Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное

Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному или его фармацевтически приемлемой соли, полезным в качестве лекарственного средства, в частности, в качестве лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, обладающего активностью ингибирования жирно-кислотной амид-гидролазы (далее указана как FAAH). Настоящее изобретение также относится к способу скрининга для определения ингибитора активности FAAH, служащего в качестве лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли; и к фармацевтической композиции для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или для лечения боли, которая содержит вещество, полученное в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению, или содержит вещество, которое ингибирует активность жирно-кислотной амид-гидролазы.

Предпосылки изобретения

Известно, что жирно-кислотная амид-гидролаза (FAAH) гидролизует эндоканнабиноид, инкактивируя его (см. непатентные ссылочные документы 1-4). Эндоканнабиноид - это родовой термин для обозначения биологического вещества, которое действует на каннабиноидный рецептор для проявления его физиологической активности. Типичные эндоканнабиноиды представляют собой анандамид, пальмитоилэтаноламид, олеамид, 2-арахидоноилглицерин; и известно, что они гидролизуются под действием FAAH с утратой их активности. Известно, что Δ9-тетрагидроканнабинол, который считается активным ингредиентом Cannabis (марихуана), активирует каннабиноидный рецептор (см. непатентный ссылочный документ 5).

У млекопитающих на сегодняшний день известны два типа каннабиноидных рецепторов - CB1 и CB2. CB1 экспрессируется в центральной и периферической нервной системе и при активации проявляет действие на психику и аналгетическое действие. CB2 экспрессируется в иммунной системе и при активации проявляет противовоспалительное действие и аналгетическое (и противовоспалительное) действие.

С другой стороны, в модели цистита у крыс агонист каннабиноидного рецептора увеличивает емкость мочевого пузыря и порог мочеиспускания (непатентный ссылочный документ 6 и непатентный ссылочный документ 7); и побочные эффекты, такие как галлюцинации, бред, тахикардия, ортостатическая гипотензия, наблюдаемые при введении агониста каннабиноидного рецептора животным, не наблюдаются при введении им ингибитора FAAH (непатентный ссылочный документ 8). Учитывая вышесказанное, ожидают, что ингибитор FAAH будет представлять собой лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли.

В качестве соединений, обладающих активностью ингибирования FAAH, известны соединения, которые могут служить в качестве аналгетического средства, средства против страха, антиэпилептического средства, антидепрессанта, противорвотного, сердечно-сосудистого средства или средства против глаукомы [C1-4 алкильные или полициклические ароматические эфирные производные содержащих ароматическое кольцо или фенил-замещенный алифатический углеводород карбаминовых кислот (патентный ссылочный документ 1) и фенилциклогексилкарбамата (патентный ссылочный документ 2)]. Диоксан-2-алкилкарбаматные производные, которые представляют собой соединения, обладающие активностью ингибирования FAAH, описаны как лекарственные средства от недержания мочи, что является одним из вариантов большого количества расстройств, перечисленных в ссылочном документе (патентный ссылочный документ 3). Однако патентный ссылочный документ 3 не раскрывает результаты экспериментов, подтверждающие целительный эффект при лечении частого мочеиспускания и недержания мочи и/или лечении повышенной активности мочевого пузыря, в нем нет никакого предположения такого эффекта. 4-Аминопиридилпиперидин-1-карбоксилат, представляющий собой тип пиридильных неароматических азотсодержащих гетероцикло-1-карбоксилатов, описан как ингибитор ацетилхолинэстеразы (непатентный ссылочный документ 9); однако в этом ссылочном документе ничего не сказано о том, что соединение является лекарственным средством для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи и/или лекарственным средством для лечения повышенной активности мочевого пузыря.

