Производное бензимидазола

Производное бензимидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному бензимидазола, или его соли, или их сольвату, полезным в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты.

Настоящее изобретение относится также к производному бензимидазола, или его соли, или их сольвату, полезным в качестве терапевтического средства или профилактического средства связанных с кислотой заболеваний или симптомов (в частности, гастроэзофагеального рефлюкса, симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки).

Предпосылки создания изобретения

Пептические язвы, как известно, вызываются нарушением равновесия между агрессивными факторами, такими как кислота и пепсин, и защитными факторами, такими как ток слизи и кровоток, приводящим к самоперевариванию.

Пептическую язву в основном лечат методами медицинской помощи, в качестве которых применяют различные методы лекарственной терапии. В частности, в последние годы было разработано и нашло клиническое применение лекарственное средство, способное, в частности, ингибировать Н⁺/К⁺-АТФазу, являющуюся ферментом, присутствующим в париетальных клетках и ответственным за конечную стадию секреции желудочной кислоты, тем самым подавляя секрецию желудочной кислоты и ингибируя самопереваривание. Примеры такого лекарственного средства включают омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол.

Указанные лекарственные средства обладают превосходными терапевтическими эффектами, но все еще существовала потребность в создании лекарственного средства, более стойко ингибирующего секрецию желудочной кислоты, более безопасного и в подходящей степени физико-химически устойчивого. В частности, также предполагается, что показатель эффективности лечения гастроэзофагеального рефлюкса может быть улучшен поддержанием высокого значения внутрижелудочного рН в течение длительного времени (непатентный документ 1).

Соединения, особенно близкие к настоящему изобретению, описаны в патентных документах 1 и 2. Однако соединения, раскрытые в указанных патентных документах, отличаются по химической структуре от соединений, конкретно раскрытых в данном описании настоящего изобретения.

Патентный документ 1: WO 91/19712

Патентный документ 2: JP-A-59-181277

Непатентный документ 1: Digestion 1992; 51 (suppl 1): 59-67

Раскрытие сущности изобретения

Задача, решаемая изобретением

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, обладающего превосходным ингибирующим эффектом против секреции желудочной кислоты, полезного в качестве терапевтического или профилактического средства связанных с кислотой заболеваний или симптомов и превосходного в поддержании ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты и тем самым поддержании высокого внутрижелудочного рН в течение длительного времени.

Средство для решения задачи

Авторами настоящего изобретения были проведены интенсивные исследования, направленные на решение указанной задачи. В результате было найдено, что производное бензимидазола, имеющее новую химическую структуру, обладает превосходным ингибирующим эффектом против секреции желудочной кислоты, превосходно в поддержании ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты и тем самым поддержании высокого внутрижелудочного рН в течение длительного времени и особенно полезно в качестве терапевтического или профилактического средства гастроэзофагеального рефлюкса, симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. На основе указанных находок было создано настоящее изобретение.

Более конкретно настоящее изобретение касается соединения, имеющего следующую формулу (1), или его соли, или их сольвата.

Формула 1

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагается лекарственное средство, содержащее соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также ингибитор секреции желудочной кислоты, содержащий соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват.

Еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват, или применение соединения, имеющего показанную выше формулу (1), или его соли, или их сольвата для получения фармацевтической композиции.

И еще настоящее изобретение относится к терапевтическому средству или профилактическому средству связанных с кислотой заболеваний или симптомов, таких как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язва анастомоза, гастроэзофагеальный рефлюкс (включая гастроэзофагеальный рефлюкс с частыми рецидивами и повторами симптомов), синдром Золлингера-Эллисона, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, эндоскопически отрицательный гастроэзофагеальный рефлюкс, неэрозивный гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэзофагеальная регургитация, NUD (неязвенная диспепсия), аномальное ощущение в горле, синдром Беррета, NSAID-индуцированная язва, гастрит, желудочное кровотечение, геморрагический гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, пептическая язва, кровоточащая язва, стрессовая язва, желудочная гиперацидность, диспепсия, гастропарез, язва пожилых людей, трудноизлечимая язва, острое поражение слизистой оболочки желудка, изжога, изжога от синдрома апноэ во сне, бруксизм, гастралгия, ощущение тяжести в желудке, позывы на рвоту, тошнота, артроз височно-нижнечелюстного сустава или эрозионный гастрит, содержащему соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват.

