1, 3-дигидробензимидазол-2-илиденовые амины в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса

1, 3-дигидробензимидазол-2-илиденовые амины в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 1,3-дигидробензимидазол-2-илиденаминов, имеющим ингибиторную активность на репликацию респираторного синцитиального вируса (RSV), их получению и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента.

RSV человека, или Респираторный Синцитиальный Вирус, представляет собой крупный РНК-вирус, входящий в семейство Paramyxoviridae, подсемейство Pneumoviridae вместе с коровьим RSV вирусом. RSV человека вызывает ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов по всему миру. Он представляет собой основную причину заболеваний нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Более половины всех младенцев сталкиваются с RSV в свой первый год жизни и почти все в течение их первых двух лет. Инфекция у маленьких детей может приводить к легочным повреждениям, которые продолжают существовать годами и могут способствовать развитию хронических заболеваний легких в дальнейшей жизни (хроническое хрипящее дыхание, астма). Подростки и взрослые часто страдают от общего (сильного) насморка при RSV инфекции. В старости восприимчивость вновь возрастает, и RSV вовлечен во множество вспышек пневмонии у стариков, приводящих к существенной смертности.

Инфицирование вирусом из данной подгруппы не защищает от последующего заражения RSV из той же самой подгруппы в следующий зимний сезон. Реинфицирование RSV является общим, несмотря на существование только двух подтипов, A и B.

На данный момент испытаны только три препарата против RSV инфекции. Первый представляет собой рибавирин, нуклеозидный аналог, обеспечивающий аэрозольную обработку тяжелой RSV инфекции у госпитализированных детей. Аэрозольный способ применения, токсичность (риск тератогенного воздействия), стоимость и очень изменяющаяся эффективность ограничивают его использование. Другие два препарата, RespiGam® и паливизумаб, поликлональный и моноклональный иммуностимуляторы на основе антител, предназначены для профилактического применения.

Все другие попытки разработать безопасную и эффективную RSV вакцину к настоящему времени не увенчались успехом. Инактивированные вакцины не способны защитить от болезни и фактически в некоторых случаях осложняют течение болезни при последующем инфицировании. Живые ослабленные вакцины были опробованы с ограниченным успехом. Очевидно, что имеется потребность в эффективных, нетоксичных и простых в применении препаратах против репликации RSV.

WO-01/00615, WO-01/00611 и WO-01/00612 описывают серию производных бензимидазола, имеющих свойства ингибировать RSV. Настоящее изобретение предназначено для предоставления дополнительных RSV ингибиторных соединений, которые представляют собой производные 1,3-дигидробензимидазол-2-илиденового амина, структурно не родственные тем соединениям предшествующего уровня техники.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации RSV, которые могут быть представлены формулой (I)

также их аддитивным солям; и их стереохимическим изомерным формам; где

каждый Alk независимо от другого представляет собой C_1-6алкандиил;

Q представляет собой атом водорода; C_1-6алкил, замещенный одним или двумя радикалами Ar²; C_1-6алкил, замещенный хинолинилом, оксазолидинилом, тиазолидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пирролидинонилом; -CO-Ar²; или Q представляет собой радикал, имеющий формулу

где t может принимать значения: 1, 2 или 3;

R⁴ представляет собой амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино группу;

R¹ представляет собой Ar², -CO-Ar² или моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-a]пиридинила и 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила;

где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов необязательно может иметь 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо от других выбран из группы, состоящей из галогенов, гидрокси, амино, циано, карбоксила, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилокси-C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино-C_1-6алкила, полигалоген-C_1-6алкила, C_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкилоксикарбонила и -C(=O)-NR^5aR^5b;

R² независимо имеет те же значения, что и R¹, и дополнительно может представлять собой атом водорода;

где Q не является водородом, R³ представляет собой атом водорода; или где Q является атомом водорода, R³ представляет собой радикал, имеющий формулу:

