Конденсированные трициклические производные для лечения психотических расстройств

Конденсированные трициклические производные для лечения психотических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным трициклическим производным, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и их применению в качестве лекарственных средств, среди прочего, для лечения психотических расстройств, депрессивных расстройств, расстройств тревоги и половых дисфункций.

В WO 2004/046124 раскрывается ряд бензоксазинонов - соединений с аффинностью к рецепторам типа 5-НТ₁ и/или обладающих активностью ингибирования повторного поглощения серотонина.

Установлен новый ряд соединений, обладающих высокой аффинностью к рецепторам типа 5-НТ₁ и/или являющихся ингибиторами повторного поглощения серотонина.

В первом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)

его соли или пролекарству,

где

---- представляет, независимо, простую или двойную связь;

цикл Q представляет собой 5-членный гетероароматический цикл или 5-членное гетероциклическое кольцо, каждый из которых содержит, по меньшей мере, один атом азота в цикле, как видно в формуле (I), и, необязательно, 1-3 дополнительных гетероатома в цикле, выбранных, независимо, из кислорода, азота и серы;

В представляет собой C(R⁷)(R⁸) или C(R⁷), где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, В представляет собой C(R⁷)(R⁸), и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸), О или S(O)_t, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой C(R⁷)(R⁸), О или S(O)_t, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Z¹ представляет собой линкерную группу формулы (А)

где

W представляет собой -(СН=СН)-; -С(=О)-; -С(=СН₂)-; -C(R⁷)(R⁸)-; -C(R⁷)(R⁸)-S(O)_t-; -C(R⁷)(R⁸)-О- или 3-7-членную циклоалкиленовую группу или 3-7-членную циклоалкениленовую группу, любая из которых, необязательно, замещена 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алканоила и С_1-6-алкокси; и

n и m равны, независимо, 0, 1 или 2;

Х представляет собой C(R¹), N или С; где в случае, когда обозначенная пунктиром связь, присоединенная к Х, представляет собой простую связь, Х представляет собой C(R¹) или N, и когда обозначенная пунктиром связь, присоединенная к Х, представляет собой двойную связь, Х представляет собой С;

А представляет собой индолил, хинолил, хиназолинил, бензофуранил или бензотиенил, любой из которых, необязательно, замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенила, С_3-6-алкинила, галоген-С_2-6-алкенила, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, гетероциклического кольца, ароила и арила; где группы гетероциклическое кольцо, ароил и арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

когда R присутствуют, каждый представляет собой, независимо, галоген, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидрокси или трифторметокси;

каждый R¹ представляет собой водород, галоген, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидрокси или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

каждый R² представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенил, С_3-6-алкинил, галоген-С_2-6-алкенил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, --N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо, ароил или арил; где группы гетероциклическое кольцо, ароил или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород; С_1-6-алкил; арил; С_3-7-циклоалкил; С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил; или когда R³ и R⁴ соединены с одним и тем же атомом азота, они вместе с атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный атом О, N или S в цикле;

R⁵ представляет собой С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_1-6-алкил;

R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидроксил, галоген или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

р равен 0, 1 или 2;

r равен 0, 1, 2 или 3;

s равен 0, 1, 2 или 3; и

t равен 0, 1 или 2.

Термин "5-членный гетероароматический цикл" обозначает 5-членный ароматический цикл, содержащий, по меньшей мере, один атом азота в цикле и, необязательно, содержащий в цикле дополнительно 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы. Примерами 5-членных гетероароматических циклов являются пиррол, имидазол, пиразол, триазол, оксададиазол и тетразол.

Термин "5-членное гетероциклическое кольцо" обозначает 5-членное гетероциклическое кольцо, частично или полностью насыщенное, т.е. неароматическое, содержащее, по меньшей мере, один атом азота в цикле и, необязательно, содержащее в цикле дополнительно 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры таких циклов, которые являются частично насыщенными, включают оксазолин, изоксазолин, имидазолин, пирролин и пиразолин. Примеры таких циклов, которые являются полностью насыщенными, включают пирролидин, имидазолидин и оксадиазолин.

Термин "гетероциклическое кольцо" обозначает 5- или 6-членный одноядерный цикл, частично или полностью насыщенный, где до 5 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными, независимо, из O, S и N. Примерами гетероциклических колец, которые представляют собой полностью насыщенные 5- или 6-членные одноядерные циклы, являются пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, тетрагидрофуран, диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидро-2Н-пиран и дитиан. Примерами гетероциклических колец, которые представляют собой частично насыщенные 5- или 6-членные одноядерные циклы, являются оксазолин, изоксазолин, имидазолин, пиразолин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин и 3,6-дигидро-2Н-пиран.

