Новые производные 2-азетидинона в качестве ингибиторов всасывания холестерина для лечения гиперлипидемических состояний
Патент 2409572
Авторы
- АЛЕНФАЛЬК Сусанне (SE)
- ДАЛЬСТРЁМ Микаэль (SE)
- КАРЛССОН Стаффан (SE)
- СТАРКЕ Ингемар (SE)
- ХУНЕГНАВ Фана (SE)
Правообладатели
Классы МПК
Новые производные 2-азетидинона в качестве ингибиторов всасывания холестерина для лечения гиперлипидемических состояний
Иллюстрации
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I):
где: Х означает -СН2-, -СН2СН2-; R1 означает Н; R2 и R3 означают Н; или один из них означает Н, а другой - разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, С3-6циклоалкил или фенил; где указанный C1- 6алкил возможно замещен одним ОН, NH2, С3-6циклоалкилом, фенилом; где любой фенил возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или C1-6алкила; R4 означает Н; R5 означает Н, галоген, С1-6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения ингибируют всасывание холестерина, что позволяет использовать их для лечения и предупреждения атеросклероза. Описаны способы их получения. 5 н. и 9 з.п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы (I) где X представляет собой -СН2-, -СН2СН2-;R1 представляет собой Н;R2 и R3 представляют собой водород; или один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой - разветвленный или неразветвленный С1-6алкил, С3-6циклоалкил или фенил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним гидрокси, амино, С3-6циклоалкилом или фенилом; и где любая фенильная группа возможно может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогено или С1-6алкила;R4 представляет собой водород;R5 выбран из водорода, галогено или C1-6алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы (12): где X представляет собой СН2-, -СН2СН2-;R1 представляет собой Н;R2 и R3 представляют собой водород; или один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой - разветвленный или неразветвленный C1-6алкил, С3-6циклоалкил или фенил; где указанный С1-6алкил возможно может быть замещен одним гидрокси, амино, С3-6циклоалкилом или фенилом; и где любая фенильная группа возможно может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогено или С1-6алкила;R4 представляет собой водород;R5 выбран из водорода, галогено или С1-6алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -СН2-.
4. Соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -СН2СН2-.
5. Соединение по п.1 или 2, гдеR1 представляет собой водород;R2 и R3 представляют собой водород или один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой - разветвленный или неразветвленный С1-6алкил;где указанный C1-6алкил замещен С3-6циклоалкилом, фенилом или амино;R4 представляет собой водород.
6. Соединение по п.1 или 2, гдеR1 представляет собой водород;R2 и R3 представляют собой водород; или один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой- разветвленный или неразветвленный C1-6алкил;где указанный C1-6алкил замещен С3-6циклоалкилом;R4 представляет собой водород.
7. Соединение по п.6, гдеR2 представляет собой водород, а R3 представляет собой трет-бутил.
8. Соединение по п.6, гдеR2 представляет собой водород, а R3 представляет собой метил; где указанный метил замещен циклогексилом.
9. Соединение по п.1 или 2, где R5 выбран из хлора или фтора.
10. Одно или более чем одно соединение по п.1 или 2, выбранное из:N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-циклогексил-D-аланина;N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-D-валина;N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-D-валина;N-({4-[(2R,3R)-3-{[(2R)-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиэтил]тио}-1-(4-фторфенил)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-циклогексил-D-аланина.
11. Соединение формулы (XVI): где X представляет собой -СН2, -СН2СН2-;R1 представляет собой водород;R5 выбран из галогено или C1-6алкила;R7 представляет собой гидроксигруппу или группу С1-4алкокси.
12. Способ лечения или предупреждения атеросклероза, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 млекопитающему, нуждающемуся в этом.
13. Фармацевтическая композиция, ингибирующая всасывание холестерина, содержащая соединение по любому из пп.1-11 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.
14. Способ получения соединения формулы (12) по п.2, (где вариабельные группы, если не указано иное, являются такими, как определено в формуле (I)), включающий взаимодействие кислоты формулы (IV2): с амином формулы (V):