где

R⁶ выбран из атома водорода, C_1-6алкила, Ar²C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, (C_1-6алкилокси)-C_1-6алкила, амино-C_1-6алкила, моно- и ди-(C_1-6алкил)амино-C_1-6алкила, карбокси-C_1-6алкила, C_1-6алкилоксикарбонил-C_1-6алкила, аминокарбонил-C_1-6алкила, моно- и ди-(C_1-6алкил)аминокарбонил-C_1-6алкила;

каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбран из галогена, циано, C_1-6алкила, Ar¹-C_1-6алкила, циано-C_1-6алкила, C_2-6алкенила, циано-C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, циано-C_2-6алкинила, Ar¹, R^10a-O-, R^10a-S-, -N(R^5aR^5b), полигалогено-C_1-6алкила, R^10a-O-C(=O)-, N(R^5aR^5b)-C(=O)-, R^10a-O-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C_1-6алкила, R^10a-O-C(=O)-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C(=O)-C_1-6алкила, R^10a-C(=O)-NR^5b-, R^10b-C(=O)-O-, R^10b-C(=O)-O-C_1-6алкила; и R⁸ и/или R⁹ также могут представлять собой атомы водорода;

каждый из R^5a и R^5b независимо друг от друга представляет собой атом водорода или C_1-6алкил;

R^10a представляет собой атом водорода, C_1-6алкил или Ar¹-C_1-6алкил;

R^10b представляет собой C_1-6алкил или Ar¹-C_1-6алкил;

Ar¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, полигалогено-C_1-6алкила и C_1-6алкилоксила;

Ar² представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, циано, нитро, гидрокси-C_1-6алкила, полигалогено-C_1-6алкила, C_1-6алкилоксила, гидрокси-C_1-6алкилоксила, C_1-6алкилоксикарбонила, Ar¹ и Ar¹O.

Как использовано выше или далее в тексте, «C_1-4алкил» как группа или часть группы относится к насыщенным углеводородным радикалам с линейной или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, таким как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-пропил, трет-бутил; «C_1-6алкил» как группа или часть группы относится к насыщенным углеводородным радикалам с линейной или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, таким как группы, определенные для C_1-4алкила, и 1-пентил, 2-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и им подобные; «C_1-2алкил» относится к метилу или этилу. Среди C_1-6алкилов предпочтительны C_1-4алкилы и C_1-2алкилы.

Подразумевается, что используемый в описании термин «C_3-6алкенил» как группа или часть группы включает ненасыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере 1 двойную связь, и предпочтительно имеющие 1 двойную связь, и от 3 до 6 атомов углерода, такие как 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-метил-1-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-пентенил, 1,2-диметил-1-бутенил и им подобные. Подразумевается, что используемый в описании термин «C_2-6алкенил» как группа или часть группы включает C_3-6алкенильные группы и этилен (винил). Термин «C_3-6алкинил» определен как ненасыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1 тройную связь и от 3 до 6 атомов углерода, такие как пропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин-3-ил, 2-метилбутин-1-ил и им подобные. Подразумевается, что используемый в описании термин «C_2-6алкинил» как группа или часть группы содержит C_3-6алкинильные группы и этинил.

C_1-4алкандиил определяет бивалентные насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил (этилен), 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил и им подобные. Подразумевается, что C_1-6алкандиил включает C_1-4алкандиилы и их высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и им подобные. Среди C_1-6алкандиилов предпочтительны C_1-4алкандиилы.

Как использовано в описании ранее, знак (=O) относится к фрагменту карбонила, когда он присоединен к атому углерода, к фрагменту сульфоксида, когда он присоединен к атому серы, и к фрагменту сульфонила, когда два указанных обозначения присоединены к атому серы.

Термины карбоксил, карбокси или гидроксикарбонил относятся к группе -COOH.

Термин галоген охватывает фтор, хлор, бром или йод.

