Гетероарилзамещенные амиды, содержащие насыщенную связывающую группу, и их применение в качестве фармацевтических средств

Гетероарилзамещенные амиды, содержащие насыщенную связывающую группу, и их применение в качестве фармацевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к N-алкиламидам формулы I,

в которой А, Het, X, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные ниже, которые модулируют транскрипцию синтазы эндотелиального оксида азота (NO) и являются ценными фармакологически активными соединениями. В частности, соединения формулы I повышают экспрессию синтазы эндотелиального NO фермента и могут быть применены в условиях, в которых желательна повышенная экспрессия указанного фермента, повышенный уровень NO или нормализация пониженного уровня NO. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению соединений формулы I для получения лекарственного средства для стимулирования экспрессии синтазы эндотелиального NO или для лечения различных заболеваний, включающих, например, сердечно-сосудистые нарушения, такие как атеросклероз, тромбоз, коронарная артериальная недостаточность, гипертензия и сердечная недостаточность.

Синтаза эндотелиального NO (eNOS, NOS-III) принадлежит к группе трех изоферментов, которые образуют оксид азота (моноксид азота, NO) при окислении аргинина. Эндотелиально выделяемый NO имеет важное значение в ряде ключевых сердечно-сосудистых механизмов. Он обладает сосудорасширяющим действием и ингибирует агрегирование бляшек, адгезию лейкоцитов к эндотелию и пролиферацию клеток внутренней оболочки сосудов гладких мышц.

Синтаза эндотелиального NO является предметом физиологической и патофизиологической регуляции как на транскрипциональном, так и на посттранскрипциональном уровне. Фермент, уже присутствующий в эндотелии, может претерпевать кальций-зависимую и кальций-независимую активацию через фосфорилирование конкретных аминокислот, но также за счет прямых взаимодействий с конкретными белками. Стимуляторами данного, обычно кратковременного, выделения NO являются внеклеточный аргинин, 17β-эстроген и механические раздражители, распространяемые по люминальной поверхности эндотелия кровяным потоком (напряжением сдвига). Последний дополнительно приводит к регуляции eNOS на транскрипциональном уровне. Таким образом, например, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349) удалось получить заметное увеличение eNOS с помощью физического тренинга и увеличения напряжения сдвига, связанного с ним.

Существенна ли регуляция на посттранскрипциональном уровне in vivo однозначно не доказано. Таким образом, например, после введения высокой дозы аргинина наступает только кратковременное улучшение эндотелий-зависимой вазорелаксации у пациентов с ишемической болезнью сердца.

С другой стороны, важность повышения уровня белка eNOS является научно признанным фактом. Таким образом, существуют данные, которые показывают, что защитные свойства симвастатинового ингибитора редуктазы HMG-CoA могут быть обусловлены, помимо снижения жира, также частично увеличением экспрессии eNOS in vivo (Endress et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998)8880). Дополнительно известно, что одноточечные мутации в 5'-фланкирующей области гена eNOS («промотор eNOS») и связанное с этим снижение скорости транскрипции гена eNOS у населения Японии связано с увеличением риска сердечных спазмов (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864).

Поэтому настоящее допущение состоит в том, что транскрипциональные и пост-транскрипциональные механизмы регуляции eNOS серьезно нарушены при большом количестве расстройств, особенно при сердечно-сосудистых болезнях. Даже на очень ранних стадиях большого числа сердечно-сосудистых болезней возможна дисфункция данного типа в эндотелии кровеносных сосудов, приводящая к недостаточности биоактивного NO, что проявляется как развитие болезни в форме измеряемых патофизиологических и морфологических изменений. Таким образом, критические стадии на раннем атерогенезе ускоряются за счет снижения выделения эндотелиального NO, как, например, окисление липопротеинов низкой плотности, увеличение числа и отложение моноцитов на внутренней оболочке сосудов и пролиферация клеток внутренней оболочки сосудов. Следствием атерогенеза является образование бляшек на внутренней стороне кровеносных сосудов, что, в свою очередь, ведет за счет снижения напряжений сдвига к дальнейшему снижению выделения эндотелиального NO и дальнейшему ухудшению патологического состояния. Поскольку эндотелиальный NO также является сосудорасширяющим, то снижение его содержания также часто приводит к гипертензии, что как независимый фактор риска может вызвать повреждение другого органа.