Патентный ссылочный документ 1: WO2003/065989

Патентный ссылочный документ 2: WO2004/033422

Патентный ссылочный документ 3: JP-A 2003-192659

Непатентный ссылочный документ 1: Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty acids, (England), 2002, Vol. 66, pp. 143-160

Непатентный ссылочный документ 2: British Journal of Pharmacology (England), 2004, Vol. 141, pp. 253-262

Непатентный ссылочный документ 3: Nature (England), 1996, Vol. 384, pp. 83-87

Непатентный ссылочный документ 4: Biochemical Pharmacology, (USA), 2001, Vol. 62, pp. 517-526

Непатентный ссылочный документ 5: Current Medicinal Chemistry (USA), 1999, Vol. 6, pp. 635-664

Непатентный ссылочный документ 6: The Journal of Neuroscience, 2002, Vol. 22, pp. 7147-7153

Непатентный ссылочный документ 7: Pain, 1998, Vol. 76, pp. 189-199

Непатентный ссылочный документ 8: Nature Medicine, (England), 2003, Vol. 9, pp. 76-81

Непатентный ссылочный документ 9: Journal of Pharmaceutical Science, 1992, Vol. 81, pp. 380-385

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, которые не имеют или имеют значительно меньше связанных с каннабиноидом побочных эффектов и проблем зависимости. Другие цели состоят в обеспечении способа скрининга для определения вещества, обладающего активностью ингибирования FAAH, или лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли; и в обеспечении фармацевтической композиции для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или для лечения боли, которая содержит вещество, полученное в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению, или вещество, способное ингибировать активность жирно-кислотной амид-гидролазы.

Средства для решения задач

Авторы настоящего изобретения тщательно исследовали проблему получения соединения, обладающего активностью ингибирования FAAH, и в результате были найдены новые пиридильные азотсодержащие гетероцикло-1-карбоксилатные производные.

Кроме того, авторами настоящего изобретения было впервые обнаружено, что, когда соединение, обладающее активностью ингибирования FAAH, вводят крысам, страдающим частым мочеиспусканием, индуцируемым циклофосфаамидом, тогда эффективная емкость мочевого пузыря крыс увеличивается, и, кроме того, было обнаружено, что соединение, обладающее активностью ингибирования FAAH, обладает отличным терапевтическим эффектом в модели боли у крыс, в результате был обеспечен способ скрининга лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли путем отбора ингибитора FAAH, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Конкретно, настоящее изобретение относится к:

[1] Пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному общей формулы (I), и его фармацевтически приемлемой соли:

где:

HET¹ представляет собой 5-7-членное неароматическое азотсодержащее гетерокольцо,

R¹, R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(1) H,

(2) OH,

(3) необязательно этерифицированный карбоксил,

(4) циано,

(5) низший алкил-CO-,

(6) оксо (=O),

(7) формулу [R¹⁰¹-(O)m1]m2-[ALK¹, необязательно замещенный OH]-(O)n1-,

(m1 и n1 являются одинаковыми или отличными друг от друга, где каждый имеет значение 0 или 1),

m2 имеет значение от 1 до 5,

ALK¹ представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен,

R¹⁰¹ представляет собой

(i) H,

(ii) Ar^1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей:

(a) H₂N-,

(b) галоген,

(c) циано,

(d) необязательно этерифицированный карбоксил,

(e) группу R^1011aR^1012aN-CO-,

(f) HET²,

(g) Ar^1a, необязательно замещенный галогеном, циано, OH, низшим алкил-О- или низшим алкилом,

Ar^1a представляет собой арил,

(h) низший алкил,

(j) OH,

(k) низший алкил-O-, необязательно замещенный группой Ar^1a или галоген-Ar^1a,

(l) HET²-CO-, необязательно замещенный галогеном, Ar^1a или HETAr^1a,

HET² представляет собой азотсодержащее гетерокольцо,

HETAr^1a представляет собой азотсодержащий гетероарил,

(s) HET²-CONR^1011a-,

(t) H₂NCONH- и

(u) необязательно этерифицированный карбоксил-ALK^2a,

ALK^2a представляет собой низший алкил или низший алкенил,

(iii) ALK^2a, необязательно замещенный группой R^1011aR^1012aN или Ar^1a,

R^1011a и R^1012a являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(a) H,

(b) cALK,

cALK представляет собой циклоалкил,

(c) ALK^2a, необязательно замещенный галогеном, cALK, OH, низший алкил-О- или Ar^1a, или

(d) Ar^1a-SO₂-, необязательно замещенный галогеном,

(iv) HET², необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) ALK^2a, необязательно замещенный группой Ar^1a или галоген-Ar^1a,

