2410379 - 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич

5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым 5-замещенным пиримидинам общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, возможно, в виде их стереохимически изомерной формы, обладающих антивирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции. В общей формуле (I)

А означает -СН₂-СН₂-, -СН=СН-; каждый из R¹ независимо означает водород; R² означает циано; X₁ означает -NR¹-; R³ означает Н, С_1-6-алкил, галоген; R⁴ означает Н, С_1-6-алкил, галоген; R⁵ означает нитро, амино, моно- и ди(С_1-4-алкил)амино, фенил, возможно замещенный галогеном, галоген, -СО-Н-, -COOR⁷, -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R⁶, -CH=N-O-R⁸; R⁶ означает С_1-4-алкил, амино, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино или полигалоген-C_1-4-алкил; R⁷ означает водород, С_1-6-алкил; R⁸ означает водород, С_1-6-алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе новых соединений. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина, обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) свойствами. Кроме того, данное изобретение относится к способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Данное изобретение также относится к применению вышеуказанных соединений для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции.

Резистентность вируса ВИЧ к доступным в настоящее время лекарственным средствам против ВИЧ продолжает оставаться основной причиной недостатка терапии. Это приводит к введению комбинированной терапии при использовании двух или более анти-ВИЧ-агентов, как правило, имеющих различный профиль активности. Значительный прогресс достигается за счет введения HAART-терапии (высокоактивная антиретровирусная терапия), которая приводит к существенному снижению заболеваемости и смертности в случае подвергаемых с ее помощью лечению ВИЧ-пациентов. HAART-терапия включает различные комбинации ингибиторов нуклеозидной обратной транскриптазы (NRTIs), ингибиторов ненуклеозидной обратной транскриптазы (NNRTIs) и ингибиторов протеазы (PIs). Современные методические рекомендации в отношении антиретровирусной терапии включают такую тройную комбинированную схему лечения для первоначальной терапии. Однако эти мультилекарственные терапии не полностью уничтожают ВИЧ, а длительное лечение, как правило, приводит к резистентности ко многим лекарственным средствам. В частности, половина пациентов, подвергаемых комбинированной анти-ВИЧ-терапии, совершенно не поддается лечению, главным образом, вследствие резистентности вируса к одному или более используемым лекарственным средствам. Также показано, что резистентный вирус переносится на вновь инфицируемых индивидуумов, что приводит к выбору строго ограниченной терапии для этих не поддающихся воздействию лекарственных средств пациентов.

Следовательно, существует постоянная потребность в новых комбинациях активных ингредиентов, которые эффективны против ВИЧ. Новые типы активных ингредиентов эффективных против ВИЧ, различающиеся по химической структуре и профилю активности, пригодны в новых видах комбинированной терапии. Обнаружение таких активных ингредиентов, следовательно, является очень желательной достигаемой целью.

Настоящее изобретение относится к получению конкретного нового ряда производных пиримидина, обладающих ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами. В WO-99/50250, WO-00/27825 и WO-01/85700 раскрываются некоторые замещенные аминопиримидины, а в WO-99/50256 и ЕР-834507 раскрываются аминотриазины, обладающие ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами.

Соединения согласно данному изобретению отличаются от известных в данной области соединений по структуре, фармакологической активности и/или фармакологической эффективности. Найдено, что введение определенных заместителей в положение 5 особым образом замещенных пиримидинов приводит к соединениям, не только благоприятно действующим с точки зрения их способности ингибировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но также к их улучшенной способности ингибировать репликацию мутантных штаммов, в частности штаммов, которые становятся резистентными к одному или более известным NNRTI-лекарственным средствам (лекарственные средства, ингибирующие ненуклеозидную обратную транскриптазу), штаммов, которые относят к резистентным к лекарственному средству или многим лекарственным средствам штаммам ВИЧ.