Термин "арил", как самостоятельный или как часть другой группы, предназначен, если не указано иное, для обозначения ароматического карбоциклического кольца или гетероароматического цикла. Примерами арильных групп являются фенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, тиазинил, фурил, тиенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, азепинил и нафтил.

Термин "С_1-6-алкил", как самостоятельный или как часть другой группы, предназначен для обозначения алкильной группы с одним-шестью атомами углерода во всех изомерных формах, включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, н-пентил, изопентил, трет-пентил и гексил.

Термин "галоген" используется в данном описании для описания, если не указано иное, группы, выбранной из фтора, хлора, брома и йода.

Термин "галоген-С_1-6-алкил" обозначает С_1-6-алкильную группу, которая замещена одним или более галогеном, например CF₃.

Термин "С_1-6-алканоил" обозначает алканоильную группу с 1-6 атомами углерода, такую как метаноил (или "формил"), этаноил (или "ацетил"), пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.

Термин "С_1-6-алкокси" обозначает линейную или разветвленную группу алкокси (или "алкилокси") с одним-шестью атомами углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, неопентокси, втор-пентокси, н-пентокси, изопентокси, трет-пентокси и гексилокси.

Термин "3-7-членная циклоалкиленовая группа" относится к циклоалкиленовым группам с 3-7 атомами углерода, таким как циклогексилен.

Термин "3-7-членная циклоалкениленовая группа" относится к циклоалкениленовым группам с 3-7 атомами углерода, таким как циклогексенилен.

Термин "С_1-6-алкилтио" обозначает линейную или разветвленную алкилтиогруппу с одним-шестью атомами углерода, такую как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, неопентилтио, втор-пентилтио, н-пентилтио, изопентилтио, трет-пентилтио и гексилтио.

Термин "арил-С_1-6-алкокси" относится к арильной группе, соединенной с С_1-6-алкоксигруппой. Примеры включают фенилметокси, фенилэтокси, нафтилметокси, нафтилэтокси, фенилпропокси, нафтилпропокси, фенилбутокси и нафтилпентокси.

Термин "С_3-7-циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, состоящей из 3-7 атомов углерода, например, циклопропану, циклобутану, циклопентану, циклогексану и циклогептану.

Термин "ароил" относится к группе формулы арил-СО, где арил имеет значения, указанные выше.

Термин "С_2-6-алкенил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, содержащей одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, с двумя-шестью атомами углерода во всех изомерных формах, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.

Термин "С_2-6-алкинил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, содержащей одну или несколько углерод-углеродных тройных связей, с двумя-шестью атомами углерода во всех изомерных формах, такой как пропинил, бутилидин, пентенинил и пентилидин.

В одном воплощении цикл Q представляет собой имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,3,4-триазол) или тетразол. В другом воплощении цикл Q представляет собой имидазол.

В одном воплощении Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой C(R⁷)(R⁸) или О, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷). В другом воплощении, когда Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород или С_1-6-алкил (в частности, метил или этил). В еще одном воплощении R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

В одном воплощении Z¹ представляет собой -СН₂-, -(СН₂)₂-, -СН₂СН(СН₃)- (где левая сторона связи Z¹ присоединяется к атому азота) или -(СН₂)₃-. В другом воплощении Z¹ представляет собой -(СН₂)₂-.

В одном воплощении Х представляет собой C(R¹) или N. В другом воплощении, когда Х представляет собой C(R¹), R¹ представляет собой водород, галоген или С_1-6-алкил (такой как метил или этил). В другом воплощении R¹ представляет собой водород или метил. В другом воплощении Х представляет собой N или СН.

В одном воплощении А представляет собой хинолил или хиназолинил, любой из которых, необязательно, замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенила, С_3-6-алкинила, галоген-С_2-6-алкенила, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, гетероциклического кольца, ароила и арила; где группы гетероциклическое кольцо, ароил и арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси. В другом воплощении заместители у А выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, -C(O)N(R³)(R⁴) и -C(O)R⁶. В другом воплощении заместители у А выбирают из группы, состоящей из галогена (такого как фтор или хлор), С_1-6-алкила (такого как метил, этил и пропил), циано, трифторметила, С_1-6-алкокси (такого как метокси, этокси или изопропокси) и -C(O)R⁶. В еще одном воплощении А представляет собой хинолил, и заместители у А выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси и -C(O)N(R³)(R⁴). В еще одном воплощении А представляет собой 5-хинолил, и заместители у А выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси и -C(O)N(R³)(R⁴). В еще одном воплощении А представляет собой 2-метил-5-хинолил.