(b) Ar^1a,

(c) HETAr^1a, необязательно замещенный низшим алкилом,

(d) Ar^1a-CO- или галоген-Ar^1a-CO-,

(v) cALK, необязательно замещенный ALK^2a,

или

(vi) необязательно этерифицированный карбоксил,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R¹⁰¹-(O)m1] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(8) группу R¹⁰²-ALK¹-N(R¹⁰³)-CO-,

(R¹⁰² представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) HETAr^1a или

(iv) Ar^1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) HO,

(b) ALK^2a-O-,

(c) cALK-ALK¹-O-,

(d) cALK-Ar^1a-ALK¹-O- и

(e) Ar^1a-ALK¹-O-,

R¹⁰³ представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK^2a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) HET²,

(b) Ar^1a и

(c) галоген-Ar^1a,

(iv) HETAr^1a, или

(v) Ar^1a-[CO]m1, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) cALK,

(b) H₂N,

(c) группу R^1011aR^1012aN-CO- или

(d) ALK^2a),

(9) группу R^104aR^105aN-[CO]m1-ALK¹-,

(R^104a и R^105a являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой группу R¹⁰³),

(10) группу R¹⁰⁶-ALK³-L¹-,

(R¹⁰⁶ представляет собой

(i) группу R¹⁰¹-(O)m1-,

(ii) группу R¹⁰⁴R¹⁰⁵N-,

(iii) группу ALK^2a-CONH- или

(iv) группу Ar^1a-CONH-,

ALK³ представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или циклоалкилен,

L¹- представляет собой -C(=O)- или -SO₂-),

(11) ALK^2a-CONH-, необязательно замещенный группой Ar^1a,

(12) Ar^1a, замещенный галогеном,

(13) группу [R¹⁰⁷-(O)m1]m2-Ar²-(O)n1-,

(Ar² представляет собой арилен,

R¹⁰⁷ представляет собой

(i) H,

(ii) галоген,

(iii) ALK^2a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) HO,

(b) cALK,

(c) HET²,

(d) Ar^1a, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низший алкил-O-, группой R^1011aR^1012aN-[CO]p-, циано или необязательно этерифицированным карбоксилом,

(e) необязательно этерифицированный карбоксил,

(f) HET²-[CO]p-, необязательно замещенный группой R^1011aR^1012aN-[CO]p-, и

(g) группу R^1011aR^1012aN-[CO]p-,

p имеет значение 0 или 1,

(iv) группу R^1011aR^1012aN-[CO]p- или

(v) группу R^1011aR^1012aN-[CO]p-Ar^1a,

при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R¹⁰⁷-(O)m1] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и, кроме того, группа [R¹⁰⁷-(O)m1]m2 может представлять собой метилендиокси с образованием кольца),

(14) группу [R¹⁰⁷-(O)m1]m2-Ar²-N(R¹⁰³) -CO-,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R¹⁰⁷-(O)m1] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(15) группу [R^1011aR^1012aN-[CO]m1]m2-Ar²-(O)n1-,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R^1011aR^1012aN-[CO]m1] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(16) группу [R¹⁰⁸]m2-Ar²-L²-,

[R¹⁰⁸ представляет собой

(i) H,

(ii) галоген,

(iii) HO,

(iv) cALK-O-,

(v) группу R¹⁰⁹-ALK¹-(O)m1-,

(R¹⁰⁹ представляет собой

(a) H,

(b) cALK,

(c) Ar^1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(1') галоген,

(2') циано,

(3') N₂O,

(4') ALK^2a, необязательно замещенный галогеном,

(5') HO,

(6') ALK^2a-O-, необязательно замещенный галогеном,

(7') необязательно этерифицированный карбоксил или

(8') группу R¹⁰⁴R¹⁰⁵N,

(d) HETAr^1a или

(e) группу R¹⁰⁴R¹⁰⁵N-[CO]m1-),

(vi) группу R¹⁰¹³R¹⁰¹⁴N-,

R¹⁰¹³ и R¹⁰¹⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(i) H,

(ii) ALK^2a,

(iii) cALK-ALK¹- или

(iv) Ar^1a-ALK¹-, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(1') галоген,

(2') циано,

(3') ALK^2a, необязательно замещенный галогеном,

(4') ALK^2a-O-, необязательно замещенный галогеном,

(vii) HET²-(O)m1-, необязательно замещенный низшим алкилом,

L² представляет собой -CO- или -S(O)q-,

q имеет значение 0, 1 или 2,

при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R¹⁰⁸] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга],