Таким образом, в одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аминам или стереохимически изомерным формам, где

А означает -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-;

каждый из R¹ независимо означает водород, арил, формил, С_1-6-алкилкарбонил, С_1-6-алкил, С_1-6-алкилоксикарбонил;

R² означает гидрокси, галоген, С_1-6-алкил, карбоксил, циано, -С(=О)R⁶, нитро, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, полигалогенметил;

Х₁ означает -NR¹-, -О-, -S-, -S(=O)_p-;

R³ означает Н, С_1-6-алкил, галоген;

R⁴ означает Н, С_1-6-алкил, галоген;

R⁵ означает нитро, амино, моно- и ди(С_1-4-алкил)амино, арил, галоген, -СО-Н, -СО-R⁶, -COOR⁷, -NH-С(=О)Н, -NH-С(=О)R⁶, -СН=N-О-R⁸;

R⁶ означает С_1-4-алкил, амино, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино или полигалоген-С_1-4-алкил;

R⁷ означает водород, С_1-6-алкил, арил-С_1-6-алкил;

R⁸ означает водород, С_1-6-алкил, арил;

каждый р означает 1 или 2;

каждый арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто,

С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_3-7-циклоалкила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкилокси, аминокарбонила.

Как используется выше или в дальнейшем, термин «С_1-4-алкил» в качестве группы или части группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; термин «С_1-6-алкил» в качестве группы или части группы означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группа, определенная для С_1-4-алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и тому подобное; термин «С_1-2-алкил» означает метил или этил; термин «С_3-7-циклоалкил» является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила. Наиболее предпочтительными среди С_1-6-алкилов являются С_1-4-алкил или С_1-2-алкил.

Как указано выше, радикал «(=О)» образует карбонильный остаток, когда присоединен к атому углерода, сульфоксидный остаток, когда присоединен к атому серы, и сульфонильный остаток, когда два вышеуказанных радикала присоединены к атому серы.

Термины «карбоксил», «карбокси» или «гидроксикарбонил» относятся к группе -СООН.

Термин «галоген» характерен для фтора, хлора, брома и иода. Как используется в данном контексте выше и в дальнейшем, термин «полигалогенметил» в качестве группы или части группы означает моно- или полигалогензамещенный метил, в частности метил с одним или более атомами фтора, например фторметил, дифторметил или трифторметил; термин «полигалоген-С_1-4-алкил» или «полигалоген-С_1-6-алкил» в качестве группы или части группы означает моно- или полигалогензамещенный С_1-4-алкил или С_1-6-алкил, например группы, определенные в случае галогенметила, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и тому подобное. В случае, когда более чем один атомов галогена присоединены к алкильной группе, то в рамках определения «полигалогенметил», «полигалоген-С_1-4-алкил» или «полигалоген-С_1-6-алкил» они могут быть одинаковыми или различными.

Когда он встречается в определении соединений формулы (I) или любой из указанных в данном контексте подгрупп, каждый арил независимо имеет значение, как указанное выше в определении соединений формулы (I) или в более ограниченных определениях арила, указанных в описании.

Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом радикале, каждое значение такой переменной является независимым.

Подразумевают, что любое из ограничений в определениях радикалов, согласно данному контексту, применимо к группе соединений формулы (I), а также к любой определенной или указанной в данном контексте подгруппе.

Проведенные линии от заместителей к циклическим системам указывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов цикла.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются таковыми, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в рамки настоящего изобретения.

Подразумевают, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как указанные выше, включают терапевтически активные, нетоксичные, аддитивные солевые формы с кислотами, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние пригодным образом могут быть получены путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота и тому подобное; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, 2-гидроксипропановая кислота, 2-оксопропановая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота, циклогексансульфаминовая кислота, 2-гидроксибензойная кислота, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота и тому подобные кислоты. И наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания путем обработки щелочью.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно превращать в их терапевтически активные, нетоксичные, аддитивные солевые формы с металлом или амином путем обработки соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли; соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция, и тому подобное; соли с органическими основаниями, например с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин или изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, гидрабаминовые соли; и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. И наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободной кислоты путем обработки кислотой.

Термин «аддитивная соль» также включает гидраты и аддитивные формы с растворителями, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Термин «четвертичный амин», как используется в данном контексте выше, означает четвертичные аммониевые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I) путем взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и подходящим кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилиодид или бензилиодид. Также можно использовать другие реагенты с пригодным образом удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота.

Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион можно вводить, используя ионообменные смолы.

Подразумевают, что N-оксидные формы соединений согласно настоящему изобретению включают соединения формулы (I), где один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемых N-оксидов.

Следует принимать во внимание, что некоторые из соединений формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или более хиральных центров и существуют в виде стереохимически изомерных форм.

Термин «стереохимически изомерные формы», как используется в данном контексте выше, включают все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. За исключением иначе указанного или определенного, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем вышеуказанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм соединений формулы (I) и их N-оксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов, по существу, свободных, т.е. ассоциированных с менее чем 10%, предпочтительно, менее чем 5%, в частности, менее чем 2%, и, в высшей степени предпочтительно, менее чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I), например, указано в виде (Е), это означает, что соединение является, по существу, свободным от (Z)-изомера. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию.

Соединения, имеющие двойные связи, могут иметь Е(«против»)- или Z(«вместе»)-стереохимию по вышеуказанной двойной связи. Термины «цис», «транс», «R», «S», «E» и «Z» хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области.

Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в рамки данного изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Подразумевают, что такие формы, хотя и точно не указаны в вышеприведенной формуле, входят в рамки настоящего изобретения.

Когда бы ни использовался в дальнейшем, подразумевают, что термин «соединения формулы (I)» также включает их N-оксидные формы, их соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

Отдельные подгруппы соединений формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), указанных в данном контексте, являются несолевыми формами, солями, N-оксидными формами и стереохимически изомерными формами. Среди них интерес представляют несолевые формы, соли и стереохимически изомерные формы. Как используется в данном контексте, термин «несолевая форма» относится к форме соединения, которое не является солью, но которое, в большинстве случаев, может быть в форме свободного основания.

Когда бы ни упоминалось выше или в дальнейшем, заместители могут быть выбраны, каждый независимо, из перечня многочисленных значений, таких как, например, для R⁹ и R¹⁰, подразумевая все возможные комбинации, которые химически возможны или которые приводят к химически стабильным молекулам.

Должно быть понятно, что подразумевают, что любые из подгрупп соединений формулы (I), как указано в данном контексте, также включают любые пролекарственные формы, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Отдельные подгруппы соединений формулы (I) являются таковыми соединений формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), указанных в данном контексте, где

(а) А означает -СН₂-СН₂- или -СН=СН-; или где

(b) А означает -СН=СН-.

Кроме того, подгруппы соединений формулы (I) являются таковыми соединений формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), указанных в данном контексте, где

(а) R¹ означает водород, формил, С_1-6-алкилкарбонил, С_1-6-алкил, С_1-6-алкилоксикарбонил;

(b) R¹ означает водород, С_1-6-алкил;

(с) R¹ означает водород, метил;

(d) R¹ означает водород.

(а) R² означает циано, аминокарбонил; или где

(b) R² означает циано.

(а) Х₁ означает -NR¹-, -О-;

(b) Х₁ означает -NR¹-;

(с) Х₁ означает -NH-, -N(C_1-4-алкил)-, -О-;

(d) Х₁ означает -NH-, -N(CH₃)-, -О-;

(е) Х₁ означает -NH-, -N(C_1-4-алкил)-;

(f) Х₁ означает -NH-, -N(CH₃)- или

(g) Х₁ означает -NH-.

Другие подгруппы соединений формулы (I) являются подгруппами соединений формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), указанных в данном контексте, где

(а) R³ означает Н, C_1-6-алкил, галоген;

(b) R³ означает Н, C_1-4-алкил, галоген;

(с) R³ означает Н, фтор, хлор, бром, метил;

(d) R³ означает Н, метил; или где

(е) R³ означает метил.

Еще другие подгруппы соединений формулы (I) являются таковыми соединений формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), указанных в данном контексте, где

(а) R⁴означает Н, C_1-6-алкил, галоген;

(b) R⁴ означает Н, C_1-4-алкил, галоген;

(с) R⁴ означает Н, фтор, хлор, бром, метил;

(d) R⁴ означает Н, метил;

(е) R⁴ означает метил.