В одном воплощении R, когда он присутствует, представляет собой галоген (такой как фтор или хлор) или С_1-6-алкил (такой как метил или этил).

В одном воплощении R¹, когда он присутствует, представляет собой водород или С_1-6-алкил (такой как метил или этил).

В одном воплощении каждый R² представляет собой водород, циано, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо или арил; где группы гетероциклическое кольцо или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси. В другом воплощении каждый R² представляет собой водород, циано, С_1-6-алкил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -C(O)R⁶,

-C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо или арил; где группы гетероциклическое кольцо или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси. В другом воплощении каждый R² представляет собой С_1-6-алкил, -C(O)N(R³)(R⁴) или -C(O)R⁶.

В одном воплощении s равен 1 или 2.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), его соли или пролекарству, где

---- представляет, независимо, простую связь или двойную связь;

цикл Q представляет собой имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,3,4-триазол) или тетразол;

В представляет собой C(R⁷)(R⁸) или C(R⁷), где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, В представляет собой C(R⁷)(R⁸), и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой C(R⁷)(R⁸) или О, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Z¹ представляет собой -СН₂-, -(СН₂)₂-, -СН₂СН(СН₃)- (где левая сторона связи Z¹ присоединяется к атому азота) или -(СН₂)₃-;

Х представляет собой C(R¹) или N;

А представляет собой хинолил или хиназолинил, любой из которых, необязательно, замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенила, С_3-6-алкинила, галоген-С_2-6-алкенила, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, гетероциклического кольца, ароила и арила; где группы гетероциклическое кольцо, ароил и арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R, когда присутствует, представляет собой галоген (такой как фтор или хлор) или С_1-6-алкил (такой как метил или этил);

R¹, когда присутствует, представляет собой водород или С_1-6-алкил (такой как метил или этил);

каждый R² представляет собой водород, циано, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -S(O)₂N(R³)(R⁴), -N(R³)(R⁴), -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -N(R³)S(O)₂(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо или арил; где группы гетероциклическое кольцо или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород; С_1-6-алкил; арил; С_3-7-циклоалкил; С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил; или когда R³ и R⁴ соединены с одним и тем же атомом азота, они вместе с атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный атом О, N или S в цикле;

R⁵ представляет собой С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_1-6-алкил;

R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидроксил, галоген или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

р равен 0, 1 или 2;

r равен 0, 1, 2 или 3;

s равен 0, 1 или 2; и

t равен 0, 1 или 2.

В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), его соли или пролекарству, где

---- представляет, независимо, простую связь или двойную связь;

цикл Q представляет собой имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,3,4-триазол) или тетразол;

В представляет собой C(R⁷)(R⁸) или C(R⁷), где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, В представляет собой C(R⁷)(R⁸), и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸) или О, где в случае, когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой простую связь, Y представляет собой C(R⁷)(R⁸) или О, и когда связь, соединяющая В и Y, представляет собой двойную связь, В представляет собой C(R⁷);

Z¹ представляет собой -(СН₂)₂-;

Х представляет собой CH или N;

А представляет собой хинолил или хиназолинил, любой из которых, необязательно, замещен 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, -C(O)N(R³)(R⁴) и -C(O)R⁶;

R, когда присутствует, представляет собой галоген (такой как фтор или хлор) или С_1-6-алкил (такой как метил или этил);

R¹, когда присутствует, представляет собой водород или С_1-6-алкил (такой как метил или этил);

каждый R² представляет собой водород, циано, С_1-6-алкил, =О, -C(O)N(R³)(R⁴), -C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, -C(NOR⁵)R⁶, -N(R³)C(O)(R⁶), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁷, -C(O)NHNHC(O)R⁶, гетероциклическое кольцо или арил; где группы гетероциклическое кольцо или арил, необязательно, замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород; С_1-6-алкил; арил; С_3-7-циклоалкил; С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил; или когда R³ и R⁴ соединены с одним и тем же атомом азота, они вместе с атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный атом О, N или S в цикле;

R⁵ представляет собой С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил или С_1-6-алкил;

R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

р равен 0, 1 или 2;

r равен 0, 1, 2 или 3; и

s равен 0, 1 или 2.