Задача терапевтического подхода к лечению данных расстройств должна состоять соответственно в том, чтобы прервать данную цепочку событий за счет повышения экспрессии эндотелиального NO. Эксперименты по переносу гена in vitro, который привел к переэкспрессии NO синтазы в ранее поврежденных сосудах, в действительности свидетельствуют о возможности противодейтсвия описанным процессам и таким образом свидетельствуют о правильности данного подхода (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).

Некоторые низкомолекулярные соединения, которые, находясь в клеточных культурах, могут привести к прямому действию на транскрипцию и экспрессию eNOS, описаны в литературе. Для статинов, как уже упоминалось, оказалось возможным показать данное увеличение eNOS как побочный эффект. С точки зрения известного ряда побочных эффектов данного класса веществ, однако, неясно, как далеко можно допустить проявление данного эффекта при токсикологически беспроблемной дозе. Liao et al., в WO 99/47153 и WO 00/03746 заявили об применение ингибиторов rhoGIPазы и агентов, которые влияют на организацию цитоскелета актина, для увеличения eNOS в эндотелиальных клетках и для лечения различных расстройств, таких как, например, удары или легочная гипертензия, однако, без указания конкретных путей достижения этого. Некоторые производные амидов, которые повышают экспрессию синтазы эндотелиального NO, в частности N-циклоалкиламиды, в которых циклоалкильное кольцо конденсировано с бензольным кольцом или гетероароматическим кольцом, описаны в WO 02/064146; WO 02/064545, WO 02/064546, WO 02/064565, WO 2004/014369, WO 2004/014372 и WO 2004/014842. Некоторые триаза- и тетрааза-антрацендионовые производные, которые повышают экспрессию синтазы эндотелиального NO, описаны в WO 2004/0944425. Все ещё существует потребность в дополнительных соединениях, которые повышают экспрессию синтазы эндотелиального NO, обладают благоприятным профилем свойств и могут быть применены как фармацевтические средства для лечения различных расстройств, таких как, например, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца или сердечная недостаточность. Неожиданно было установлено, что соединения формулы I являются модуляторами транскрипции синтазы эндотелиального NO и, в частности, стимулируют или повышают экспрессию eNOS и могут быть применены для лечения различных заболеваний, таких как упомянутые сердечно-сосудистые болезни.

Некоторые соединения, которые охватываются формулой I, уже описаны. В патенте Японии JP 2004-262890 предложены соединения, которые ингибируют образование 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (=20-НЕТЕ) из арахидоновой кислоты и которые содержат замещенное центральное бензольное кольцо или пиридиновое кольцо. Центральное кольцо содержит гетероциклическую группу, которая в случае центрального пиридинового кольца находится в положении 5, и дополнительную группу широкого структурного множества, которая в случае центрального пиридинового кольца находится в положении 2. Указанная дополнительная группа может, помимо прочего, быть незамещенной имидазолин-2-он-1-ильной группой, которая означает 2-оксоимидазолин-1-ильную группу, или незамещенной 2-оксопирролидин-1-ильной группой, которая соединена с центральным кольцом через алкилоксигруппу. Соединения формулы I, в которых радикалы R¹ и R² вместе с N-CO группой, которая их содержит, образуют группу формулы

т.е. соединения, в которых группа -N(R²)-CO-R¹ представляет собой фтальимидогруппу, которая также обозначается как 1,3-диоксоизоиндол-2-ильная группа, или 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ильная группа, или 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ильная группа, описаны в ряде документов, включающих патент Германии 1913471, патент Великобритании 1341375, патент США 5190589, патент США 5547972 и публикацию Lipinski et al., J. Med. Chem. 29 (1986) 2154. Такие фтальимидосоединения обычно являются промежуточными соединениями при синтезе соответствующих соединений, содержащих аминогруппу -NH₂, по реакции Габриэля или представляют собой защищенные формы таких аминосоединений.

