Способ получения блокатора ангиотензинового рецептора

Способ получения блокатора ангиотензинового рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения блокатора ангиотензинового рецептора (ARB; также называемый антагонистом рецептора ангиотензина II или антагонистом рецептора AT₁) и его солей, к новым промежуточным соединениям и стадиям способа. ARB могут, например, использоваться для лечения гипертензии и связанных с нею заболеваний и состояний.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (IIа), раскрытому ниже в описании, включающему следующую последовательность стадий:

i) защиту тетразольной группы галидного соединения формулы (IVa) настоящего изобретения при реакции с соединением формулы (IVб) настоящего изобретения;

ii) катализируемую переходным металлом реакцию кросс-сочетания между полученным галоидным соединением формулы (IVв) с защищенным тетразолом настоящего изобретения и цинкорганическим соединением формулы (IVв)

настоящего изобретения; и

iii) удаление защитной группы.

В литературе приведены различные методы приготовления соединений формулы (IIа) настоящего изобретения. Например, документы уровня техники ЕР 0550313 и FR 2688503 описывают альтернативный способ, отличающийся от способа согласно настоящему изобретению защитной группой тетразольного кольца. А именно, если согласно настоящему изобретению тетразол защищен во время реакции соединением формулы (IVб) настоящего изобретения, то в описанных в ЕР 0550313 и FR 2688503 соединениях защитная группа тетразола представляет собой алкил, например t-бутил, арилалкил, например, трифенилметил, алкилстаннил, алкилсилил или группу CH2OR6, где R выбран из группы, включающей метил, фенилметил, 1,1-диметилэтил, 2,2,2-трихлорэтил, бензилоксикарбонил или 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил. Однако ни один из примеров, включенных в описание и направленных на поддержку соответствующего процесса в документе FR 2688503, не относится к стадии удаления защитной группы, а документ ЕР 0550313 описывает лишь удаление защитной группы у тетразола с тритильной защитной группой (Пример 7).

Класс ARB включает соединения с различными структурными особенностями, особенно предпочтительными являются непептидные соединения. Например, могут быть упомянуты соединения, выбранные из группы, состоящей из валсартана (ЕР 443983), лосартана (ЕР 253310), кандесартана (ЕР 459136), эпросартана (ЕР 403159), ирбесартана (ЕР 454511), олмесартана (ЕР 503785) и тасосартана (ЕР 539086), или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли.

Все эти ARB включают следующий общий структурный элемент:

Образование тетразольного кольца является критической стадией при получении этих соединений. Способы получения ARB с такими структурными особенностями включают образование указанного тетразольного кольца исходя из соответствующих цианопроизводных, которые реагируют с НN₃ или его подходящей солью щелочного металла, такой как азид натрия, или с органическим азидом олова, таким как азид трибутилолова, или с силилазидом. Применение азидов для получения тетразольной кольцевой системы требует сложной системы для обеспечения безопасности реакции при широкомасштабном производстве. Соответственно, целью является разработка альтернативного варианта способа, который бы исключил применение азидов на последних стадиях получения соответствующих ARB.

Целью настоящего изобретения является синтез соединений формулы (I), который (1) не включает стадии способа с использованием азида, (2) приводит к хорошим выходам, (3) уменьшает загрязнение окружающей среды, например, исключая органические соединения олова, (4) является экономичным благодаря использованию меньшего количества реакционных стадий для получения соединений формулы (I), (5) обеспечивает энантиомерно чистые конечные продукты и продукты высокой способности к кристаллизации. Кроме того, поскольку тетразольная кольцевая система образуется на ранней стадии реакции, (6) риск загрязнения конечного продукта (и последних промежуточных соединений) следовыми количествами компонентов олова является меньшим. Обычно, тетразольное кольцо образуется по реакции соответствующего цианопроизводного с органическим соединением олова, таким как азид трибутилолова. По экологическим причинам тяжелый металл олова и особенно органические соединения олова вводят с особой осторожностью. Кроме того, (7) другой целью настоящего изобретения является обеспечения способа, который может осуществляться в промышленном масштабе и может использоваться для соответствующего способа получения и для устранения, например, рацемизации и таким образом для отделения любых энантиомеров.