Упомянутый ранее и употребляющийся в дальнейшем, термин «полигалогеноC_1-6алкил» как группа или часть группы, например полигалогеноC_1-6алкилокси, относится к моно- или поли-галоген замещенному C_1-6алкилу, в частности C_1-6алкилу, имеющему один, два, три, четыре, пять, шесть или более атомов галогенов в качестве заместителей, такому как метил или этил, содержащий один или более атомов фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Также включены перфтор C_1-6алкильные группы, которые представляют собой C_1-6алкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае более одного атома галогена, присоединенного к алкильной группе, определенной как полигалогеноC_1-4алкил, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

Когда гидрокси-C_1-6алкильная или амино-C_1-6алкильная группа представляет собой заместитель при атоме кислорода или при атоме азота, предпочтительной является гидрокси-C_2-6алкильная группа, где гидроксильная группа и атом кислорода или атом азота разделены по меньшей мере двумя атомами углерода, или амино-C_2-6алкильная группа, где аминогруппа и атом азота разделены по меньшей мере двумя атомами углерода. Предпочтительными среди (C_1-6алкилокси)C_1-6алкильных или моно- или ди-(C_1-6алкил)амино-C_1-6алкильных групп, когда они представляют собой заместители при атоме азота, являются (C_1-6алкилокси)C_2-6алкильные или моно- или ди-(C_1-6алкил)амино-C_2-6алкильные группы, где C_1-6алкилокси группа и атом азота и моно или ди-(C_1-6алкил)амино группа и атом азота разделены по меньшей мере двумя атомами углерода.

Следует отметить, что положение радикала в любой части молекулы, использованное в определениях, может быть в любом месте любой части, пока она является химически стабильной.

Радикалы, использованные в определениях вариантов, включают все возможные изомеры, если не оговорено иное. В случае пиридила включены 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любой вариант встречается более одного раза в любом одном фрагменте, каждое его определение является независимым.

Всякий раз, когда в дальнейшем употребляется термин «соединения с формулой (I)», или «указанные соединения», или иной подобный термин, подразумевается включение соединений, имеющих формулу (I), их аддитивные соли и стереоизомерные формы.

В дальнейшем следует принимать во внимание, что некоторые соединения формулы (I) могут содержать один или более хиральных центров и существовать как стереохимические изомерные формы.

Употребленный выше термин «стереохимические изомерные формы» определяет все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются равнозначными, которыми могут обладать соединения формулы (I).

Если не оговорено или не указано иначе, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереоизомерных форм, которые могут существовать для указанного соединения. Упомянутая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры базовой структуры молекулы указанного соединения. Все стереохимические изомерные формы соединения настоящего изобретения и в чистом виде, и в виде смеси друг с другом подразумеваются включенными в объем настоящего изобретения.

Как указано в описании, чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений определены как изомеры, по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм базовой молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до 100%-ного стереоизомерного избытка (то есть 100% одного изомера и никаких других), более конкретно соединения или промежуточные соединения, имеющие стереоизомерный избыток 90% вплоть до 100%, еще более конкретно имеющие стереоизомерный избыток 94% вплоть до 100% и наиболее конкретно имеющие стереоизомерный избыток 97% вплоть до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» следует понимать сходным образом, но как относящиеся к энантиомерному избытку и, соответственно, диастереомерному избытку в данной смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения могут быть получены за счет применения способов, известных в данной области. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга за счет селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуолвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В качестве альтернативы энантиомеры могут быть разделены с помощью хроматографии, использующей хиральную стационарную фазу. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм соответствующих исходных материалов в том случае, если реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, если требуется конкретный стереоизомер, указанное соединение может быть синтезировано за счет стереоспецифичных методов получения. В этих методах преимущественно используются энантиомерно чистые исходные материалы.

Отдельно могут быть получены стандартными методами диастереомерные рацематы формулы (I). Подходящие физические методы разделения, которые могут быть преимущественно использованы, представляют собой, например, кристаллизацию и хроматографию, например колоночную хроматографию.