В других документах описаны некоторые соединения, охватываемые формулой I, в которых радикалы R¹ и R² вместе с N-CO группой, которая их содержит, не образуют кольца. Например, в патенте США 5292732 описаны 1-(2-ациламиноэтил)пирролы, которые являются промежуточными соединениями в синтезе моноамин оксидазы, ингибирующей пирролопиразины. В патенте Японии JP 44-29656 описаны 4-(ω-ациламиноалкил)изоксазолы, которые проявляют анальгетическое, противокашлевое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. В патенте США 3655683 предложены 3-(2-ациламиноэтил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазолы, которые проявляют противосудорожное действие. Некоторые 3-цианопиридины, которые содержат оксаалкиламино-, аминоалкиламино-, оксаалкилокси-, ацилоксиалкиламино-, ациламиноалкиламино- или ацилоксиалкилоксигруппу в положении 2 и пиридин-4-ильную группу или алкилоксизамещенную фенильную группу в положении 5 и которые проявляют кардиотоническое действие, включая конкретные соединения формулы I, в которых А представляет собой группу NH-CH₂-CH₂, атом азота которой присоединен к группе Het, а группа Het представляет пиридильную группу, в положениях 2 которой содержится группа А, и которая замещена цианогруппой в положении 3, Х означает одинарную связь, R³ означает пиридин-4-ил, который присоединен в положении 5 к пиридинильной группе, представляющей Het, R² означает атом водорода и R¹ представляет собой либо метил или этил, либо пиридин-3-ил, описаны Hagen et al., Pharmazie 45 (1990) 343 и в Европейском патенте 200024. Стимулирующее действие данных известных соединений формулы I на транскрипцию или экспрессию eNOS и их применение в лечении заболеваний, которое основано на данном эффекте, до сих пор нигде не описано.

Целью настоящего изобретения являются соединения формулы I

в которой А выбран из таких групп, как -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- и

-Y-CH₂-CH₂-, где все CH₂ группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R⁴ и где Y выбран из O, S и NR¹¹ и Y присоединен к группе Het;

Het представляет собой 5-членную или 6-членную моноциклическую ароматическую группу, которая содержит один или два одинаковых или различных элемента гетерокольца, выбранные из N, NR¹³, O и S, и которая может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R⁵;

Х выбран из таких групп, как одинарная связь, СН₂, О и NH;

R¹ и R² вместе с группой N-CO, которая их содержит, образуют 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое, помимо атома азота кольца, являющегося частью группы N-CO, может содержать один или два дополнительных элемента гетерокольца, выбранные из N, NR¹², O, S, SO и SO₂, которые могут быть одинаковые или различные, при условии, что два элемента кольца из ряда O, S, SO и SO₂ не могут находиться в соседних положениях кольца, причем кольцо, образованное R¹ и R² и группой N-CO, которая содержит их, может быть замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R⁸;

R³ выбран из таких групп, как фенил, нафталинил и гетероарил, которые все могут быть замещенными одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилокси(С₁-С₂)алкил-, ОН, (С₁-С₄)алкилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₂)алкилендиоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₄)алкилмеркаптогруппа, NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппа, ди((С₁-С₄)алкил)аминогруппа, ((С₁-С₄)алкил)-СONH-, ди((С₁-С₄)алкил)аминокарбонил-, ((С₁-С₄)алкил)аминокарбонил-, ((С₁-С₄)алкилокси)карбонил-, СООН, CONH₂, CN, CF₃, H₂NSO₂- и (C₁-C₄)алкил-SO₂-;

R⁴ выбран из (C₁-C₄)алкила и атома фтора;