Неожиданно было обнаружено, что способ в соответствии с настоящим изобретением отвечает указанным выше целям.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

или его соли, включающему:

(а) реакцию соединения формулы (IIа)

или его соли, где R₁ представляет собой водород или защитную группу тетразола, с соединением формулы

или его солью, где R₂ представляет собой водород или карбоксизащитную группу, в условиях восстановительного аминирования; и

(б) ацилирование полученного соединения формулы (II с)

или его соли соединением формулы (IId)

где R₃ представляет собой активирующую группу; и,

(в) если R₁ и/или R₂ являются отличными от водорода, удаление защитной группы(групп) в полученном соединении формулы (IIе)

или его соли; и

(г) выделение полученного соединения формулы (I) или его соли; и, при необходимости, превращение полученной свободной кислоты формулы (I) в ее соль или превращение полученной соли соединения формулы (I) в свободную кислоту формулы (I) или превращение полученной соли соединения формулы (I) в различные соли.

Описанные выше и далее реакции в вариантах осуществляют, например, в отсутствие или, обычно, в присутствии подходящего растворителя или разбавителя или в из смеси, реакцию, при необходимости, проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, например, при температуре в области приблизительно от -80°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно приблизительно от -10°С приблизительно до +200°С, и, при необходимости, в закрытом сосуде, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Соединения формул (IIа), (IIb), (IIс) и (IIе), в которых один или оба R₁ и R₂ представляют собой водород, могут образовывать соли с основаниями, поскольку и незащищенное тетразольное кольцо, и незащищенная карбоксигруппа имеют кислотные свойства, тогда как соединения формул (IIb) и (IIе) могут также образовывать соли с кислотами.

Соответствующая тетразольная защитная группа (R₁) выбирается из групп, известных из уровня техники. Особенно R₁ выбирается из группы, состоящей из трет-С₄-С₇-алкила, такого как трет-бутил; С₁-С₂-алкила, который моно-, ди- или тризамещен фенилом, такого как бензил или бензгидрил или тритил, где фенильное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими, например двумя или тремя, остатками, например остатками, выбранными из группы, состоящей из трет-С₁-С₇-алкила, гидрокси, С₁-С₇-алкокси, С₂-С₈-алканоилокси, галогена, нитро, циано и трифторметила (СF₃); пиколинила; пиперонила; кумила; аллила; циннамоила; флуоренила; силила, такого как три-С₁-С₄-алкилсилила, например триметилсилила, триэтилсилила или трет-бутилдиметилсилила, или ди-С₁-С₄-алкилфенилсилила, например димстилфенилсилила; С₁-С₇-алкилсульфонила; арилсульфонила, такого как фенилсульфонил, где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например двумя или тремя, остатками, например остатками, выбранным из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила, гидрокси, С₁-С₇-алкокси, С₂-С₈-алканоилокси, галогена, нитро, циано и СF₃; С₂-C₈-алканоила, такого как ацетил или валероил; и этерифицированного карбокси, такого как С₁-С₇-алкоксикарбонила, например метокси-, этокси- или трет-бутилокси-карбонила; и аллилоксикарбонила. Примерами предпочтительных защитных групп являются трет-бутил, бензил, п-метоксибензил, 2-фенил-2-пропил, дифенилметил, ди(п-метоксифснил)мстил, тритил, (п-метоксифенил)дифенилметил; дифенил(4-пиридил)метил, бензилоксиметил, метоксиметил, этоксимстил, метилтиометил, 2-тетрагидропиранил, аллил, триметилсилил и триэтилсилил.