Для некоторых соединений формулы (I) и промежуточных соединений, используемых при их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация может не быть установленной экспериментально. Специалист в данной области может определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные в данной области методы, такие как, например, рентгенодифракционный анализ монокристаллов.

Настоящее изобретение также подразумевает включение всех изотопов атомов, встречающихся в указанных соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разное массовое число. В качестве общего примера и без каких-либо ограничений изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают C-13 и C-14.

Для терапевтического применения соли соединений с формулой (I) представляют собой такие, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не приемлемы фармацевтически, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или не приемлемые, в любом случае включены в объем настоящего изобретения.

Подразумевается, что вышеупомянутые фармацевтически приемлемые соли, образуемые присоединением кислот и оснований, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы, которые соединения формулы (I) могут образовывать присоединением кислот и оснований. Фармацевтически приемлемые соли, образуемые присоединением кислот, могут быть легко получены за счет обработки основной формы соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандионовая), малоновая, сукциновая (то есть бутандионовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (то есть гидроксибутандионовая), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Указанные солевые формы могут быть превращены обратно в форму свободного основания за счет обработки подходящим основанием.

Соединения формулы (I), имеющие в своем составе кислый протон, также могут быть превращены в их нетоксичные солевые формы, образуемые присоединением металла или амина, за счет обработки соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли и подобные, соли с органическими основаниями, например бензатиновые, N-метил-D-глюкаминовые, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.

Вышеупомянутый термин «аддитивная соль» также включает сольваты, которые соединения формулы (I), а также их соли могут образовывать. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Подразумевается также, что термин «соединения формулы (I)» или любые сходные термины, такие как «соединения изобретения» и им подобные, включают любые пролекарства, которые могут образовывать соединения формулы (I). Как использовано в данном описании, термин «пролекарство» включает любые фармакологически приемлемые производные, такие как эфиры, амиды и фосфаты, при условии, что полученный продукт биотрансформации производного in vivo представляет собой активное лекарственное средство, как определено для соединений формулы (I). Ссылка на публикацию Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p.13-15), описывающую пролекарства в общем виде, включена в описание в виде ссылки. Предпочтительно пролекарства имеют прекрасную растворимость в воде, повышенную биодоступность и легко метаболизируют в активные ингибиторы in vivo. Пролекарства соединения настоящего изобретения могут быть получены путем модифицирования функциональных групп, имеющихся в соединении, таким образом, чтобы модифицированные группы расщеплялись либо в результате обычных манипуляций, либо in vivo с образованием предшествующего соединения.

Предпочтительны фармацевтически приемлемые сложноэфирные пролекарства, гидролизуемые in vivo и являющиеся производными тех соединений формулы (I), которые имеют гидрокси или карбоксильную группу. Гидролизуемый in vivo эфир представляет собой эфир, который подвергается гидролизу в организме человека или животного с образованием соответствующей кислоты или спирта. Соответствующие фармацевтически приемлемые эфиры для карбоксильной группы включают C_1-6алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловые, C_1-6алканоилоксиметиловые эфиры, например пивалоилоксиметиловые, фталидильные эфиры, C_3-7циклоалкоксикарбонилоксиC_1-6алкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметилметиловые; и C_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловые, которые могут быть образованы с участием любой карбоксильной группы в соединениях данного изобретения.

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, включает неорганические эфиры, такие как фосфатные эфиры и α-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза эфира in vivo расщепляются с образованием предшествующей гидроксильной группы. Примеры α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролизуемый in vivo сложный эфир с участием гидроксила, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для образования карбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (для образования карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей в бензоиле включают морфолино или пиперазино, связанные кольцевым атомом азота посредством метиленовой группы с третьим или четвертым положением в кольце бензоила. Алканоильные эфиры, например, представляют собой любые C_1-30алканоильные эфиры, в частности C_8-30алканоильные эфиры, более конкретно C_10-24алканоильные эфиры, наиболее конкретно C_16-20алканоильные эфиры, где алкильная часть может иметь одну или более двойных связей. Примеры алканоильных эфиров представляют собой деканоат, пальмитат и стеарат.

Подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» или любые сходные термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, также включают любые метаболиты, которые образуются in vivo после введения препарата. Некоторые примеры метаболитов в соответствии с изобретением включают в себя: (a) где соединение формулы (I) содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное; (b) где соединение формулы (I) содержит алкоксигруппу, его гидрокси производное; (c) где соединение формулы (I) содержит третичную аминогруппу, его производное в виде вторичного амина; (d) где соединение формулы (I) содержит вторичную аминогруппу, его первичное производное; (e) где соединение формулы (I) содержит фенильный фрагмент, его фенольное производное; и (f), где соединение формулы (I) содержит амидную группу, его производную карбоновую кислоту; не ограничиваясь приведенным в описании.

Также подразумевается, что термин «соединения формулы (I)» или любые сходные термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, включают любые N-оксидные формы соединений формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены в форму N-оксида.

Соединения формулы (I) могут иметь связывающие, хелатирующие и/или комплексообразующие свойства по отношению к металлам и поэтому могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов металлов. Такие производные комплексов металлов соединений формулы (I) подразумеваются включенными в объем настоящего изобретения.

Множество подгрупп соединений формулы (I) детально определены ниже за счет ограничивающих формулировок для различных радикалов в соединениях формулы (I). Однако эти подгруппы также подразумеваются включающими другие подгруппы, с любыми изменениями ограничивающих формулировок, приведенных в дальнейшем.

Подгруппы I соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенных в описании, где

(a) один или более радикалов Alk представляет собой C_1-4алкандиил;

(b) один или более радикалов Alk представляет собой C_1-2алкандиил;

(c) один или более радикалов Alk представляет собой метилен; или

(d) все радикалы Alk представляют собой метилен.

Подгруппы II соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенных в описании, такие как подгруппа I, приведенная выше, где

(a) Q представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним или двумя радикалами Ar²; C_1-6алкил, замещенный хинолинилом, морфолинилом или пирролидинолилом; -CO-Ar²; или Q представляет собой радикал, имеющий формулу

где t имеет значение 2; R⁴ представляет собой амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино группу;

(b) Q представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним или двумя радикалами Ar²; C_1-6алкил, замещенный хинолинилом, морфолинилом или пирролидинолилом;

(c) Q представляет собой -CO-Ar²; или

(d) Q представляет собой радикал формулы (a), где t имеет значение 2; R⁴ представляет собой амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино группу;

(e) Q представляет собой атом водорода.

Подгруппы III соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенных в описании, такие как подгруппы I и II, приведенные выше, где

(a) R¹ и/или R² представляют собой Ar², -CO-Ar² или гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, где каждый из указанных гетероциклов необязательно может иметь 1, 2 или 3 заместителя, каждый из которых независимо от других выбран из галогенов, гидрокси, амино, циано, карбоксила, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилокси-C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; или где

(b) R¹ и/или R² представляют собой Ar², -CO-Ar² или гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и хинолинила; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может иметь 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо от других выбран из галогенов, гидрокси, амино, циано, C_1-6алкила и C_1-6алкилокси; или где

(c) R¹ и/или R² представляют собой Ar², -CO-Ar², морфолинил, пиридил или хинолинил; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может иметь 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо от других выбран из гидрокси и C_1-6алкила; или где

(d) R¹ и/или R² представляют собой Ar², -CO-Ar², морфолинил или хинолинил.

Подгруппы IV соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенных в описании, такие как подгруппы I, II и III, приведенные выше, где R² представляет собой атом водорода.