R⁵ выбран из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкилокси(C₁-C₂)алкил-, OH, (C₁-C₄)алкилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₄)алкилмеркаптогруппа, NH_2, (C₁-C₄)алкиламиногруппа, ди((C₁-C₄)алкил)аминогруппа, ((C₁-C₄)алкил)-CONH-, ди((C₁-C₄)алкил)аминокарбонил-, ((C₁-C₄)алкил)аминокарбонил-, ((C₁-C₄)алкилокси)карбонил-, COOH, CONH₂, CN, CF₃ и (C₁-C₄)алкил-SO₂-;

R⁸ выбран из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₇)циклоалкил-C_nH_2n-, фенил-C_nH_2n-, гетероарил-C_nH_2n-, (C₁-C₄)алкилокси(C₁-C₃)алкил-, OH, оксогруппа, (C₁-C₄)алкилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₂)алкилендиоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₄)алкилмеркаптогруппа, NH₂, (C₁-C₄)алкиламиногруппа, ди((C₁-C₄)алкил)аминогруппа, ((C₁-C₄)алкил)-CONH-, ди(C₁-C₄)алкил)аминокарбонил-, ((C₁-C₄)алкил)аминокарбонил-, ((C₁-C₄)алкилокси)карбонил-, COOH, CONH₂, CN, CF₃, H₂NSO₂- и (C₁-C₄)алкил-SO₂-, причем все фенильные группы и гетероарильные группы независимо друг от друга могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₄)алкил, CF₃ и (C₁-C₄)алкилоксигруппа;

R¹¹ выбран из таких групп, как атом водорода, (C₁-C₄)алкил и ((C₁-C₄)алкил)-СО-;

R¹² выбран из таких групп, как атом водорода, (C₁-C₄)алкил, (C₃-C₇)циклоалкил-C_nH_2n-, фенил-C_nH_2n-, гетероарил-C_nH_2n-, ((C₁-C₄)алкил)-СО-, (C₃-C₇)циклоалкил-C_nH_2n-СО-, фенил-C_nH_2n-СО-, гетероарил-C_nH_2n-СО-, ((C₁-C₄)алкил)-О-СО- и фенил-С_nH_2n-O-CO-, причем все фенильные группы и гетероарильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₄)алкил, CF₃ и (C₁-C₄)алкилоксигруппа;

R¹³ выбран из таких групп, как атом водорода, (С₁-С₄)алкил и фенил-С_nH_2n-, причем фенильная группа может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₄)алкил, CF₃ и (C₁-C₄)алкилоксигруппа, где все группы R¹³ не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

гетероарил представляет собой 5-членную или 6-членную моноциклическую ароматическую группу, которая содержит один, два или три одинаковых или различных элемента гетерокольца, выбранные из N, NR¹³, O и S;

n равно 0, 1 или 2, причем все значения n не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

в любых его стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль;

при условии, что группа -N(R²)-CO-R¹ не может быть незамещенной 2-оксопирролидин-1-ильной группой или незамещенной 2-оксоимидазолин-1-ильной группой, если одновременно группа R³-X-Het- означает группу формулы

в которой связь, с помощью которой группа присоединена к группе А, обозначена линией, начинающейся от положения 2 пиридинового кольца, и в которой R⁹⁰ выбран из таких групп, как имидазол-1-ил, изоксазол-5-ил, изотиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, пиразин-2-ил и пиразол-3-ил, которые все могут быть замещены (С₁-С₄)алкилом и которые могут быть замещены в пиридиновом кольце максимум четырьмя заместителями, выбранными из таких групп, как (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилоксигруппа и атом галогена;

и при условии, что группа -N(R²)-CO-R¹ не может быть 1,3-диоксоизоиндол-2-ильной группой формулы

в которой связь, с помощью которой группа присоединена к группе А, обозначена линией, начинающейся от атома азота.