Соответствующая карбоксизащитная группа (R₂) выбирается из групп, известных из уровня техники. Особенно R₂ выбирается из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила, такого как метил, этил или трет-C₄-С₇-алкил, особенно трет-бутил; C₁-C₂-алкила, который является моно-, ди- или тризамещенным фенилом, таким как бензил или бензгидрил, где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например двумя или тремя, остатками, например остатками, выбранными из группы, состоящей из С₁-C₇-алкила, гидрокси, С₁-С₇-алкокси, С₂-С₈-алканоилокси, галогена, нитро, циано и СF₃; пиколинила; пиперонила; аллила; циннамила; тетрагидрофуранила; тетрагидропиранила; метоксиэтоксиметила и бензилоксиметила.

Предпочтительным примером защитных групп является бензил.

Активирующая группа R₃ представляет собой, например, активирующую группу, которая используется в химии пептидов, такую как галоген, такой как хлор, фтор или бром; С₁-С₇-алкилтио, такой как метилтио, этилтио или трет-бутилтио; пиридилтио, такой как 2-пиридилтио; имидазолил, такой как 1-имидазолил; бензтиазолилокси, такой как бензтиазолил-2-окси-; бензотриазолокси, такой как бензотриазолил-1-окси-; С₂-С₈-алканоилокси, такой как бутироилокси или пивалоилокси; или 2,5-диоксопирролидинилокси.

Используемые здесь и далее общие термины имеют следующие значения, если не указано иное:

С₁-С₇-Алкил представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или соответствующий пентил, гексил или гептил. С₁-С₄-алкил, особенно метил, этил или трет-бутил, являются предпочтительными.

С₁-С₇-Алкокси представляет собой, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси или соответствующий пентилокси, гексилокси или гептилокси. C₁-C₄-алкокси является предпочтительным. Особенно предпочтительным является метокси, этокси и трет-бутокси.

С₂-С₈-Алканоил в С₂-С₈-алканоилокси представляет собой ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил. С₂-С₅-Алканоил является предпочтительным. Особенно предпочтительным является ацетил или пивалоил.

Галоген представляет собой, в частности, хлор, фтор или бром, и в широком смысле включает йод. Хлор является предпочтительным.

Стадия (а):

На стадии реакции (а) восстановительное аминирование осуществляют в присутствии восстанавливающего агента. Подходящим восстанавливающим агентом является боргидрид, который также может находиться в форме комплекса, или водород или донор водорода, в присутствии катализатора гидрирования. Кроме того, восстанавливающим агентом является подходящий селенид или силан.

Подходящим боргидридом или боргидридным комплексом является, например, боргидрид щелочного металла, такой как боргидрид натрия или боргидрид лития; боргидрид щелочно-земельного металла, такой как боргидрид кальция; цианоборгидрид щелочного металла, такой как цианоборгидрид натрия или цианоборгидрид лития, три-(С₁-С₇-алкокси)-боргидрид щелочного металла, такой как триметоксиэтоксиборгидрид натрия; тетра-С₁-С₇-алкиламмоний-(циано)боргидрид, такой как тетрабутиламмонийборгидрид или тетрабутиламмонийцианоборгидрид.

Подходящим катализатором для восстановительного аминирования водородом или донором водорода является, например, никель, такой как никель Ренея, и благородные металлы или их производные, например оксиды, такие как палладий, платина или оксид платины, которые могут применяться, при необходимости, на носителях, например, на угле или карбонате кальция, например, платина на угле. Гидрирование водородом или донором водорода предпочтительно может осуществляться под давлением от 1 и приблизительно 100 атмосфер и при комнатной температуре приблизительно от -80° приблизительно до 200°С, в частности между комнатной температурой и приблизительно 100°С.