Предпочтительные примеры связанных с кислотой заболеваний или симптомов могут включать язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки, язву анастомоза, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром Золлингера-Эллисона, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, эндоскопически отрицательный гастроэзофагеальный рефлюкс, неэрозивный гастроэзофагеальный рефлюкс и острое поражение слизистой оболочки желудка. Более предпочтительные примеры могут включать гастроэзофагеальный рефлюкс, симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки. Еще более предпочтительные примеры могут включать (1) гастроэзофагеальный рефлюкс или симптоматический гастроэзофагеальный рефлюкс и (2) язву желудка или язву двенадцатиперстной кишки.

С другой стороны, настоящее изобретение относится к бактерицидному средству или вспомогательному бактерицидному средству против Helicobacter pylori, содержащему соединение, имеющее показанную выше формулу (1), или его соль, или их сольват.

Отметим, что указанное выше “профилактическое средство” включает в отличие от профилактического средства, вводимого до начала заболевания или симптома, поддерживающее терапевтическое средство и средство для предотвращения рецидива после лечения.

Кроме того, указанное выше “вспомогательное бактерицидное средство” относится к средству, регулирующему окружающую рабочую среду бактерицидного средства, которому трудно работать в кислых условиях так, чтобы дать эффект.

В формуле (1) R¹ и R³ могут быть одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу, и R² представлен формулой 2, которая может содержать 1-4 группы, выбранные из описанной ниже группы А1.

Формула 2

Группа А1 является группой, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы и гидроксильной группы.

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу, или комбинация из R⁵ и R⁶ представляет собой метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу, и W¹ представляет собой одинарную связь или С1-С8 неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу.

W² представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или атом галогена (при условии, что число радикалов W² в бензольном кольце может быть равно 1-3 и они могут быть одинаковыми или разными);

n1 равно 1-5, n2 равно 1-4, и n3 равно 1-6.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 алкильная группа" относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 углеродных атомов, такой как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, 2-метилбутильная группа, неопентильная группа, 1-этилпропильная группа, н-гексильная группа, изогексильная группа, 3-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 1-метилпентильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 1-этилбутильная группа или 2-этилбутильная группа.

Используемый в данном описании термин "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому йода.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 алкоксигруппа" относится к неразветвленной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей 1-6 углеродных атомов, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентоксигруппа, изопентоксигруппа, 2-метилбутоксигруппа, неопентоксигруппа, гексилоксигруппа, 4-метилпентоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 3,3-диметилбутоксигруппа, 2,2-диметилбутоксигруппа, 1,1-диметилбутоксигруппа, 1,2-диметилбутоксигруппа, 1,3-диметилбутоксигруппа или 2,3-диметилбутоксигруппа.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 галогеналкильная группа" относится к С1-C6 алкильной группе, содержащей 1-5 заместителей из указанных выше галогенов, например, включающей монофторметильную группу, монохлорметильную группу, монобромметильную группу, монойодметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, дийодметильную группу, трифторметильную группу, трихлорметильную группу, трибромметильную группу, трийодметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 1-хлорэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-бромпропильную группу, 1-бромбутильную группу, 1-хлорпентильную группу и 1-фторгексильную группу.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 галогеналкоксигруппа" относится к С1-C6 алкоксигруппе, содержащей 1-5 заместителей из указанных выше галогенов, например, включающей монофторметилоксигруппу, монохлорметилоксигруппу, монобромметилоксигруппу, монойодметилоксигруппу, дифторметилоксигруппу, дихлорметилоксигруппу, дибромметилоксигруппу, дийодметилоксигруппу, трифторметилоксигруппу, трихлорметилоксигруппу, трибромметилоксигруппу, трийодметилоксигруппу, 1-фторэтилоксигруппу, 2-фторэтилоксигруппу, 2,2,2-трифторэтилоксигруппу, 1-хлорэтилоксигруппу, 2-хлорэтилоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтилоксигруппу, 1-фторпропилоксигруппу, 2-бромпропилоксигруппу, 1-бромбутилоксигруппу, 1-хлорпентилоксигруппу и 1-фторгексилоксигруппу.

