Производные 1,1-диоксотиоморфолинилиндолилметанона для применения в качестве модуляторов гистамина 3 (н3)

Производные 1,1-диоксотиоморфолинилиндолилметанона для применения в качестве модуляторов гистамина 3 (н3)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 1,1-диоксотриморфолинилиндолилметанона, их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств. Активные соединения по настоящему изобретению применяются при лечении ожирения и других заболеваний.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

R¹ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, низший галогеналкил, низший циклоалкилалкил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, низший цианоалкил, низший алкилсульфонил,

фенилсульфонил, где фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, цианогруппы, низшего галогеналкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы и низшего гидроксиалкила;

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, цианогруппы, низшего галогеналкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы и низшего гидроксиалкила;

низший фенилалкил, где фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, цианогруппы, низшего галогеналкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы и низшего гидроксиалкила; и

гетероарил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогена, низшего галогеналкила, низшей галогеналкоксигруппы и цианогруппы;

R² обозначает водород или галоген;

G обозначает группу, выбранную из

где

m обозначает 0, 1 или 2;

R³ выбирают из низшего алкила, низшего галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, низшего циклоалкилалкила и низшего фенилалкила;

n обозначает 0, 1 или 2;

R⁴ обозначает низший алкил;

Р обозначает 0, 1 или 2;

Q обозначает 0, 1 или 2;

А выбирают из CR¹⁰R^10', О и S;

R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷, R^7', R¹⁰ и R^10' независимо друг от друга выбрают из группы, включающей водород, низший алкил, гидроксигруппу, галоген и диалкиламиногруппу,или

R⁶ и R¹⁰ вместе образуют двойную связь;

R⁸ обозначает низший алкил;

R⁹ обозначает С₃-С₆алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы I являются обратными антагонистами и/или обратными агонистами гистамин 3 рецептора (Н3 рецептор).

Гистамин (2-(4-имидазолил)этиламин) является одним из аминэргических нейромедиаторов, которые широко распространены во всем организме, например, желудочно-кишечном тракте (Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp.211-242). Гистамин регулирует целый ряд патофизиологических случаев, связанных с пищеварением, типа секреции желудочной кислоты, кишечную моторику (Leurs et al., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185), вазомоторные ответы, кишечные воспалительные ответы и аллергические реакции (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol, 1995, 108, 127-133). В головном мозге млекопитающих гистамин синтезируется в гистаминэргических клетках организма, которые сосредоточены в бугристососковых ядрах заднего базального гипоталамуса. Из него гистаминэргические клетки организма поступают в различные отделы головного мозга (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).

Согласно настоящим представлениям гистамин опосредует все свои акции как в ЦНС, так и в периферической нервной системе, посредством четырех гистаминовых рецепторов, гистамин H1, Н2, H3 и Н4 рецепторов.

Н3 рецепторы, в основном, локализованы в центральной нервной системе (ЦНС). В качестве ауторецептора Н3 рецепторы существенно ингибируют синтез и секрецию гистамина из гистаминэргических нейронов (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). В качестве гетерорецепторов Н3 рецепторы также модулируют высвобождение других нейромедиаторов таких, как ацетилхолин, допамин, серотонин и норэпинефрин, наряду с другими, в обеих нервных системах и периферических органах таких, как легкие, сердечно-сосудистая система и желудочно-кишечный тракт (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. in The Histamine Н3 Receptors (Leurs R.L. and Timmermann H. eds, 1998, p.27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands). Н3 рецепторы проявляют значительную активность, то-есть даже в отсутствие экзогенного гистамина, рецептор тонически активирован. В случае ингибиторного рецептора такого, как Н3 рецептор, эта присущая ему активность вызывает тоническое ингибирование нейромедиаторной секреции. Вследствие этого является важным, что H3R антагонист может также обладать активностью обратного агониста как по отношению к воздействиям экзогенного гистамина, так и к переходу рецептора из его существенно активной (ингибирующей) формы в нейтральное состояние.