Предпочтительным донором водорода является, например, система, включающая 2-пропанол и, при необходимости, основание, или, наиболее предпочтительно, муравьиную кислоту или ее соль, например, с щелочным металлом, или ее три-С₁-С₇-алкил-аммониевую соль, например, ее соль натрия или калия, при необходимости, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин. Другие доноры водорода включают другие спирты, такие как этанол, 2-метоксиэтанол, бензиловый спирт, бензгидрол, пентан-2-ол, 1,2-этандиол, 2,3-бутандиол или циклогександиол, гидразин, циклогексен, циклогексадиен, индан, тетралин, индолин, тетрагидрохинолин, гидрохинон, гипофосфиновая кислота или их подходящая соль, такая как соль натрия, тетрагидроборат натрия, углеводы, аскорбиновая кислота, лимонен или силаны. Донор водорода может также использоваться в качестве растворителя, особенно 2-пропанол или муравьиная кислота.

Подходящим селенидом является, например, селенофенол, который является незамещенным или замещенным. Подходящие заместители включают, например, один, два или три заместителя, выбранные, например, из галогена, трифторметила, трифторметокси, С₁-С₇-алкила, С₁-С₇-алкокси, нитро, циано, гидроксила,

С₂-С₁₂-алканоила, C₁-C₁₂-алканоилокси и карбокси. Предпочтительными являются те силаны, которые полностью растворимы в реакционной среде и которые могут производить органически растворимые побочные продукты. Особенно предпочтительными являются три-С₁-С₇-алкилсиланы, особенно триэтилсилан и триизопропилсилан. Предпочтительными являются коммерчески доступные селениды.

Подходящим силаном является, например, силан, который является тризамещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₁₂-алкила, особенно С₁-C₇-алкила, и С₂-С₃₀-ацила, особенно C₁-C₈-ацила. Предпочтительными являются коммерчески доступные силаны.

Восстановительное аминирование предпочтительно осуществляют в кислотных, нейтральных или предпочтительно основных условиях. Подходящее основание включает, например, гидроксид или карбонат щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат калия. Кроме того, может использоваться основание амина, например, три-С₁-С₇-алкиламина, такого как триэтиламин, три-н-пропиламин, трибутиламин или этилдиизопропиламин, пиперидина, такого как N-метилпиперидин, или морфолина, такого как N-метилморфолин. Предпочтительные основания включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат калия. Особенно предпочтительным является гидроксид натрия, карбонат натрия или три-н-пропиламин.

Восстановительное аминирование осуществляют в подходящем инертном растворителе или смеси растворителей, включая воду. Инертные растворители обычно не реагируют с соответствующими исходными реагентами формул (IIa) и (IIb). Если в качестве восстанавливающего агента используется боргидрид щелочного металла, такой как боргидрид натрия или боргидрид лития; боргидрид щелочно-земельного металла, такой как боргидрид кальция; цианоборгидрид щелочного металла, такой как цианоборгидрид натрия или цианоборгидрид лития, например, предпочтительным является полярный растворитель, например, спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол или 2-метоксиэтанол, или глим. Если в качестве восстанавливающего агента используется три-(С₁-С₇-алкокси)-боргидрид щелочного металла, такой как триметоксиэтоксиборгидрид натрия; тетра-С₁-С₇-алкиламмоний-(циано)боргидрид, такой как тетрабутиламмоний-боргидрид или тетрабутиламмоний-цианоборгидрид, например, углеводороды, такие как толуол, эфиры, такие как этилацетат или изопропилацетат, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир, являются предпочтительными. Если в качестве восстанавливающей системы используются водород или донор водорода, каждый в присутствии катализатора гидрирования, полярный растворитель является предпочтительным. Восстановительное аминирование можно также осуществлять, например, в смеси органического растворителя в воде, в моно- и двухфазном состоянии. В двухфазной системе может добавляться катализатор переноса фаз, такой как галогенид тетрабутиламмония, например, бромид, или галогенид бензилтриметиламмония, например, хлорид.