Используемый в данном описании термин "C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа" относится к С1-C6 алкильной группе, содержащей один единственный заместитель из описанной выше С1-C6 алкоксигруппы, например, включающей метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 3-метоксипропильную группу, 3-этоксипропильную группу, 4-метоксибутильную группу, 4-этоксибутильную группу, 4-пропоксибутильную группу, 5-метоксипентильную группу, 5-этоксипентильную группу, 5-пропоксипентильную группу, 6-метоксигексильную группу и 6-этоксигексильную группу.

Используемый в данном описании термин "C1-C8 неразветвленная и разветвленная алкиленовая цепь" относится к метилену, этилену, триметилену, тетраметилену, пентаметилену, гексаметилену, пропилену (1-метилэтилену), 1-метилтриметилену или 2-метилтриметилену.

"C1-C6 алкильная группа" указанного выше R¹ представляет собой предпочтительно метильную группу.

"C1-C6 алкильная группа" указанного выше R³ представляет собой предпочтительно метильную группу.

"Атом галогена" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно атом фтора или хлора и более предпочтительно атом фтора.

"C1-C6 алкильная группа" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно метильную группу или этильную группу и более предпочтительно метильную группу.

"C1-C6 галогеналкильная группа" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно монофторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметильную группу и более предпочтительно монофторметильную группу.

"C1-C6 алкоксигруппа" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно метоксигруппу или этоксигруппу и более предпочтительно метоксигруппу.

"C1-C6 галогеналкоксигруппа" указанных выше R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой предпочтительно монофторметилоксигруппу, монохлорметилоксигруппу, дифторметилоксигруппу, дихлорметилоксигруппу, трифторметилоксигруппу или трихлорметилоксигруппу и более предпочтительно монофторметилоксигруппу или дифторметилоксигруппу.

"Атом галогена" из группы A1 представляет собой предпочтительно атом фтора.

"C1-C6 алкильная группа" из описанной выше группы A1 представляет собой предпочтительно метильную группу, этильную группу или пропильную группу, более предпочтительно метильную группу или этильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу.

"C1-C6 алкоксигруппа" из описанной выше группы A1 представляет собой предпочтительно метоксигруппу или этоксигруппу и более предпочтительно метоксигруппу.

"C1-C6 галогеналкильная группа" из описанной выше группы А1 представляет собой предпочтительно фторметильную группу или дифторметильную группу и более предпочтительно фторметильную группу.

"C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа" из описанной выше группы А1 представляет собой предпочтительно метоксиметильную группу или этоксиметильную группу.

Указанный выше W¹ представляет собой предпочтительно одинарную связь, метиленовую группу или этиленовую группу и более предпочтительно метиленовую группу.

"C1-C6 алкильная группа" указанного выше W² представляет собой предпочтительно метильную группу.

"Атом галогена" указанного выше W² представляет собой предпочтительно атом фтора или атом хлора и более предпочтительно атом фтора.

Число заместителей, присутствующих в бензольном кольце указанного выше W², равно предпочтительно одному.

Указанный выше W² представляет собой предпочтительно атом водорода.

Указанное выше n1 равно предпочтительно 1-3 и более предпочтительно 1 или 2.

Указанное выше n2 равно предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.

Указанное выше n3 равно предпочтительно 1-4 и более предпочтительно 1 или 2.

В данном описании структура соединения иногда для удобства представляет собой определенный изомер, но настоящее изобретение охватывает все структурные изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры, поворотные изомеры, стереоизомеры, таутомеры и смеси указанных изомеров, и потому не ограничивается видом типичной формулы. Приемлем любой из указанных изомеров или смесь изомеров. Поэтому соединение по настоящему изобретению иногда может представлять собой оптически активное вещество и рацемическую форму, которые не ограничивают настоящее изобретение и входят в объем изобретения. Соединение может иногда обладать кристаллическим полиморфизмом, не ограничивающим настоящее изобретение. Приемлемо как отдельное кристаллическое вещество, так и смесь кристаллических веществ. Кроме того, примеры соединения по настоящему изобретению могут включать безводные вещества и сольваты (в частности, гидраты). В объем настоящего изобретения может быть включен также так называемый метаболит, образованный разложением in vivo соединения (1) по настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение охватывает соединения (так называемые пролекарства), образующие соединение (1) по настоящему изобретению в ходе обмена веществ in vivo через окисление, восстановление, гидролиз и сопряжение и т.д.