Подгруппы V соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенных в описании, такие как подгруппы I, II, III и IV приведенные выше, где

(a) R³ представляет собой атом водорода и Q не является водородом;

(b) R³ представляет собой радикал формулы:

где

R⁶ выбран из атома водорода, C_1-6алкила, Ar²C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила,(C_1-6алкилокси)-C_1-6алкила, амино-C_1-6алкила, карбоксил-C_1-6алкила, аминокарбонил-C_1-6алкила;

R⁷, R⁸ и R⁹, каждый независимо от другого, выбраны из галогенов, циано, C_1-6алкила, циано-C_1-6алкила, R^10a-O-, -N(R^5aR^5b), трифторметила, R^10a-O-C(=O)-, N(R^5aR^5b)-C(=O)-, R^10a-O-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C_1-6алкила, R^10a-O-C(=O)-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C(=O)-C_1-6алкила, R^10b-C(=O)-O-, R^10b-C(=O)-O-C_1-6алкила; и R⁸ и/или R⁹ также могут представлять собой атомы водорода;

R^5a и R^5b, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или C_1-6алкил;

R^10a представляет собой атом водорода или C_1-6алкил;

R^10b представляет собой C_1-6алкил; или где

(c) R³ представляет собой радикал с формулой (b), где

R⁶ выбран из атома водорода, C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, амино-C_1-6алкила и аминокарбонил-C_1-6алкила;

R⁷, R⁸ и R⁹, каждый независимо от другого, выбраны из галогенов, циано, C_1-6алкила, циано-C_1-6алкила, R^10a-O-, -N(R^5aR^5b), R^10a-O-C(=O)-, N(R^5aR^5b)-C(=O)-, R^10a-O-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C_1-6алкила, R^10a-O-C(=O)-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C(=O)-C_1-6алкила, R^10b-C(=O)-O-C_1-6алкила; и R⁸ и/или R⁹ также могут представлять собой атомы водорода;

R^5a и R^5b, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или C_1-6алкил;

R^10a представляет собой атом водорода или C_1-6алкил;

R^10b представляет собой C_1-6алкил; или

(d) R³ представляет собой радикал с формулой (b), где

R⁶ выбран из атома водорода, гидрокси-C_1-6алкила, амино-C_1-6алкила и аминокарбонил-C_1-6алкила;

R⁷, R⁸ и R⁹, каждый независимо от другого, выбраны из галогенов, C_1-6алкила, циано-C_1-6алкила, R^10a-O-, -N(R^5aR^5b), R^10a-O-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C_1-6алкила, R^10a-O-C(=O)-C_1-6алкила, R^10b-C(=O)-O-C_1-6алкила; и R⁸ и/или R⁹ также могут представлять собой атом водорода;

R^5a и R^5b представляют собой атом водорода;

R^10a представляет собой атом водорода или C_1-6алкил;

R^10b представляет собой C_1-6алкил; или

(e) R³ представляет собой радикал формулы (b), где

R⁶ представляет собой атом водорода;

R⁷, R⁸ и R⁹, каждый независимо от другого, выбраны из C_1-6алкила, R^10a-O-C_1-6алкила, и R⁸ и/или R⁹ также могут представлять собой атом водорода;

R^10a представляет собой атом водорода или C_1-6алкил; и где в случае ограничений (b), (c) и (d) Q представляет собой атом водорода.

Подгруппы VI соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенных в описании, такие как подгруппы I, II, III, IV и V, приведенные выше, где Ar¹ представляет собой фенил или замещенный фенил, имеющий 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из галогенов, гидроксила, C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, CF₃ и C_1-6алкилоксила.

Подгруппы VII соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенных в описании, такие как подгруппы I, II, III, IV, V и VI, приведенные выше, где Ar² представляет собой фенил или замещенный фенил, имеющий 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из галогенов, гидрокси, C_1-6алкила, циано, нитро, гидрокси-C_1-6алкила, CF₃, C_1-6алкилоксила, гидрокси-C_1-6алкилоксила, C_1-6алкилоксикарбонила, фенила и фенокси.