Если R₁ и R₂ оба представляют собой защитную группу и если соединение формулы (IIb) является свободным основанием, присутствия основания не требуется. Однако, если R₁ представляет собой водород и R₂ представляет собой защитную группу, может добавляться не менее молярного эквивалента основания. Для устранения рацемизации реакцию предпочтительно осуществляют менее чем с одним эквимолярным количеством основания. Если R₁ и R₂ каждый представляет собой водород, рацемизации не происходит, даже если реакцию осуществляют с равным или более чем с одним эквивалентом основания в мягких условиях, предпочтительно при температурах между -10°С и 20°С.

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (IIа), которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (IIb), которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения соединения формулы (I).

Реакция соединения формулы (IIа) с соединением формулы (IIb) немедленно приводит к получению имина (основание Шиффа) формулы (IIс'):

которое может, при определенных условиях реакции, выть выделено или которое может подвергаться восстановлению без выделения.

Восстановительное аминирование является двухстадийной реакцией, включающей образование имина при отщеплении молекулы воды с последующей стадией восстановления. Отщепление является обратимой реакцией, которая может проводиться для получения имина при постоянном удалении воды, например, азеотропным удалением. Кроме того, для удаления или инактивации свободной воды может использоваться приемник воды, который может действовать физическим способом, таким как абсорбция или адсорбция, или химической реакцией. Подходящий приемник воды включает, не ограничиваясь ими, ангидриды органической кислоты, алюмосиликаты, такие как молекулярные сита, другие цеолиты, тонко измельченный силикагель, тонко измельченный алюминий, ангидриды неорганических кислот, такие как ангидрид фосфора (Р₂O₅), неорганические сульфаты, такие как сульфат кальция, сульфат натрия и сульфат магния, и другие неорганические соли, такие как хлорид кальция.

Если стадию (а) осуществляют с получением и выделением соединения формулы (IIс'), соединение формулы (IIа) подвергают реакции с соединением формулы (IIb), возможно в присутствии основания, если R₁ и/или R₂ представляют собой водород. Соединения формулы (IIc') можно затем превращать в соответствующие соединения формулы (IIc) восстановлением соединений формулы (IIc') соответствующим восстанавливающим агентом, указанным выше.

Промежуточный имин формулы (IIc'), например, может быть выделен удалением растворителя, например дистилляцией, особенно при азеотропном удалении воды.

В предпочтительном варианте восстановительное аминирование осуществляют без выделения соединения формулы (IIc').

Восстановительное аминирование наиболее предпочтительно осуществляют без удаления свободной воды, особенно, если R₁ и R₂ представляют собой водород, и с основанием, таким как гидроксид натрия, в растворителе, таком как метанол, и с восстанавливающим реагентом, таким как боргидрид натрия.

Благодаря иминному структурному элементу соединения формулы (IIc') включают как соответствующий Е, так и соответствующий Z изомер. Предпочтительным является Е изомер.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (IIс'), в которых R₁ представляет собой водород или защитную группу тетразола и в которых R₂ представляет собой водород или карбоксизащитную группу. Соответствующие соединения могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения соединения формулы (I). Предпочтительными являются соединения формулы (IIc'), в которых по крайней мере один из R₁ и R₂ представляет собой водород или оба R₁ и R₂ представляют собой водород.

Соединения формул (IIа) и (IIb) являются известными и могут быть получены известными способами.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения соединения формулы

или его соли, включающий

(i) реакцию соединения формулы

или его соли, где Hal представляет собой галоген, с соединением формулы

где R₆, R₇ и R₈, независимо друг от друга, представляют собой водород или C₁-С₆-алкил, такой как метил или этил, и R₉ представляет собой С₁-С₆-алкил, или R₇ и R₉ вместе образуют С₂-С₅-алкилен, такой как этилен, пропилен, бутилен, или R₆ и R₈ вместе образуют С₃-С₆-алкилен, в присутствии кислоты; и

(ii) реакцию полученного соединения формулы

с соединением формулы

где Х представляет собой галоген, такой как йод, бром или хлор, и R₅ и R'₅, независимо друг от друга, представляет собой С₁-С₇-алкил, такой как метил или этил, или вместе образуют С₂-С₄-алкилен, такой как этилен, пропилен, бутилен или 1,2-диметилэтилен или 2,2-диметилпропилен, в присутствии катализатора переходного металла; и

(iii) снятие далее или на этой же стадии защитных групп с полученного соединения формулы

обработкой кислотой, предпочтительно в присутствии воды,

(iv) получение соединения формулы (IIа') или его соли.