Другим предметом настоящего изобретения является применение соединения формулы Ia

в которой А выбран из -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- и -Y-CH₂-CH₂-, где все CH₂ группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R⁴, и где Y выбран из O, S и NR¹¹ и Y присоединен к группе Het;

Het представляет собой 5-10-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных элементов гетерокольца, выбранных из N, NR¹³, O и S, и которая может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R⁵;

Х выбран из таких групп, как одинарная связь, СН₂, О, S, NH и N((C₁-C₄)алкил, или Х отсутствует. И в этом случае фенильная, нафталинильная или гетероарильная группа, предсталяющая группу R³, конденсирована с группой Het;

R¹ и R² независимо друг от друга выбраны из таких групп, как (С₁-С₁₀)алкил, (С₃-С₁₀)алкенил, (С₃-С₁₀)алкинил, (С₃-С₁₀)циклоалкил-С_nН_2n-, фенил-C_nH_2n-, нафталинил-C_nH_2n- и гетероарил-C_nH_2n-, и R², помимо этого, может означать атом водорода, причем группы (С₁-С₁₀)алкил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, (С₃-С₁₀)алкенил и (С₃-С₁₀)алкинил могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R⁶, а все группы C_nH_2n могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атома фтора и (С₁-С₄)алкила, а все фенильные, нафталинильные и гетероарильные группы независимо друг от друга могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R⁷,

или R¹ и R² вместе с группой N-CO, которая их содержит, образуют 4-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое, помимо атома азота кольца, являющегося частью группы N-CO, может содержать один или два дополнительных элемента гетерокольца, выбранные из N, NR¹², O, S, SO и SO₂, которые могут быть одинаковые или различные, при условии, что два элемента кольца из ряда O, S, SO и SO₂ не могут находиться в соседних положениях кольца, причем кольцо, образованное R¹ и R² и группой N-CO, которая содержит их, может быть замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R⁸;

R³ выбран из таких групп, как фенил, нафталинил и гетероарил, которые все могут быть замещенными одним или несколькими олинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилокси(С₁-С₆)алкил-, ОН, (С₁-С₅)алкилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₃)алкилендиоксигруппа, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₆)алкилмеркаптогруппа, NH₂, (C₁-C₆)алкиламиногруппа, ди((С₁-С₆)алкил)аминогруппа, ((С₁-С₆)алкил)-СONH-, ((C₁-C₆)алкил)-SO₂NH-, ди((С₁-С₆)алкил)аминокарбонил-, ((С₁-С₆)алкил)аминокарбонил-, ((С₁-С₆)алкилокси)карбонил-, СООН, CONH₂, CN, CF₃, ((С₁-С₆)алкил)NHSO₂-, ди((С₁-С₆)алкил)NSO₂-, H₂NSO₂- и (C₁-C₆)алкил-SO₂-;

R⁴ выбран из (C₁-C₆)алкила, атома фтора и оксогруппы;

R⁵ выбран из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₆)алкил, фенил-C_nH_2n-, (C₁-C₆)алкилокси(C₁-C₃)алкил-, OH, (C₁-C₆)алкилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₆)алкилмеркаптогруппа, NH₂ (C₁-C₆)алкиламиногруппа, ди((C₁-C₆)алкил)аминогруппа, ((C₁-C₆)алкил)-CONH-, ди((C₁-C₆)алкил)аминокарбонил-, ((C₁-C₆)алкил)аминокарбонил-, ((C₁-C₆)алкилокси)карбонил-, COOH, CONH₂, CN, CF_3, H₂NSO₂-, ((C₁-C₆)алкил)NHSO₂-, ди((C₁-C₆)алкил)NSO₂- и (C₁-C₆)алкил-SO₂-, причем фенильная группа может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₄)алкил, CF₃ и (C₁-C₄)алкилоксигруппа;

R⁶ выбран из таких групп, как атом фтора, ОН, оксогруппа, (С₁-С₆)алкилокси, (С₁-С₆)алкилмеркаптогруппа, ди((С₁-С₆)алкил)аминогруппа, ((С₁-С₆)алкил)-СONH-, ди((С₁-С₆)алкил)аминокарбонил-, ((С₁-С₆)алкилокси)карбонил-, СOOH, CONH₂, CN и CF₃;