Соединение по настоящему изобретению, представленное показанной выше формулой (1), образует соль по группе NH в 1-м или 3-м положении бензимидазольного скелета.

“Соль” особо не ограничивают, лишь бы она была фармацевтически приемлемой. Примеры такой соли включают соли неорганических оснований и соли органических оснований. Предпочтительные примеры солей неорганических оснований включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и литиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль; соли переходных металлов, такие как цинковая соль; алюминиевую соль и аммониевую соль. Предпочтительные примеры органических солей включают диэтиламиновую соль, диэтаноламиновую соль, меглуминовую соль и N,N'-дибензилэтилендиаминовую соль.

“Сольват” по настоящему изобретению особо не ограничивают, лишь бы он был фармацевтически приемлемым. Примеры такого сольвата включают гидрат, этаноловый сольват и ацетоновый сольват. Предпочтительным примером является гидрат.

Из соединений, представленных формулой (1) по настоящему изобретению, предпочтительные соединения включают:

(2) соединение, где R¹ представляет собой атом водорода или метильную группу, или его соль, или их сольват;

(3) соединение, где R¹ представляет собой метильную группу, или его соль, или их сольват;

(4) соединение, где R² представляет собой группу, представленную формулой 3

где W² представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или атом галогена (при условии, что число радикалов W² в бензольном кольце может быть равно 1-3 и они могут быть одинаковыми или разными);

n1 равно 1-5, n2 равно 1-4, и n3 равно 1-6,

группу, необязательно содержащую 1 или 2 группы, выбранные из группы А2, состоящей из атома фтора, метильной группы, этильной группы, пропильной группы, метоксигруппы и монофторметильной группы;

или его соль, или их сольват;

(5) соединение, где R² представлен формулой 4

или его соль, или их сольват;

(6) соединение, где R² представлен формулой 5

или его соль, или их сольват;

(7) соединение, где R³ представляет собой атом водорода, или метильную группу, или его соль, или их сольват;

(8) соединение, где R³ представляет собой метильную группу, или его соль, или их сольват;

(9) соединение, где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(10) соединение, где R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(11) соединение, где R⁴ представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(12) соединение, где R⁵ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(13) соединение, где R⁵ представляет собой атом водорода, метильную группу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(14) соединение, где R⁵ представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(15) соединение, где R⁶ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(16) соединение, где R⁶ представляет собой атом водорода, метильную группу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(17) соединение, где R⁶ представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(18) соединение, где R⁷ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(19) соединение, где R⁷ представляет собой атом водорода, метильную группу, или атом фтора, или его соль, или их сольват;

(20) соединение, где R⁷ представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(21) соединение, где W¹ представляет собой одинарную связь, метиленовую группу, или этиленовую группу, или его соль, или их сольват;

(22) соединение, где W¹ представляет собой метиленовую группу, или его соль, или их сольват;

(23) соединение, где W² представляет собой атом водорода, или его соль, или их сольват;

(24) соединение, где n1 равно 1-3, или его соль, или их сольват;

(25) соединение, где n1 равно 1 или 2, или его соль, или их сольват;

(26) соединение, где n2 равно 1 или 2, или его соль, или их сольват;

(27) соединение, где n3 равно 1-4, или его соль, или их сольват; и

(28) соединение, где n3 равно 1 или 2, или его соль, или их сольват.

Кроме того, предпочтительно можно использовать соединение или его соль, или их сольват, которые удовлетворяют следующим условиям в любой комбинации: R¹ выбран из (2) или (3); R² выбран из (4) или (6); R³ выбран из (7) или (8); R⁴ выбран из (9)-(11); R⁵ выбран из (12)-(14); R⁶ выбран из (15)-(17); R⁷ выбран из (18)-(20), и W¹ выбран из (21) или (22), W² выбран из (23), n1 выбран из (24) или (25), n2 выбран из (26), n3 выбран из (27) или (28).