В одном воплощении соединения формулы (I) выбирают из

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 14);

дигидрохлорида N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 15);

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(4-морфолиниликарбонил)-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазина (пример 24);

дигидрохлорида N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 83);

дигидрохлорида N-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 89);

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 91);

дигидрохлорида 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}тетразоло[1,5-а]хинолина (пример 94);

дигидрохлорида этил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксилата (пример 97);

дигидрохлорида 6-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)имидазо[1,5-а]хинолина (пример 105);

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 109);

дигидрохлорида 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4,5-дигидроимидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 122);

дигидрохлорида N,7-диметил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 124) и

дигидрохлорида 7-метил-6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-с][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 125);

или их фармацевтически приемлемых солей или свободных оснований.

В другом воплощении соединение представляет собой дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамида (пример 14).

В другом воплощении соединение представляет собой 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}-4Н-имидазо[5,1-c][1,4]бензоксазин-3-карбоксамид (пример 14, свободное основание).

В другом воплощении соединение представляет собой дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}имидазо[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 91).

В другом воплощении соединение представляет собой дигидрохлорид 6-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}[1,2,3]триазоло[1,5-а]хинолин-3-карбоксамида (пример 109).

Согласно другому аспекту, изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,

где

А представляет собой индолил, хинолил, хиназолинил, бензофуранил или бензотиенил, где указанные группы необязательно замещены 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алканоила, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_2-6-алкенила, С_3-6-алкинила, галоген-С_2-6-алкенила, C(O)N(R³)(R⁴), C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, S(O)₂N(R³)(R⁴), N(R³)(R⁴); C(NOR⁵)R⁶, N(R³)C(O)(R⁴), N(R³)S(O)₂(R⁴), C(O)R⁷, C(O)OR⁷, гетероцикла, ароила или арила, где ароильная или гетероциклическая группа, необязательно, замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

В представляет собой C(R⁷)(R⁸) или C(R⁷);

Х представляет собой C(R¹), N или С;

Y представляет собой C(R⁷), C(R⁷)(R⁸), О или S(О)_t;

Z¹ представляет собой группу

где n и m равны, независимо, 0, 1 или 2 и W представляет собой 3-7-членную циклоалкиленовую группу или 3-7-членную циклоалкениленовую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из галогена, гидрокси, циано, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алканоила или С_1-6-алкокси; или W представляет собой -(СН=СН)-; -С(=О)-; -С(=СН₂)-; -C(R⁷)(R⁸)-; -C(R⁷)(R⁸)-S(O)_t- или -C(R⁷)(R⁸)-О-;

цикл Q представляет собой 5-членный гетероароматический цикл или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, и, необязательно, содержащие дополнительно 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;

---- представляет, независимо, простую связь или двойную связь, при условии, что когда

(а) Х представляет собой N или C(R¹), связь ----, соединенная с Х, представляет собой простую связь;

(b) Y представляет собой C(R²)(R³), N(R²), O или S(О)_t, связь ----, соединенная с Y, представляет собой простую связь;

R представляет собой, независимо, галоген, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидрокси или трифторметокси;

R¹ (а) представляет собой водород, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидрокси или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

R² представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, С_1-6-алкил, галоген-С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, арил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-6-алкенил, С_3-6-алкинил, галоген-С_1-6-алкенил, =О, C(O)N(R³)(R⁴), C(O)N(R³)-С_1-6-алкокси, S(O)₂N(R³)(R⁴), N(R³)(R⁴); C(NOR⁵)R⁶, N(R³)C(O)(R⁴), N(R³)S(O)₂(R⁴), C(O)R⁷, C(O)OR⁷, гетероцикл, ароил или арил, где ароильная или гетероциклическая группа, необязательно, замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и галоген-С_1-6-алкокси;

R³ и R⁴ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, арил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или, вместе с N, NR³R⁴ или образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную азациклическую группу, необязательно содержащую в азацикле один дополнительный атом О, N или S и содержащую 3-8 атомов углерода (включая атомы углерода, содержащиеся в любом(ых) необязательном(ых) заместителе(ях) азацикла);

R⁵ представляет собой С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, С_3-7-циклоалкил-С_1-6-алкил или С_3-7-циклоалкил или С_1-6-алкил;

R⁷ и R⁸ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил или галоген-С_1-6-алкил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, водород, С_1-6-алкил, циано, галоген-С_1-6-алкил, С_1-6-алканоил, С_1-6-алкокси, гидроксил, галоген или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

р равен 0, 1 или 2;

r равен 1, 2 или 3;

s равен 1, 2 или 3;

t равен 0, 1 или 2.