R⁷ выбран из таких групп, как атом галогена, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилокси(С₁-С₃)алкил-, ОН, (С₁-С₆)алкилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₃)алкилендиоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₆)алкилмеркаптогруппа, NH₂, (C₁-C₆)алкиламиногруппа, ди((С₁-С₆)алкил)аминогруппа, ((С₁-С₆)алкил)-СONH-, ди((С₁-С₆)алкил)аминокарбонил-, ((С₁-С₆)алкил)аминокарбонил-, ((С₁-С₆)алкилокси)карбонил-, СООН, CONH₂, CN, CF₃, SF₅, H₂NSO₂-, ((С₁-С₆)алкил)-NHSO₂-, ди((С₁-С₆)алкил)NSO₂- и (C₁-C₆)алкил-SO₂;

R⁸ выбран из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₇)циклоалкил-C_nH_2n-, фенил-C_nH_2n-, гетероарил-C_nH_2n-, (C₁-C₆)алкилокси(C₁-C₃)алкил-, OH, оксогруппа, (C₁-C₆)алкилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₃)алкилендиоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, (C₁-C₆)алкилмеркаптогруппа, NH₂, (C₁-C₆)алкиламиногруппа, ди((C₁-C₆)алкил)аминогруппа, ((C₁-C₆)алкил)-CONH-, ди(C₁-C₆)аминокарбонил-, ((C₁-C₆)алкил)аминокарбонил-, ((C₁-C₆)алкилокси)карбонил-, COOH, CONH₂, CN, CF₃, SF₅, H₂NSO₂- и (C₁-C₆)алкил-SO₂-, причем все фенильные группы и гетероарильные группы независимо друг от друга могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₄)алкил, CF₃ и (C₁-C₄)алкилоксигруппа;

R¹¹ выбран из таких групп, как атом водорода, (C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил-C_nH_2n-, фенил-C_nH_2n-, гетероарил-C_nH_2n-, ((C₁-C₆)алкил)-СО-, (С₃-С₇)циклоалкил-С_nH_2n-СО-, фенил-C_nH_2n-СО- и гетероарил-C_nH_2n-СО-, причем фенильные группы и гетероарильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (С₁-С₄)алкил, СF₃ и (С₁-С₄)алкилоксигруппа;

R¹² выбран из таких групп, как атом водорода, (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₇)циклоалкил-C_nH_2n-, фенил-C_nH_2n-, гетероарил- C_nH_2n-, ((C₁-C₆)алкил)-СО-, (C₃-C₇)циклоалкил-C_nH_2n-СО-, фенил-C_nH_2n-СО-, гетероарил-C_nH_2n-СО-, ((C₁-C₆)алкил)-О-СО- и фенил-С_nH_2n-O-CO-, причем все фенильные группы и гетероарильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₄)алкил, CF₃ и (C₁-C₄)алкилоксигруппа;

R¹³ выбран из таких групп, как атом водорода, (С₁-С₄)алкил и фенил-С_nH_2n-, причем фенильная группа может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из таких групп, как атом галогена, (C₁-C₄)алкил, CF₃ и (C₁-C₄)алкилоксигруппа, где все группы R¹³ не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

гетероарил представляет собой 5-10-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных элементов гетерокольца, выбранных из N, NR¹³, O и S;

n равно 0, 1, 2 или 3, причем все значения n не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

в любых его стереоизомерных формах или смесях стереоизомерных форм в любых соотношениях, или его физиологически приемлемая соль, для производства лекарственного средства для стимулирования экспрессии синтазы эндотелиального NO и для лечения заболевания, при котором желательно такое стимулирование или увеличение содержания NO, например, сердечно-сосудистого заболевания, такого как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца или сердечная недостаточность или любое другое заболевание, упомянутое выше или ниже по тексту.