(17) группу [R¹⁰¹]m2-Ar²-CONH-,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R¹⁰¹] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(18) группу [R¹¹¹]m2-HETAr²-(O)m1-,

(R¹¹¹ представляет собой

(i) H,

(ii) галоген,

(iii) оксо (=O) или

(iv) группу R^103a-(O)n1-,

R^103a представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK^2a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) HET²,

(b) Ar^1a,

(c) cALK и

(d) галоген-Ar^1a,

(iv) HETAr^1a или

(v) Ar^1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей (a) cALK, (b) H₂N и (c) группу R^1011aR^1012aN-CO-,

HETAr² представляет собой азотсодержащий гетероарилен,

при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R¹¹¹] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

(19) формулу [R¹¹²]m2-HETAr²-N(R¹⁰³)-CO-,

(R¹¹² представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK^2a или

(iv) Ar^1a, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей

(a) галоген,

(b) HO,

(c) ALK^2a-O- и

(d) Ar^1a-ALK¹-O-,

при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R¹¹²] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга,

(20) формулу [R¹⁰⁸]m2-HETAr²-L²-,

(при этом когда m2 имеет значение от 2 до 5, тогда группы [R¹⁰⁸] могут быть одинаковыми или отличными друг от друга),

при условии, что, когда какая-либо из групп R¹, R² и R³ представляет собой группу [R¹¹¹]m2-HETAr²-(O)m1-, и когда m1 имеет значение 0, тогда остальные группы R¹, R² и R³ представляют собой H;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(1) H,

(2) галоген,

(3) необязательно этерифицированный карбоксил,

(4) HO,

(5) группу R¹¹³-ALK⁴-(O)m3-,

(ALK⁴ представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, или низший алкинилен,

m3 имеет значение 0 или 1,

R¹¹³ представляет собой

(i) H,

(ii) HO,

(iii) низший алкил-O-, необязательно замещенный необязательно этерифицированным карбоксилом,

(iv) необязательно этерифицированный карбоксил,

(v) низший алкил-CO-O- или

(vi) группу R^104bR^105bN-[CO]m3- (R^104b и R^105b являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой группу R¹⁰³),

(6) R¹¹⁴R¹¹⁵N (R¹¹⁴ и R¹¹⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(i) H или

(ii) ALK^2b, необязательно замещенный группой R^104bR^105bN,

ALK^2b представляет собой низший алкил или низший алкенил),

(7) группу R¹¹⁶-(ALK⁴)n2-N(R¹¹⁷)-CO-,

(n2 имеет значение 0 или 1,

R¹¹⁶ представляет собой

(i) H,

(ii) HO,

(iii) низший алкил-O-,

(iv) необязательно этерифицированный карбоксил,

(v) группу R^104bR^105bN-[CO]m3-,

(vi) Ar^1b, необязательно замещенный (a) OH или (b) ALK^2b-O-,

Ar^1b представляет собой арил,

(vii) HET³, необязательно замещенный группой R^104bR^105bN-[CO]m3- или необязательно этерифицированным карбоксилом,

HET³ представляет собой азотсодержащее гетерокольцо,

(viii) Ar^1b, необязательно замещенный группой R¹⁰⁴R¹⁰⁵N-[CO]m3-, или

(ix) SO₃H),

R¹¹⁷ представляет собой ALK^2b, необязательно замещенный (i) H или(ii) Ar^1b),

(8) Ar^1b, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей необязательно этерифицированный карбоксил и группу R^1011bR^1012bN-[(CO)]m3-,

R^1011b и R^1012b являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK^2b, необязательно замещенный галогеном, cALK, OH, низший алкил-O- или Ar^1b, или

(iv) Ar^1b-SO₂-, необязательно замещенный галогеном,

(9) HET³, необязательно замещенный необязательно этерифицированным карбоксилом,

(10) HET³-CO-, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, включающей ALK^2b и группу R^104bR^105bN-[CO]m3-, или

(11) циано,

при условии, что 4-аминопиридин-3-ил пиперидин-1-карбоксилат исключается - это условие применяется к указанному ниже].