Реакционные стадии (i) -(iv), описанные выше в вариантах, осуществляют, например, в отсутствие или, обычно, в присутствии подходящего растворителя или разбавителя или их смеси, реакцию, при необходимости, осуществляют при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, например, при температуре в области приблизительно от -80°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно приблизительно от -10°С приблизительно до +200°С, и, при необходимости, в закрытом сосуде, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Стадию (i) осуществляют, например, в присутствии от 0,0001 до 0,1 эквивалентов, предпочтительно от 0,001 до 0,04 эквивалентов кислоты Бренстеда, такой как серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, O,O'-дибензоилвинная кислота и им подобные.

Реакцию осуществляют в растворителе, который является достаточно стабильным к безводным кислотным условиям, например в этилацетате, изопропилацетате, в ароматическом растворителе, таком как толуол или ксилол, или в эфирном растворителе, таком как трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, бутиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан, или в нитриле, таком как ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является толуол. Температуру реакции поддерживают между 15°С и температурой кипения реакционной среды, предпочтительно между 30 и 60°С.

Стадию (ii) осуществляют, например, с помощью обычного катализатора переходного металла, например, соответствующего обычно используемого платинового или палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).

Стадию (iii) осуществляют, например, растворением полученного соединения формулы (IVe) в воде или в смеси воды и подходящего органического растворителя и последующей обработкой кислотой при повышенной температуре. Кристаллизация продукта сопровождается отгонкой всего или части органического растворителя, добавлением воды, охлаждением смеси или объединением этих способов. Подходящими органическими растворителями являются эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, бутиловый эфир, нитрилы, такие как ацетонитрил, спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, изопропилацетат, толуол, ксилол, уксусная кислота или муравьиная кислота. Предпочтительными растворителями являются метанол и этанол. Подходящими кислотами являются кислоты Бренстеда, такие как серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота. Предпочтительными кислотами являются серная кислота и соляная кислота. Кислота используется в количестве от 0,05 до 6,0 эквивалентов относительно исходного реагента, предпочтительно от 0,1 до 1,5 эквивалентов.

Стадию (iv) выделения осуществляют обычными методами выделения, такими как кристаллизация полученного соединения формулы (IIа') из реакционной смеси, если желательно или необходимо после обработки, особенно экстракции, или хроматография реакционной смеси.

Соединения формулы (IVd) получают по реакции соединения формулы

где Х представляет собой галоген, например бром, с магнием в условиях реакции Гриньяра, особенно в безводных условиях, предпочтительно в присутствии активатора, такого как 1,2-дибромэтан, с получением соединения формулы

которое затем обрабатывают Zn(X)₂, X представляет собой галоген, особенно хлор.

Как указано в начале описания, большинство антагонистов рецептора ангиотензина II включает в качестве структурной особенности тетразольное кольцо. В последовательности получения таких соединений для тетразольного кольца необходимы защитные группы.

Например, используется трифенилметильная группа для защиты тетразольного кольца в отношении металлоорганических реагентов. Трифенилметильная группа отщепляется позднее в кислотных условиях. Недостатком трифенилметильной группы является ее молекулярный вес. 2-Фенил-2-пропилтетразольная защитная группа используется при взаимодействии с металлом до следующей реакции. Удаление этой защитной группы требует применения коррозионных и токсичных реагентов, таких как эферат трифторида бора, или стадию снятия защиты, катализируемую переходным металлом, что является нежелательным.