Если в соединениях формул I и Ia любые группы, заместители, элементы гетерокольца, числа или другие отличительные признаки, такие как, например, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹², R¹³, алкильные группы, число n и т.д. могут встречаться несколько раз, они все независимо друг от друга могут иметь любое из указанных значений и в каждом случае могут быть одинаковыми или отличными один от другого. В диалкиламиногруппе, например, алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, т.е. прямоцепочечными или разветвленными. Это также справедливо, когда они представляют собой часть других групп, например алкилоксигрупп (= алкоксигрупп, т.е. алкил-О-групп), алкилоксикарбонильных групп или алкилзамещенных аминогрупп, или когда они являются замещенными. Замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть замещены одним или несколькими, например одним, двумя, тремя, четярьмя или пятью, одинаковыми или различными заместителями, которые могут находиться в любых желательных положениях. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, н-изомеры данных групп, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил или 3,3-диметилбутил. Алкенильные группы и алкинильные группы предпочтительно содержат одну двойную связь или тройную связь соответственно, которые могут находиться в любом желательном положении группы. Примерами алкенильных и алкинильных групп являются проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, 4-метилгекс-4-енил, дец-3-енил, дец-9-енил, проп-2-инил (=пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил.

Будучи подходящими, предшествующие объяснения, касающиеся алкильных групп, соответственно справедливы для двухвалентных алкильных групп, т.е. алкандиильных групп и алкиленовых групп, таких как метиленовая группа -CH₂-, и полиметиленовых групп -CH₂-CH₂- и -CH₂-CH₂-CH₂-, встречающихся в группе А и в двухвалентных алкилендиоксигруппах, таких как -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O- или -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-, или группах C_nH_2n, которые также могут быть линейными или разветвленными и/или могут быть замещенными одним или несколькими, например одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, одинаковыми или различными заместителями, которые могут быть расположены в любых желательных положениях. Безусловно, количество заместителей в общем не может превышать числа атомов водорода в незамещенной исходной системе, которая может быть замещена заместителем и может содержать, например, только один или два в случае СН₂ группы. Примерами групп C_nH_2n, в которых число n равно 1, 2 или 3, являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-. Если число n в группе C_nH_2n равно 0 (=0), две группы, которые присоединены к группе C_nH_2n, прямо соединены друг с другом одинарной связью. Аналогичным образом, если группа Х означает простую одинарную связь, то группы R³ и Het прямо соединены друг с другом простой одинарной связью.

Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил. Замещенные циклоалкильные группы могут быть замещены одним или несколькими, например одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, одинаковыми или различными заместителями, которые могут находиться в любых желательных положениях. В общем, помимо любых других указанных заместителей все циклоалкильные группы также могут содержать один или несколько, например один, два, три, четыре или пять, одинаковых или различных (С₁-С₄)алкильных заместителей, например метильных заместителей, которые могут находиться в любых желательных положениях. Примерами алкилзамещенных циклоалкильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил.

Если группа, подобная фенилу, нафталинилу и гетероарилу, которая может быть незамещенной или замещенной, замещена одним или несколькими заместителями, то, в общем, она может содержать, например, один, два, три, четыре или пять одинаковых или различных заместителей. Заместители могут быть расположены в любых желательных положениях. Замещенные гетероарильные группы могут быть замещены по атомам углерода кольца и/или по подходящим атомам азота кольца, т.е. атомам азота кольца, которое в исходной ядерной системе содержит атом водорода, где предпочтительными заместителями в таких замещенных атомах азота кольца являются алкильные группы, например (С₁-С₄)алкильные группы, если не указано иначе. Подходящие атомы азота кольца, такие как атомы азота кольца в пиридиновом кольце или хинолиновом кольце, также могут находиться в виде N-оксидов или четвертичных солей, последние предпочтительно содержат противоанион, образованный физиологически приемлемой кислотой. В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенной фенильной группе заместители могут находиться в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5. В трехзамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в положении 2,3,4, положении 2,3,5, положении 2,3,6, положении 2,4,5, положении 2,4,6 или положении 3,4,5. Нафталинилом (=нафтилом) может быть нафталин-1-ил или нафталин-2-ил. В однозамещенных нафталин-1-ильных группах заместитель может находиться в положении 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-, в однозамещенных нафталин-2-ильных группах заместитель может находиться в положении 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-. В дизамещенных нафталинильных группах заместители могут аналогичным образом находиться в любых желательных положениях кольца, по которым нафталинильная группа присоединена, и/или в другом кольце.