[2] Соединению [1], представленному общей формулой (II):

где:

R¹-R⁷ имеют значения, определенные в [1],

T представляет собой CH₂, NH, NHCH₂ или O,

и также включается случай, где водород в T замещен R¹-R³ - то же относится и к описанному ниже].

[3] Соединению [2], где R¹-R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой группу [R¹⁰¹-(O)m1]m2-[ALK¹, необязательно замещенный OH]-(O)n1-, группу R¹⁰²-ALK¹-N(R¹⁰³)-CO-, группу R¹⁰⁶-ALK³-L¹-, группу [R¹⁰⁷-(O)m1]m2-Ar²-(O)n1-, группу [R¹⁰⁷-(O)m1]m2-Ar²-N(R¹⁰³)-CO- или группу [R¹⁰⁸]m2-Ar²-L²-.

[4] Пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному общей формулы (III) и его фармацевтически приемлемой соли:

где:

кольцо A представляет собой бензольное кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо или 5-7-членное азотсодержащее гетерокольцо;

L представляет собой простую связь, низший алкилен, низший алкенилен, -N(R¹⁵)-C(=O)-, -C(=O)-N(R¹⁵)-, -(низший алкенилен)-C(=O)-, -O- или -C(=O)-,

R¹⁵ представляет собой H или низший алкил,

X представляет собой CH или N,

R⁸-R¹⁰ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

группу, выбранную из представленной ниже группы G,

арил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

азотсодержащий гетероарил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

R¹⁶-(низший алкилен)-O-,

R¹⁶-(низший алкилен)-N(R¹⁵)- или

R¹⁷R¹⁸N-C(=O)-,

R¹⁶ представляет собой

арил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

азотсодержащий гетероарил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G, или

3-8-членный циклоалкил,

R¹⁷ и R¹⁸ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой H, низший алкил или 3-8-членный циклоалкил,

(кроме того, R¹⁷ и R¹⁸ могут образовывать, вместе с атомом N, связанным с ними, 3-8-членное азотсодержащее гетерокольцо),

группа G включает H, галоген, -CN, -CF₃, низший алкил или -O-низший алкил,

R¹¹ представляет собой H, низший алкил или оксо (=O),

R¹²-R¹⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой H, низший алкил, -C(=O)-O-(низший алкил), -CO₂H или -CONH₂].

[5] Соединению [4], где кольцо A представляет собой бензольное кольцо, циклогексановое кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо.

[6] Соединению [5], где R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ представляют собой H.

[7] Пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному общей формулы (IV) и его фармацевтически приемлемой соли:

где:

кольцо A¹ представляет собой бензольное кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо;

L¹ представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, -N(R¹⁵)-C(=O)- или -O-;

R¹⁵ представляет собой H или низший алкил,

R¹⁹ представляет собой

группу, выбранную из представленной ниже группы G,

азотсодержащий гетероарил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

R¹⁶-(низший алкилен)-O- или R¹⁷R¹⁸N-C(=O)-,

R¹⁶ представляет собой

арил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G,

азотсодержащий гетероарил, необязательно замещенный одинаковыми или отличными друг от друга группами, выбранными из представленной ниже группы G, или

3-8-членный циклоалкил,

R¹⁷ и R¹⁸ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой H или низший алкил,

(кроме того, R¹⁷ и R¹⁸ могут образовывать, вместе с атомом N, связанным с ними, 5- или 6-членное азотсодержащее гетерокольцо),

группа G включает H, галоген, -CN, -CF₃, низший алкил или -O-низший алкил,

R²⁰ представляет собой H, -C(=O)-O-(низший алкил), -CO₂H или -CONH₂].

[8] Пиридильному неароматическому азотсодержащему гетероцикло-1-карбоксилатному производному общей формулы (V) и его фармацевтически приемлемой соли:

где:

L² представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или -(низший алкенилен)-C(=O)-,

R²¹ представляет собой H, галоген, -CN, -CF₃, низший алкил или -O-низший алкил,

R²² представляет собой H, -C(=O)-O-(низший алкил), -CO₂H или -CONH₂].