Из конкретных соединений, или их солей, или сольватов тех и других подходящие соединения по настоящему изобретению включают:

2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2.5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5.5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((3-метил-4-(2-(8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3.5]нон-7-илокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(2-(8-этил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(1,3-диоксолан-4-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-((2,2-бис(фторметил)-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3.5]нон-7-илокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-((2-метокси-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((3-метил-4-((8-метил-1,4,7,9-тетраоксаспиро[4.5]дец-8-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,9-диоксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил-1H-бензимидазол или

2-(((4-((5,5-дифтор-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол; или их соли, или сольваты тех и других (в частности, негидрат их натриевых солей или гидрат их натриевой соли).

Другие подходящие соединения по настоящему изобретению включают:

2-(((4-((5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)метокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((4-(5,7-диоксаспиро[2.5]окт-6-илметокси)-3-метилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол;

2-(((3-метил-4-(1,5,9-триоксаспиро[5.5]ундец-3-илметокси)пиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол или

2-(((4-((2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси)-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазол; или их соли, или сольваты тех и других (в частности, их безводные натриевые соли или гидраты их натриевых солей).

Из оптических изомеров (существуют в настоящее время) из соединений, представленных выше, более предпочтительно используют соединение, проявляющее более высокий ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты, или соединение с более высокой стойкостью ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты.

Преимущества изобретения

Соединение по настоящему изобретению проявляет превосходный ингибирующий эффект против секреции желудочной кислоты и более высокую стойкость ингибирующего эффекта против секреции желудочной кислоты, поддерживает высокий внутрижелудочный рН в течение длительного времени, более безопасно и в подходящей степени физико-химически устойчиво. Поэтому соединение полезно в качестве лекарственного средства, в частности в качестве терапевтического средства или профилактического средства связанных с кислотой заболеваний или симптомов и в качестве бактерицидного средства или вспомогательного бактерицидного средства против Helicobacter pylori.

Наилучший способ осуществления изобретения

Соединение по настоящему изобретению может быть получено любым из способов, описанных ниже, однако указанными способами получения настоящее изобретение не ограничивается.

Соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено описанным ниже способом А.

Формула 6

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и W¹ - такие же, как определенные выше, и X² представляет собой уходящую группу.

Примеры уходящей группы X² включают сульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси, галогеновые группы, такие как хлор, бром и йод, ацилоксигруппы, такие как ацетилокси, трифторацетилокси и пропионилокси, и предпочтительно используют метансульфонилокси и п-толуолсульфонилокси, хлор или ацетилокси.

Далее описаны отдельные стадии способа А.

Стадия А-1: Введение уходящей группы или галогенирование

(1) Реакция введения уходящей группы

На данной стадии соединение (3) подвергают взаимодействию с агентом для введения уходящей группы в отсутствие растворителя или в инертном растворителе и в присутствии основания с получением соединения (3a) или его соли.

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и бензотрифторид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид; пиридин и смесь указанных растворителей. Предпочтительно используют галогенированные углеводороды, простые эфиры или смесь простых эфиров и ароматических углевородов и наиболее предпочтительно - дихлорметан, тетрагидрофуран или смесь тетрагидрофурана и толуола.

Примеры агента для введения уходящей группы, используемого в данной реакции, включают сульфонилирующие агенты, такие как метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, N-фенил-бис(трифторметансульфонимид). Предпочтительно используют метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид и наиболее предпочтительно - метансульфонилхлорид.

Примеры используемого здесь основания включают третичные алкиламины, такие как триметиламин и триэтиламин; пиридин, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Предпочтительно используют триэтиламин или гидроксид натрия и наиболее предпочтительно - триэтиламин.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, агента для введения уходящей группы и основания. Температура реакции составляет обычно от -50°С до 100°C и предпочтительно от -20°C до 40°C.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, агента для введения уходящей группы, основания и температуры реакции. Время реакции составляет обычно от 15 минут до 12 часов и более предпочтительно от 30 минут до 2 часов.

Полученное на данной стадии соединение могут не выделять и непосредственно подвергают обработке на следующей стадии.

(2) Галогенирование (в качестве типичного примера описано хлорирование)

На данной стадии соединение (3) подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом в отсутствие растворителя или в инертном растворителе и в присутствии или в отсутствие основания с получением соединения (3a).