Защита тетразольного кольца в отношении металлоорганических реагентов с помощью 2-метил-2-пропильной группы является другим вариантом. Для удаления этой группы необходимы жесткие кислотные условия, которые не подходят для чувствительных функциональных групп конечного соединения.

Альтернативно, используется 2-цианоэтильная защитная группа тетразола. Низкая стабильность этой защитной группы относительно большинства металлоорганических реагентов, а также образование высокотоксичных побочных продуктов во время снятия защиты являются ее недостатками.

Тетразольные кольца могут быть также защищены (фенилметил)оксиметильной группой. Однако один из двух получаемых изомеров является нестабильным в отношении металлоорганических реагентов, не только при высоких температурах.

Целью настоящего изобретения является способ синтеза соединения формулы (IIа') или его солей с помощью защитных групп, которые (I) не имеют указанных выше недостатков, (2) легко вводятся с хорошим выходом, (3) имеют низкий молекулярный вес, (4) являются стабильными в присутствии металлоорганических реагентов, таких как цинкарильные и магнийарильные соединения, (5) легко удаляются с высоким выходом в кислотных условиях, подходящих чувствительным функциональным группам, таким как формильная группа.

Неожиданно было обнаружено, что описанный выше способ отвечает указанным выше целям. Например, специалист в данной области техники не мог предположить, что соединения формулы (IVc) могут использоваться для связывания с соединением формулы (IVd) в качестве соответствующих защитных групп тетразольного кольца соединений формулы (IVd), которое не считается стабильным в такой реакции металлоорганического связывания. Специалист в данной области предположил бы, что соответствующие защитные группы тетразола формулы (IVd) отщеплялись бы. Кроме того, специалист в данной области предположил бы, что соответствующие защитные группы тетразолов формулы (IVe) отщеплялись бы легко в мягких условиях, указанных выше.

Соответственно, другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются новые соединения формул (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVd'), (IVd") и (IVe), особенно соединения формулы (IVe).

Предпочтительный вариант осуществления этого варианта настоящего изобретения относится к соединению формулы

где R₅ и R'₅, независимо друг от друга, представляют собой С₁-С₇алкил, такой как метил или этил, или вместе образуют С₂-С₄-алкилен, такой как этилен, пропилен, бутилен или 1,2-диметилэтилен или 2,2-диметилпропилен, или где R₆, R₇ и R₈, независимо друг от друга, представляют собой водород или C₁-C₇-алкил, такой как метил или этил, и R₉ представляет собой С₁-С₇-алкил, или R₇ и R₉ вместе образуют С₂-С₅-алкилен, такой как этилен, пропилен, бутилен, или R₆ и R₈ вместе образуют С₃-С₆-алкилен.

Предпочтительными соединениями формулы (IVe) являются соединения, где R₅ и R'₅, независимо друг от друга, представляют собой С₁-С₄-алкил, такой как метил или этил, или вместе образуют С₂-С₄-алкилен, такой как этилен, пропилен, бутилен или 1,2-диметилэтилен или 2,2-диметилпропилен, или где R₆, R₇ и R₈, независимо друг от друга, представляет собой водород или С₁-С₄-алкил, такой как метил или этил, и R₉ представляет собой С₁-С₄-алкил, или R₇ и R₉ вместе образуют С₂-С₅-алкилен, такой как этилен, пропилен, бутилен.

Еще более предпочтительными соединениями формулы (IVe) являются соединения, где R₅ и R'₅, независимо друг от друга, представляют собой С₁-С₃-алкил, такой как метил, этил или пропил, или где R₆, R₇ и R₈ представляет собой водород, и R₉ представляет собой С₁-С₄-алкил.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (IVe) являются соединения, где R₅ и R'₅, независимо друг от друга, представляют собой С₁-С₃-алкил, такой как метил, этил или пропил, и где R₆ и R₈ представляют собой водород, и R₇ и R₉ вместе образуют С₂-С₃-алкилен, такой как этилен или пропилен.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (IVe), которые конкретно описаны в примерах.