[9] Соединению [1], выбранному из следующей группы:

пиридин-3-ил 4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат,

5-{[(4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}никотиновая кислота,

5-({[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}окси)-никотиновая кислота,

5-[({4-[4-(2-циклогексилэтокси)фенокси]пиперидин-1-ил}карбонил)окси]никотиновая кислота,

5-[({4-[(E)-2-фенилвинил]пиперидин-1-ил}карбонил)-окси]никотиновая кислота,

5-{[(4-[3-[1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]пропил}пиперидин-1-ил)карбонил]окси}никотиновая кислота,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-{2-[3-(аминокарбонил)фенил]этил}пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-(2-{3-[(диметиламино)карбонил]фенил}этил)пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-{2-[3-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]этил}пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-{2-[3-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]этил}пиперидин-1-карбоксилат,

пиридин-3-ил 4-[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]пиперазин-1-карбоксилат,

пиридин-3-ил 4-(анилинокарбонил)пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат,

пиридин-3-ил 4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилат,

5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил 4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-[2-(3-фторфенил)этил]пиперидин-1-карбоксилат,

5-(аминокарбонил)пиридин-3-ил 4-[2-(3-цианофенил)этил]пиперидин-1-карбоксилат.

[10] Фармацевтической композиции, включающей соединение [1] в качестве ее активного ингредиента.

[11] Фармацевтической композиции [10], которая представляет собой ингибитор FAAH.

[12] Фармацевтической композиции [10], которая представляет собой лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания, недержания мочи и/или повышенной активности мочевого пузыря.

[13] Фармацевтической композиции [10], которая представляет собой лекарственное средство для лечения боли.

[14] Применению соединения [1] для получения ингибитора FAAH или лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания, недержания мочи и/или повышенной активности мочевого пузыря.

[15] Применению соединения [1] для получения ингибитора FAAH или лекарственного средства для лечения боли.

[16] Способу лечения частого мочеиспускания, недержания мочи и/или повышенной активности мочевого пузыря, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения [1].

[17] Способу лечения боли, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения [1].

[18] Способу скрининга для определения лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, включающему (1) стадию контактирования испытываемого вещества с полипептидом, который содержит (a) аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, (b) аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотой последовательности, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8 путем делеции, замещения и/или вставки в эту последовательность от 1 до 10 аминокислот, (c) аминокислотную последовательность, имеющую гомологию, по меньшей мере, 70% с аминокислотой последовательностью, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, или (d) аминокислотную последовательность полной аминокислотной последовательности, кодируемой полинуклеотидом, представленным SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 или SEQ ID NO:7, или полинуклеотидом, способным гибридизоваться с ее комплементарной последовательностью в жестких условиях, или ее частью, не содержащей, по меньшей мере, содержащего трансмембранную область амино-концевого участка этой последовательности, и который может гидролизовать субстрат, (2) стадию анализа полипептида на изменение его активности, и (3) стадию выбора вещества, способного ингибировать активность полипептида,

(где "субстрат", с которым контактирует FAAH или функциональная FAAH, может представлять собой любой эндоканнабиноид, способный гибридизоваться под действием FAAH или функциональной FAAH; и конкретно, он включает анандамид, пальмитоилэтаноламид, 2-арахидоноилглицерин и олеамид; и субстрат, меченный ³H или ¹⁴C, а также можно использовать смесь меченого субстрата и немеченного субстрата - то же относится и к указанному ниже).

[19] Способу скрининга для определения лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, включающему (1) стадию контактирования испытываемого вещества с полипептидом, который содержит (a) аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, (b) аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8 путем делеции, замещения и/или вставки в эту последовательность от 1 до 10 аминокислот, (c) аминокислотную последовательность, имеющую гомологию, по меньшей мере, 70% с аминокислотной последовательностью, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, или (d) аминокислотную последовательность полной аминокислотной последовательности, кодируемой полинуклеотидом, представленным SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 или SEQ ID NO:7, или полинуклеотидом, способным гибридизоваться с ее комплементарной последовательностью в жестких условиях или ее частью, не содержащей, по меньшей мере, трансмембранную область амино-концевого участка этой последовательности, и который может гидролизовать субстрат, в присутствии субстрата полипептида, (2) стадию измерения количества гидролизованного продукта, преобразованного из субстрата, и (3) стадию выбора вещества, способного ингибировать гидролиз субстрата.