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и бензотрифторид; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля. Предпочтительно используют галогенированный углеводород или ароматический углеводород и наиболее предпочтительно - дихлорметан, хлороформ или толуол. Примеры хлорирующего агента, используемого в данной реакции, включают метансульфонилхлорид, оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора и хлороводородную кислоту и предпочтительно используют тионилхлорид или хлороводородную кислоту. Примеры используемого здесь основания включают третичные алкиламины, такие как триметиламин и триэтиламин; и пиридин и т.д. Предпочтительно используют триэтиламин.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя и хлорирующего агента. Температура реакции составляет обычно от -20°C до 30°C и предпочтительно от 0°C до 10°C.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, хлорирующего агента и температуры реакции. Время реакции составляет обычно от 10 минут до 6 часов и предпочтительно от 10 минут до 2 часов.

На данной стадии соединение могут не выделять и непосредственно подвергают обработке на следующей стадии.

Бромирование выполняют, используя такой реагент, как бром/красный фосфор, трибромид фосфора и пентабромид фосфора. Йодирование выполняют, используя такой реагент, как йод/красный фосфор. В альтернативном варианте бромид и йодид могут быть получены осуществлением взаимодействия такого реагента, как бромид натрия и йодид натрия, соответственно с уходящей группой, синтезированной на стадии A-1.

Стадия А-2: Тиоэтерификация

На данной стадии соединение (2) подвергают взаимодействию с соединением (3a) или его солью (в частности, гидрохлоридом(ами)) в отсутствие растворителя или в инертном растворителе и в присутствии или в отсутствие основания с получением соединения (4).

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол; N,N-диметилформамид; диметилсульфоксид; воду и смесь указанных растворителей. Предпочтительно используют дихлорметан, спирт, простой эфир или смеси простого эфира и толуола и наиболее предпочтительно - метанол, тетрагидрофуран или смеси тетрагидрофурана и толуола.

Примеры используемого здесь основания включают неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Предпочтительно используют неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или триэтиламин и наиболее предпочтительно гидроксид натрия или триэтиламин.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя и основания и составляет обычно от 0°С до 100°C и предпочтительно от 10°С до 50°C.

Время реакции изменяется в зависимости от исходного материала, растворителя, основания и температуры реакции и составляет обычно от 30 минут до 3 дней.

Стадия А-3: Окисление

На данной стадии соединение (4) подвергают взаимодействию с окислителем в присутствии или в отсутствие растворителя с получением соединения (1).

Используемый здесь растворитель особо не ограничивают, лишь бы он мог до некоторой степени растворять исходный материал и не ингибировал реакцию. Примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и гексаметилфосфорный триамид; нитрилы, такие как ацетонитрил. Предпочтительно используют ароматический углеводород, спирт, галогенированный углеводород или их смесь и наиболее предпочтительно - толуол, смесь толуола и метанола или дихлорметан.

Примеры используемого здесь окислителя включают пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид, гидропероксид кумена, периодат натрия, перуксусную кислоту, пербензойную кислоту, 3-хлорпербензойную кислоту, комплекс пероксида водорода с мочевиной ((NH₂)₂CO·H₂O₂). Предпочтительно используют 3-хлорпербензойную кислоту или гидропероксид кумена.

Следует отметить, что асимметрическое окисление может быть выполнено способами, описанными в следующих документах: WO96/02535, WO2001/83473, WO2004/087702, WO2004/052881, WO2004/052882, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31, Chem. Rev. 2003, 103, 3651-3705, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249-9252, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228 и Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410.

В частности, асимметрическое окисление выполняют осуществлением взаимодействия соединения (4) и окислителя в присутствии агента для индукции асимметрии или катализатора индукции асимметрии.

Примеры окислителя включают пероксиды, такие как пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид, гидропероксид мочевины и гидропероксид кумена. В частности, когда агент для индукции асимметрии или катализатор индукции асимметрии содержит титан, цирконий или гафний, то используют гидроксипероксид кумена. Когда он содержит ванадий, используют пероксид водорода.

Окислитель, используемый в данной реакции, может присутствовать в количестве, превышающем количество соединения (4), предпочтительно в интервале 1,01-10 мольных эквивалентов. В частности, когда агент для индукции асимметрии или катализатор индукции асимм