В другом варианте осуществления изобретения реакционная стадия (а) может быть объединена с образованием соединения формулы (IIа) обычным окислением соответствующего гидроксиметильного производного формулы

обычным восстановлением соответствующего производного карбоновой кислоты формулы

где R₄ представляет собой, например, гидрокси, С₁-С₇-алкокси или галоген, такой как хлор; или обычным гидролизом ацеталя формулы

где R₅ и R₅', независимо друг от друга, представляют собой С₁-С₇-алкил, такой как метил или этил, или вместе образуют С₂-С₄-алкилен, такой как этилен, пропилен или бутилен или 1,2-диметилэтилен.

Настоящее изобретение также относится к реакционной стадии (а), особенно к стадии восстановления восстановительным аминированием. Если реакцию осуществляют, например, с боргидридом и при основных условиях в полярном растворителе, необязательно, в присутствии воды, предпочтительно в низшем (особенно безводном) алканоле, таком как метанол, этанол, изопропанол или глим, полученное соединение формулы (IIс) или (IIc'), соответственно, может неожиданно быть получено по существу в энантиомерно чистой форме. Предполагается, что в основных условиях, обычно происходит по крайней мере частичная рацемизация. В противоположность этому, неожиданно, например, может быть получен энантиомерный избыток (ее) соединений формулы (IIc) или (IIc'), соответственно, ≥95%, предпочтительно ≥98% и наиболее предпочтительно ≥99%.

Стадию (а) предпочтительно осуществляют в мягких условиях, особенно при температуре в области приблизительно от -10°С приблизительно до комнатной температуры, предпочтительно в области приблизительно от -5°С до +5°С.

Стадия (б):

На стадии реакции (б) осуществляют ацилирование, например, в отсутствие или в присутствии подходящего основания.

Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды или карбонаты щелочных металлов, морфолиновые или пиперидиновые амины, незамещенные или замещенные пиридины, анилины, нафталеновые амины, три-С₁-С₇-алкиламины, основные гетероциклы или гидроксиды тетра-С₁-С₇-алкиламмония. Примерами являются гидроксид натрия, карбонат калия, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин или этилдиизопропиламин, N-метил-морфолин или N-метилпиперидин, диметиланилин или диметиламинонафтален, лютидин, коллидин или гидроксид бензилтриметиламмония. Предпочтительным основанием является три-С₁-С₄-алкиламин, такой как этилдиизопропиламин, или пиридин.

Ацилирование осуществляют в подходящем инертном растворителе или в смеси растворителей. Специалист в данной области техники способен выбрать подходящий растворитель или систему растворителей. Например, ароматический углеводород, такой как толуол, сложный эфир, такой как этилацетат или смесь этилацетата и воды, галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, нитрил, такой как ацетонитрил или проприонитрил, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, 1,2-диметоксиэтан, амид, такой как диметилформамид, или углеводород, такой как толуол, могут использоваться в качестве растворителя.

В процессе ацилирования соединения формулы (IIc), если R₂ представляет собой водород, карбоксильная группа может быть ацилирована с получением смешанного ангидрида. Этот промежуточный продукт сильно подвергается рацемизации, главным образом в основных условиях. Рацемизация однако может устраняться сначала добавлением соединения формулы (IId), особенно галогенида, к соединению формулы (IIс) в подходящем инертном растворителе (например, диметоксиэтане, тетрагидрофуране или ацетонитриле), затем медленным добавлением субстехиометрического количества основания, особенно пиридина, относительно соединения формулы (IId). Небольшие количества воды реакционной смеси, предпочтительно два эквивалента, могут дополнительно понизить рацемизацию.

Реакцию можно также осуществлять одновременным или альтернативным добавлением соеди