Предпочтительные соединения представляют собой любые соединения, приведенные в таблицах 1 и 2, более конкретно соединения с номерами 1-7, 57.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем реакции N-алкилирования или в некоторых случаях N-ацилирования, как показано в следующих схемах реакций, где Q, Alk, R¹, R², R³, R⁴ имеют значения, определенные в соответствии с соединениями формулы (I). W обозначает уходящую группу, такую как тозил, мезил, галоген, в частности хлор или бром. Такие реакции N-алкилирования обычно проводят в соответствующем растворителе, таком как эфир, например ТГФ, диоксан; галогенированный углеводород, например дихлорметан, CHCl₃; толуол, полярный апротонный растворитель, такой как ДМФА, ДМСО, N,N-диметилацетамид, ГМФТА, N-метилпирролидон, ацетонитрил и подобные. Для связывания кислоты, которая высвобождается при реакции, можно добавлять основание, например карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, триалкиламин, например триэтиламин, или, если требуется, сильные основания, такие как гидриды щелочных металлов, например NaH. При необходимости, можно добавлять определенный катализатор, например йодидные соли (например KI).

Соединения формулы (I) могут быть получены за счет N-алкилирования бензимидазола (II) алкилирующим агентом (III), как показано на следующей схеме реакции.

Соединения формулы (I) могут быть также получены путем N-алкилирования (где Q представляет собой Ar²-CO-) или N-ацилирования бензимидазола (IV) алкилирующим или ацилирующим агентом (V), как показано на следующей схеме реакции.

Соединения формулы (I), где R³ представляет собой радикал (b), где группа Alk представляет собой метилен, которые могут быть представлены формулой (I-a), можно получить исходя из промежуточных соединений с формулой (VI), где R¹¹ представляет собой C_1-6алкил, в частности метил или этил, реакцией восстановления, например восстановлением LiAlH₄, в промежуточные соединения (VII), имеющие гидроксиметиленовую группу. Последнюю группу можно окислить в альдегидную группу (промежуточные соединения VIII) умеренным окислителем, например MnO₂, которую далее можно сочетать с аминами, например в процессе восстановительного аминирования, для получения целевых соединений формулы (I-a).

Соединения формулы (I), где Q представляет собой радикал (a), которые можно представить формулой (I-b), можно получить N-алкилированием промежуточных соединений формулы (IX) реагентом R⁴-Alk-W, применяя такие же условия реакции, как описанные выше для реакций N-алкилирования.

Соединения формулы (I) могут быть преобразованы друг в друга за счет известных в данной области реакций трансформации функциональных групп, включая таковые, описанные далее по тексту. Нитрогруппы могут быть восстановлены в аминогруппы, которые впоследствии могут быть проалкилированы до моно- или ди-алкиламино-группы или проацилированы в арилкарбониламино или алкилкарбониламино и подобные группы. Цианогруппы могут быть восстановлены в аминометиленовые группы, которые также могут быть превращены в другие производные.

Множество промежуточных соединений, используемых для получения соединений формулы (I), представляют собой известные соединения или аналоги известных соединений, которые могут быть получены с использованием приведенных далее модификаций известных в данной области методологий, легко доступных для специалиста. Множество получений промежуточных соединений приведен далее по тексту несколько более подробно. На следующих схемах реакций радикалы Q, R¹, R², R³ имеют значения, определенные в отношении соединений формулы (I) или любых подгрупп соединений формулы (I). W обозначает уходящую группу, например тозил, мезил, галоген, в частности хлор или бром.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены, как показано на следующей схеме:

На первой стадии диаминобензол подвергают циклизации с мочевиной в подходящем растворителе, например ксилоле, с образованием бензимидазолона (XI). Последний превращают в бензимидазольное производное (XII), где W представляет собой уходящую группу, определенную ранее, в частности за счет реакции (XI) с подходящим галогенирующим агентом, например POCl₃, и следующее