(а) R⁵ означает нитро;

(b) R⁵ означает амино, моно- и ди(С_1-4-алкил)амино, -NH-С(=О)Н, -NH-С(=О)R⁶;

(с) R⁵ означает амино, моно- и ди(С_1-4-алкил)амино;

(d) R⁵ означает арил;

(е) R⁵ означает галоген;

(f) R⁵ означает -СО-Н-, -СО-R⁶, -COOR⁷;

(g) R⁵ означает -СО-Н-;

(h) R⁵ означает -СО-R⁶;

(i) R⁵ означает -COOR⁷;

(j) R⁵ означает -СН=N-О-R⁸.

(а) R⁶ означает C_1-4-алкил, амино, моно- или ди(С_1-4-алкил)амино;

(b) R⁶ означает C_1-4-алкил, амино или диметиламино;

(с) R⁶ означает метил, амино, моно- или диметиламино;

(d) R⁶ означает амино или диметиламино;

(е) R⁶ означает метил, амино или моно- или диметиламино, полигалогенметил.

(а) R⁷ означает водород, C_1-4-алкил; или где

(b) R⁷ означает водород или C_1-2-алкил.

(а) R⁸ означает водород, C_1-4-алкил; или где

(b) R⁸ означает водород или C_1-2-алкил.

(а) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_3-7-циклоалкила,

С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкилокси, аминокарбонила;

(b) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилтио, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила;

(с) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, циано, нитро, трифторметила;

(d) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, циано, нитро, трифторметила.

Особый интерес представляют такие соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где А означает -СН=СН- и где заместители А находятся в Е-конфигурации (т.е., так называемые «Е»-изомеры).

Соединения формулы (I) можно получать путем взаимодействия промежуточных продуктов формулы (II), где W₁ означает подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, бром, тозил, мезил и тому подобные группы, с промежуточным продуктом формулы (III).

Взаимодействие производного пиримидина (II) с амином (III) обычно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящими растворителями являются, например, спирт, такой как, например, этанол, 2-пропанол; биполярный апротонный растворитель, такой как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля. Взаимодействие можно проводить в кислой среде, получаемой за счет добавляемых количеств подходящей кислоты, такой как, например, камфорсульфокислота, или за счет использования протонных растворителей, например раствора хлороводорода в алканоле, таком как 1- или 2-пропанол.

Соединения формулы (I) также можно получать путем образования Х₁-связи или путем взаимодействия соединения (IV-a) c соединением (V-a) или соединения (IV-b) c соединением (V-b), как представлено на следующей схеме.

На этой реакционной схеме W₁ означает подходящую удаляемую группу, которая, в частности, имеет значение, как указано выше.

В частности, соединения формулы (I), где Х₁ означает NR¹, вышеуказанные соединения, представленные формулой (I-a), можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (IV-c), где W₁ означает подходящую удаляемую группу, например хлор или бром, с промежуточным продуктом формулы (V-c). Удаляемую группу W₁ также можно вводить in situ, например, путем превращения соответствующей гидроксильной группы в удаляемую группу, например, с помощью POCl₃. Реакцию соединения (IV-c) с соединением (V-c) предпочтительно осуществляют в подходящем растворителе, в присутствии основания, например триэтиламина. Подходящими растворителями являются, например, ацетонитрил, спирты, такие как, например, этанол, 2-пропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полярные апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон, [bmim]PF₅; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, монометиловый эфир пропиленгликоля.

Реакция соединения (IV-а) или соединения (IV-b) с соединением (V-a) или соединением (V-b) также пригодна в случае, где Х₁ означает -О- или -S-. В частности, соединения формулы (I), где Х₁ означает О, вышеуказанные соединения, которые представлены формулой (I-b), можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (VI), где W₁ означает подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, и тому подобное, с промежуточным продуктом формулы (VII), в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃ или трет-бутоксид калия (трет-BuOK), и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон или тетрагидрофуран. При конкретном осуществлении промежуточный продукт формулы (VII) сначала вводят во взаимодействие, при перемешивании и при комнатной температуре, с подходящим гидридом металла в органическом растворителе. Затем добавляют промежуточный продукт формулы (VI), где W₁ означает подходящую удаляемую группу или предшественник удаляемой группы.