Гетероарильные группы предпочтительно представляют собой 5-членные или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы или 9-членные или 10-членные бициклические ароматические гетероциклические группы, причем бициклические группы содержат 6-членное кольцо, конденсированное с 5-членным или двумя конденсированными 6-членными кольцами. В бициклических гетероарильных группах одно или оба кольца могут быть ароматическими и одно или оба кольца могут содержать элементы гетерокольца. Предпочтительно гетероарильные группы и другие гетероциклические группы содержат один, два или три, например один или два одинаковых или различных элемента гетерокольца. Элементы гетерокольца или гетероатомы кольца в гетероарильных группах и других гетероциклических группах обычно выбирают из таких элементов, как N, O и S, причем N включает атомы азота кольца, которое содержит атом водорода или любой заместитель, как в случае 5-членных ароматических гетероциклов, таких как, например, пиррол, пиразол или имидазол. Элементы гетерокольца в гетероарильных группах и других гетероциклических группах могут находиться в любых желательных положениях, при условии, что образующаяся гетероциклическая система известна в уровне техники и является стабильной и подходит как подгруппа в лекарственном веществе. Например, в общем два атома из ряда O и S не могут содержаться в соседних положениях кольца. Примерами исходных гетероциклов гетероарильных групп и других гетероциклических групп являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, оксазол (=1,3-оксазол), изоксазол (=1,2-оксазол), тиазол (=1,3-тиазол), изотиазол (=1,2-тиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, индол, бензотиофен, бензофуран, 1,3-бензодиоксозол (=1,2-метилендиоксибензол), 1,3-бензоксазол, 1,3-бензотиазол, бензоимидазол, хроман, изохроман, 1,4-бензодиоксан (=1,2-этилендиоксибензол), хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, акридин или птеридин. Гетероарильные группы, включая гетероарильные группы, представленные R³, и другие гетероциклические группы могут быть соединены по любому желательному подходящему атому углерода кольца, а в случае азотных гетероциклов - по атому азота кольца. Предпочтительно они соединены по атому углерода кольца. Например, тиофенил (=тиенил) может представлять собой тиофен-2-ил или тиофен-3-ил, пиридинил (=пиридил) может представлять собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, имидазолил может представлять собой, например, 1Н-имидазол-1ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил или 1Н-имидазол-5-ил, хинолинил (=хинолил) может представлять собой хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил. В монозамещенном пиридин-2-иле заместитель может находиться в положении 3, положении 4, положении 5 или положении 6, в монозамещенном пиридин-3-иле заместитель может быть расположен в положении 2, положении 4, положении 5 или положении 6, в монозамещенном пиридин-4-иле заместитель может находиться в положении 2 или положении 3.

Будучи подходящими, предыдущие объяснения, касающиеся гетероарильных групп, справедливы соответственно и для двухвалентных гетероарильных групп, т.е. гетероариленовых групп, таких как группа Het в формуле I и Ia. В общем, двухвалентная гетероарильная группа может быть соединена с соседними группами по любым двум желательным подходящим атомам кольца, включая атомы углерода кольца и/или, в случае азотных гетероциклов, атомы азота кольца. Предпочтительно они присоединены по любым двум атомам углерода кольца, в частности в случае группы Het. В случае двухвалентной бициклической гетероарильной группы положения, по которым она присоединена к соседним группам, могут находиться в том же кольце или различных кольцах. В случае двухвалентной группы, образованной, например, фураном или тиофеном, соседние группы могут быть присоединены в положениях 2,3, положениях 2,4, положениях 2,5 или положениях 3,4. Двухвалентная группа, образованная 1,3-тиазолом, может представлять собой 1,3-тиазол-2,4-диил, 1,3-тиазол-2,5-диил или 1,3-тиазол-4,5-диил. Двухвалентная группа, образованная пиридином, может представлять собой пиридин-2,3-диил, пиридин-2,4-диил, пир