гетероциклами являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и т.п.

В контексте настоящего изобретения обозначение (=O) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы и сульфонильную группу, когда два указанных обозначения присоединены к атому серы.

Термины "карбоксил", "карбокси" или "гидроксикарбонил" относятся к группе -COOH.

Термин "галоген" является обобщением для фтора, хлора, брома и йода. В используемом выше и далее смысле полигалогенметил как группа или часть группы определен как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности метил с одним или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил; полигалогенC_1-4алкил или полигалогенC_1-6алкил как группа или часть группы определены как моно- или полигалогензамещенный C_1-4алкил или C_1-6алкил, например группы, определенные для галогенметила, 1,1-дифторэтила и т.п. В случае, если в рамках определения полигалогенметила, полигалогенC_1-4алкила или полигалогенC_1-6алкила к алкильной группе присоединено более одного атома галогена, они могут быть одинаковыми или различными.

R⁵ представляет собой 5- или 6-членную полностью ненасыщенную циклическую систему, как определено в настоящей заявке. Термин "полностью ненасыщенный" в используемом в данном определении смысле означает, что цикл содержит максимальное число двойных связей. Во многих случаях 5- или 6-членная циклическая система является ароматической. В связи с этим конкретными подгруппами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются группы или подгруппы, как определено в настоящей заявке, где R⁵ представляет собой 5- или 6-членную систему ароматического цикла, как определено в настоящей заявке. Радикал Het, в частности, может представлять собой любой из гетероциклов, приведенных в группах моноциклов, бициклов или трициклов, отмеченных выше, которые входят в общее определение Het, например пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, бензопиранил.

Каждый арил независимо определен выше в определении соединений формулы (I) всегда, когда он встречается в определении соединений формулы (I) или в любой из подгрупп, отмеченных в настоящей заявке, или каждый арил может иметь любое из значений, определенных далее.

Предполагается, что термин "гетероцикл" в определении R⁷ или R^7a включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1H-пирролил и 2H-пирролил.

"Карбоцикл" или "гетероцикл" в определении R⁷ или R^7a могут быть присоединены к остальной молекуле формулы (I) через любой подходящий атом углерода или гетероатом в цикле, если не указано иначе. Таким образом, например, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, он может представлять собой 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил и т.п., или когда карбоцикл представляет собой нафталенил, он может представлять собой 1-нафталенил, 2-нафталенил и т.п.

Когда любая переменная (например, R⁷, X₂) встречается в любом компоненте более одного раза, каждое определение такой переменной является независимым.

Предполагается, что в настоящей заявке к группе соединений формулы (I), а также к любой подгруппе, определенной или отмеченной в настоящей заявке, применимо любое ограничение в определениях радикалов.

Линии, изображенные от заместителей внутрь кольцевых систем, указывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.

Солями соединений формулы (I) для терапевтического применения являются соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, не являющихся фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и не являющиеся таковыми, включены в объем настоящего изобретения.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указано выше, представляют собой терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые способны формировать соединения формулы (I). Последние могут быть получены удобным образом путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, например хлорводородная, бромводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и т.п. кислоты. С другой стороны, солевая форма может быть преобразована в свободную основную форму путем обработки щелочью.

Соединения формулы (I), содержащие протоны кислот, могут быть преобразованы в терапевтически активные аддитивные солевые формы нетоксичного металла или амина путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы содержат, например соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, такими первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, как соли метиламина, этиламина, пропиламина, изопропиламина, четырех изомеров бутиламина, диметиламина, диэтиламина, диэтаноламина, дипропиламина, диизопропиламина, ди-н-бутиламина, пирролидина, пиперидина, морфолина, триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, хинуклидина, пиридина, хинолина и изохинолина, бензатина, N-метил-D-глюкамина, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, гидрабамина, и соли с такими аминокислотами, как, например, аргинин, лизин и т.п. С другой стороны, солевая форма может быть преобразована в форму свободной кислоты путем обработки кислотой. Термин "аддитивная соль" также содержит гидраты и аддитивные формы растворителя, которые в состоянии формировать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин "четверичный амин" в используемом выше смысле определяет четвертичные аммониевые соли, которые в состоянии формировать соединения формулы (I) путем взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и таким подходящим кватернизирующим агентом, как, например, необязательно замещенный алкилгалид, арилгалид или арилалкилгалид, например, метилйодид или бензилйодид. Также могут быть использованы другие такие реагенты с легко отщепляемыми группами, как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил п-толуолсульфонаты. Четверичный амин содержит положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с применением ионообменной смолы.

Предполагается, что N-оксидные формы настоящих соединений содержат соединения формулы (I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четверичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.

Термин "стереохимически изомерные формы" в используемом в настоящей заявке смысле выше определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четверичные амины или физиологически функциональные производные. Если не оговорено или отмечено иначе, химическое обозначение соединений указывает на смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждая из отдельных изомерных форм формулы (I) и их N-оксидов, солей, сольватов или четверичных аминов являются в основном чистыми, то есть объединены меньше, чем с 10%, предпочтительно меньше, чем с 5%, в частности меньше, чем с 2%, и, наиболее предпочтительно, меньше, чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I), например, определено как (E), это означает, что соединение в основном не содержит изомер (Z). В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь E (entgegen) или Z (zusammen) -стереохимию на указанной двойной связи. Термины "цис", "транс", "R", "S", "E" и "Z" хорошо известны специалисту в данной области. Предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в таутомерной форме. Предполагается, что такие формы включены в объем настоящего изобретения, несмотря на то, что они не обозначены явно в приведенной выше формуле.

Предполагается, что всякий раз при использовании далее термин "соединения формулы (I)" также включает их N-оксидные формы, их соли, их четверичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют соединения формулы (I), являющиеся стереохимически чистыми.

Конкретными подгруппами соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), определенными в настоящей заявке, являются несолевые формы, соли, N-оксидные формы и стереохимически изомерные формы. Среди них представляют интерес несолевые формы, соли и стереохимически изомерные формы. В используемом в настоящей заявке смысле термин "несолевая форма" означает форму соединения, которая не является солью, что в большинстве случаев представляет собой свободную основную форму.

При каждом указании выше или далее, что "заместители могут быть выбраны каждый независимо из списка множества таких определений, как, например, для R⁹ и R¹⁰", предполагаются все возможные комбинации, являющиеся химически возможными или приводящие к химически устойчивым молекулам.

Следует понимать, что, как предполагается, любая из подгрупп соединений формул (I), как определено в настоящей заявке, также содержит любые пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четверичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Конкретными подгруппами соединений формулы (I) являются соединения формулы (I) или любой подгруппы соедин