Соединения формулы (I-b) также можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (IV-е) с промежуточным продуктом формулы (V-d), в присутствии POCl₃, подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃ или трет-бутоксид калия (трет-BuOK), и подходящего растворителя, такого как, например, ацетон или тетрагидрофуран.

Тиосоединения (Х₁ означает -S-) можно получать подобным образом и можно пригодным образом превращать в соответствующий сульфоксид или сульфон, используя известные в уровне техники способы окисления.

Соединения формулы (I-c), которые являются соединениями формулы (I), где R⁵ означает арил, также можно получать путем взаимодействия соединения (I-d), где W₁ означает подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, бром, с арильным радикалом с особыми группами, такими как бороновая кислота (т.е. -В(ОН)₂) или эфиры бороновой кислоты (т.е. -В(OR)₂, где R означает алкил или алкилен, например R означает метил, этил или этилен). Этот тип реакции обычно можно осуществлять в присутствии соли меди, в частности ацетата меди (II), и к реакционной смеси может быть добавлен подходящий для прекращения реакции продукт, подобный пиридину.

Соединения (I-d-1), которые являются соединениями формулы (I-d), где W¹ означает галоген, получают, например, путем галогенирования соответствующего исходного соединения формулы (VI), которое можно получать, как описано в WO-03/016306. Другие удаляемые группы можно вводить путем замещения галоген-группы, используя подходящие реагенты.

Соединения (I-d-1) можно превращать в соответствующие соединения (I-e), которые имеют группу -COOR в положении 5 пиримидинового остатка. Соединения (I-e), в свою очередь, можно превращать в соответствующие амиды (I-f).

Соединения (I-g), которые являются соединениями формулы (I), где R⁵ означает нитрогруппу, можно превращать путем восстановления нитрогруппы до аминогруппы в соответствующие соединения (I-h), которые содержат аминогруппу в положении 5 пиримидинового остатка. Соединения (I-h), в свою очередь, можно превращать в соответствующие амиды (I-i), используя соответствующую реакцию ацилирования.

Соединения формулы (I-j), которые являются соединениями формулы (I), где R⁵ означает -СНО, можно получать путем взаимодействия соединений (I-d-1) с находящимся под повышенным давлением газообразным СО, в присутствии формиата натрия и подходящего катализатора, например, дихлорбис(трифенилфосфин)-палладия (II).

Соединения (I-j) могут быть введены во взаимодействие с гидроксиламином для получения соединений (I-k), которые, в свою очередь, можно алкилировать для получения соединений (I-l), где R⁵ означает алкилированный оксим. Соединения (I-j) также можно превращать непосредственно в соединения (I-l) путем взаимодействия исходных соединений (I-j) с алкилгидроксиламином.

Соединения формулы (I), далее, можно получать путем превращения соединений формулы (I) в любые другие, в соответствии с известными из уровня техники реакциями превращения групп.

Соединения формулы (I) можно превращать в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным из уровня техники способам превращения третичного азота в его N-оксидную форму. Вышеуказанную реакцию N-окисления обычно можно осуществлять путем взаимодействия исходного соединения формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как, например, бензолпероксокарбоновая кислота или галогензамещенная бензолпероксокарбоновая кислота, например 3-хлорбензолпероксокарбоновая кислота; пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота; алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол, и тому подобное; углеводороды, например толуол; кетоны, например 2-бутанон; галогенированные углеводороды, например дихлорметан; и смеси таких растворителей.

Соединения формулы (I), где R³ или R⁴ означает водород, можно превращать в соединения формулы (I), где R³ или R⁴ означает галоген, путем взаимодействия с подходящим, вводящим галоген агентом, таким как, например, N-хлорсукцинимид, или N-боросукцинимид, или их комбинация, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота.