Термин "замещенный" обозначает замещение одной или несколькими группами. В случае, когда группы можно выбрать из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или различными.

Термин "независимо" означает, что когда из ряда возможных заместителей выбирают несколько заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или различными.

Соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот или оснований. Следует иметь в виду, что для применения в медицине соли должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Когда соединения формулы (I) содержат основной центр, они могут образовывать соли присоединения кислот с подходящими неорганическими или органическими кислотами. Примерами подходящих неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, серная, азотная, йодистоводородная, метафосфорная или фосфорная кислота. Примерами подходящих органических кислот являются янтарная, малеиновая, уксусная, фумаровая, лимонная, винная, бензойная, трифторуксусная, яблочная, молочная, муравьиная, пропионовая, гликолевая, глюконовая, камфорсульфоновая, изотионовая, слизевая, гентизиновая, изоникотиновая, сахарная, глюкуроновая, фуроиновая, глутаминовая, аскорбиновая, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), этансульфоновая, пантотеновая, стеариновая, сульфиниловая, альгиновая, галактуроновая кислота и арилсульфоновые кислоты (например, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая или нафталинсульфоновая кислота). Когда соединения формулы (I) содержат кислотный центр, они могут образовывать соли присоединения оснований с щелочными металлами, щелочноземельными металлами и подходящими органическими основаниями. Примерами подходящих органических оснований являются N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин. Некоторые соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот с менее чем одним эквивалентом, одним эквивалентом или более чем одним эквивалентом кислоты (например, соль дигидрохлорид). Соли соединений формулы (I) включают все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Соли с физиологически неприемлемым анионом или катионом входят в объем изобретения, так они сами могут являться применимыми промежуточными соединениями для получения физиологически приемлемых солей и/или применяться для нелечебных целей, например в ситуациях in vitro. В одном воплощении соль является физиологически приемлемой солью.

Специалистам в данной области следует иметь в виду, что некоторые содержащие защитные группы производные соединений формулы (I), которые могут быть получены перед заключительной стадией удалением защитной группы, могут не обладать фармакологической активностью как таковой, но в некоторых случаях могут вводиться и впоследствии метаболизировать в организме с образованием соединений изобретения, которые являются фармакологически активными. Поэтому такие производные можно описывать как пролекарства. Кроме того, некоторые соединения формулы (I) могут действовать как пролекарства других соединений формулы (I). Все содержащие защитные группы производные и пролекарства соединений формулы (I) включены в объем изобретения. Примеры подходящих пролекарств для соединений настоящего изобретения описаны в работах Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp. 499-538, в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316, и в "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (включенных в данное описание в качестве ссылок). Специалистам в данной области также следует иметь в виду, что некоторые группы, известные специалистам в данной области как прогруппы, например, описанные H. Bundgaard в работе "Design of Prodrugs" (включенной в данное описание в качестве ссылки), могут быть заменены на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях изобретения. В одном воплощении пролекарства для соединений изобретения включают сложные эфиры, сложные эфиры карбонаты, сложные полуэфиры, сложные эфиры фосфаты, сложные нитроэфиры, сложные эфиры сульфаты, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали.

Далее в описании соединения формулы (I), их соли и пролекарства, определяемые в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических способах), называются соединениями изобретения.

Соединения изобретения можно получить в кристаллической и некристаллической форме. Если соединения находятся в кристаллической форме, они могут быть гидратированными или сольватированными. В объем изобретения включены стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие переменные количества воды и/или растворителя.

Соединения изобретения также могут существовать в различных полиморфных формах.

Некоторые соединения изобретения способны существовать в стереоизомерных формах (например, геометрических или ("цис-транс") изомеров, диастереомеров и энантиомеров), и изобретение распространяется на каждую из таких стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы можно разделить способами, известными специалистам-химикам, или любой данный изомер можно получить асимметричным синтезом.

Изобретение также распространяется на любые таутомерные формы и их смеси. В объем настоящего изобретения включены все такие изомеры, включая смеси.

Изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединения изобретения. Изотопный вариант соединения изобретения определяется как вариант, в котором, по меньшей мере, один атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения изобретения, включают изотопы водорода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Некоторые изотопные варианты по изобретению, например варианты, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как ³Н или ¹⁴С, применимы в лекарственном средстве и/или при исследовании распределения в ткани-субстрате. Изотопы т