[20] Способу скрининга для определения лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, включающему (1) стадию контактирования испытываемого вещества с клеткой или тканью, экспрессирующей полипептид, который содержит (a) аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, (b) аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8 путем делеции, замещения и/или вставки в эту последовательность от 1 до 10 аминокислот, (c) аминокислотную последовательность, имеющую гомологию, по меньшей мере, 70% с аминокислотной последовательностью, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, или (d) аминокислотную последовательность полной аминокислотной последовательности, кодируемой полинуклеотидом, представленным SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 или SEQ ID NO:7, или полинуклеотидом, способным гибридизоваться с ее комплементарной последовательностью в жестких условиях или ее частью, не содержащей, по меньшей мере, содержащего трансмембранную область амино-концевого участка этой последовательности, и который может гидролизовать субстрат, или с лизатом или гомогенатом клетки или ткани, в присутствии субстрата полипептида, (2) стадию измерения количества гидролизованного продукта, преобразованного из субстрата, и (3) стадию выбора вещества, способного ингибировать гидролиз субстрата.

[21] Способу скрининга для определения лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственного средства для лечения боли, включающему (1) стадию контактирования испытываемого вещества с жирно-кислотной амид-гидролазой, (2) стадию анализа фермента на изменение его активности и (3) стадию выбора вещества, способного ингибировать активность фермента.

Результаты изобретения

Фармакологические испытания Примеров 438 - 442 подтвердили эффективность соединений по настоящему изобретению. Например, типичные соединения, представленные в Таблице 64, обладают отличным эффектом ингибирования FAAH; типичные соединения, представленные в Примере 441, являются полезными в качестве лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, а также лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря; и типичные соединения, представленные в Примере 442, являются полезными в качестве лекарственного средства для лечения боли. Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются высокостабильными в водных растворах и обладают отличными качествами как лекарственные средства.

Изобретение, описанное в патентном ссылочном документе 2, является полезным в качестве аналгетического средства, средства против страха, антиэпилептического средства, антидепрессанта, противорвотного, сердечно-сосудистого средства или средства против глаукомы; однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что настоящее изобретение является полезным для лекарственного средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи и/или лекарственного средства для лечения повышенной активности мочевого пузыря, отличного от патентного ссылочного документа 2. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают отличным эффектом ингибирования FAAH и поэтому являются полезными для лекарственных средств для лечения (1) нейропсихиатрических расстройств (например, страха, депрессии, эпилепсии), (2) психических расстройств, нейродегенеративных расстройств (например, травмы головы, церебральной ишемии, деменции), (3) иммунологических и воспалительных заболеваний, (4) рвоты, (5) расстройств питания, (6) синдрома раздраженной толстой кишки, язвенного колита, (7) гипертензии, (8) глаукомы или (9) расстройств сна. Кроме того, соединения не имеют или имеют значительно меньше связанных с каннабиноидом побочных эффектов и проблем зависимости.

Кроме того, в соответствии со способом скрининга по настоящему изобретению, лекарственное средство для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или лекарственное средство для лечения боли, которые не имеют или имеют значительно меньше связанных с каннабиноидом побочных эффектов и проблем зависимости, могут быть выбраны на основании активности ингибирования FAAH. Вещества, полученные в соответствии со способом скрининга, и вещества, обладающие активностью ингибирования FAAH, могут образовывать фармацевтические композиции, полезные для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, для лечения повышенной активности мочевого пузыря и/или для лечения боли.

Лучший способ осуществления изобретения

Ниже представлено подробное описание настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению описаны подробно ниже.

Определения

Если специально не указано иное, термин "низший" в определении структурных формул в настоящем описании означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

"Низший алкил" включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил; предпочтительно - метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил.

"Низший алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, включая, например, винил, пропенил, аллил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, гексенил.

"Циклоалкил" означает моно - три-циклическую алифатическую насыщенную углеводородную кольцевую группу, содержащую от 3 до 14 атомов углерода, включая, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бициклогептил, бициклооктил, трициклододеканил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, предпочтительно - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил.

"Арил" означает моно- три-циклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, в которой фенил может быть конденсирован с циклоалкилом. Например, такая группа включает фенил, инденил, нафтил, антрил, фенантрил, инданил, тетрагидронафтил, предпочтительно - фенил, нафтил.

"Гетероциклический" означает 4-16-членное, моноциклическое, бициклическое или трициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O.