Соединения формулы (I), где R¹ означает С_1-6-алкилоксикарбонил, можно превращать в соединения формулы (I), где R¹ означает водород, путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как, например, гидроксид или метоксид натрия. Там, где R¹ означает трет-бутилоксикарбонил, соответствующие соединения, где R¹ означает водород, можно получать путем обработки трифторуксусной кислотой.

Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных продуктов согласно настоящему изобретению могут содержать асимметричный атом углерода. Стереохимически чистые изомерные формы вышеуказанных соединений и вышеуказанных промежуточных продуктов можно получать путем использования известных из уровня техники способов. Например, диастереоизомеры можно разделять физическими методами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и тому подобные способы. Энантиомеры можно получать из рацемических смесей путем превращения сначала вышеуказанных рацемических смесей с помощью подходящих расщепляющих агентов, таких, как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем путем физического разделения вышеуказанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, с помощью селективной кристаллизации или хроматографических способов, например жидкостной хроматографии и тому подобных методов; и, наконец, путем превращения вышеуказанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Стереохимически чистые изомерные формы также можно получать из стереохимически чистых изомерных форм соответствующих промежуточных продуктов и исходных веществ, при условии, что осуществляющиеся реакции протекают стереоспецифически.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных продуктов включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы.

Некоторые из промежуточных продуктов и исходных веществ являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступны или их можно получать в соответствии с известными из уровня техники способами.

Промежуточные соединения формулы (II) можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (VIII), где W₁ имеет значение, как описано выше, с промежуточным продуктом формулы (IX), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃.

Промежуточные продукты формулы (VIII) можно получать в соответствии с известными из уровня техники способами.

Промежуточные продукты формулы (V-a) и формулы (V-b) можно получать следующим образом:

Промежуточные продукты формулы (III) или формулы (IV-а), где R¹ означает водород или Х₁ означает NH, вышеуказанные промежуточные продукты, представленные формулами (III-а) и (IV-а-1), можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (XI) или формулы (XII) с подходящим восстановителем, таким как Fe, в присутствии NH₄Cl и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, Н₂О и спирт, например метанол, и тому подобное.

Промежуточные продукты формулы (III-а), где А означает -СН₂-СН₂-, вышеуказанные промежуточные продукты, представленные формулой (III-а-1), можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (XII-а) с Pd/C, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, и тому подобное.

Промежуточные продукты формулы (XII-а) можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (XIII) с диэтилцианометилфосфонатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaOCH₃, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные продукты формулы (XIII) можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (XIV) с подходящим окислителем, таким как, например, MnO₂, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетон.

Промежуточные продукты формулы (XIV) можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (XV) с NaBH₄ в присутствии этилхлорформиата, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточные продукты формулы (XI) и формулы (XII) можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта формулы (XVI) соответственно, формулы (XVII), с HNO₃, NaNO₃ или KNO₃, в присутствии H₂SO₄, AcOH или CH₃SO₃H.

Промежуточные продукты формулы (V-b), где Х₁ означает О и R⁵ означает бром, вышеуказанные промежуточные продукты, представленные формулой (V-b-1), можно получать из промежуточных продуктов формулы (XVIII) путем взаимодействия с Br₂, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.

Промежуточные продукты формулы (V-b-1) можно превращать в промежуточные продукты формулы (V-а), где R⁵ и W₁ означают хлор, вышеуказанные промежуточные продукты, представленные формулой (V-а-1), путем взаимодействия с POCl₃.

Промежуточные продукты формулы (III-a), где А означает -СН=СН- и Х₁ означает NH или О, вышеуказанные промежуточные продукты, представленные формулой (III-a-2) соответственно, формулой (III-a-3), также можно получать из промежуточных продуктов формулы (XIX) соответственно формулы (ХХ), путем взаимодействия с Н₂С=СН-CN в присутствии Pd(OAc)₂, P(o-Tol)₃, подходящего основания, такого как, например, N,N-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, СН₃-CN.

Соединения формулы (I) проявляют антиретровирусные свойства (ингибирующие обратную транскрип

5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич

Патент 2410379