Широкое распределение Н3 рецептора в ЦНС млекопитающих указывает на физиологическую роль этого рецептора, вследствие чего предполагается, что он является терапевтически потенциальной мишенью для новых разрабатываемых лекарств при различных показаниях.

Введение H3R лигандов в виде антагонистов, обратных агонистов, агонистов или частичных агонистов может оказывать влияние на уровни гистамина или секрецию нейромедиаторов в центральной и периферической нервной системе и поэтому может применяться при лечении некоторых заболеваний. Такие заболевания включают ожирение (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), сердечно-сосудистые заболевания такие, как острый инфаркт миокарда, деменцию и когнитивные заболевания такие, как гиперактивный дефицит внимания (ADHD) и болезнь Альцгеймера, нейрологические болезни такие, как шизофрения, депрессия, эпилепсия, болезнь Паркинсона и припадки или конвульсии, расстройства сна, нарколепсия, боль, желудочно-кишечные расстройства, вестибулярная дисфункция такая, как болезнь Меньера, лекарственное злоупотребление и болезнь движения (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).

Вследствие этого объектом настоящего изобретения является селективное, прямое превращение антагонистов Н3 рецептора в обратные агонисты. Такие антагонисты/обратные агонисты применяются в качестве терапевтически активных субстанций, особенно при лечении и/или профилактике болезней, которые ассоциируются с модулированием Н3 рецепторов.

В настоящем описании термин "алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода.

Термин "низший алкил" или "С₁-С₈алкил", один или в комбинации с другими группами, означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами линейных и разветвленных С₁-С₈алкильных групп является метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы, изомерные октилы, предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно, метил.

Термин "низший алкенил" или "С_2-8-алкенил", один или в комбинации с другими группами, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, включающий олефиновую связь и до 8, предпочтительно до 6, особенно предпочтительно до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным является 2-пропенил.

Термин "низший алкинил" или "С_2-8алкинил", один или в комбинации с другими группами, означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, включающий до 8, предпочтительно до 6, особенно предпочтительно до 4 атомов углерода. Примерами алкинильных групп являются этинил, 1-пропинил или 2-пропинил. Предпочтительным является 2-пропинил.

Термин "циклоалкил" или "С_3-7циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Особенно предпочтительными являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Термин "низший циклоалкилалкил" или "С_3-7циклоалкилС_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкилом. Предпочтительным является циклопропилметил.

Термин "алкоксигруппа" относится к группе R'-O-, где R' означает низший алкил по определению выше. Примерами низших алкоксигрупп являются, например, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, предпочтительно метоксигруппа и этоксигруппа, наиболее предпочтительно метоксигруппа.

Термин "низший алкоксиалкил" или "С_1-8алкоксиС_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низших алкильных групп замещен алкоксигруппой, предпочтительно метоксигруппой или этоксигруппой. Среди низших алкоксиалкильных групп предпочтительными являются 2-метоксиэтил или 3-метоксипропил.

Термин "алкилсульфанил" или "С_1-8алкилсульфанил" относится к группе R'-S-, где R' обозначает низший алкил, а термин "низший алкил" имеет данное ранее значение. Примерами алкилсульфанильных групп являются, например, метилсульфанил или этилсульфанил.

Термин "низший алкилсульфанилалкил" или "С_1-8алкилсульфанилС_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низших алкильных групп замещен алкилсульфанильной группой, предпочтительно метилсульфанилом. Примером предпочтительной низшей алкилсульфанилалкильной группы является 2-метилсульфанилэтил.

Термин "алкилсульфонил" или "низший алкилсульфонил" относится к группе R'-S(O)₂-, где R' обозначает низший алкил, имеющий данное ранее значение. Примерами алкилсульфонильных групп являются, например, метилсульфонил или этилсульфонил.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду, при этом фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Термин "низший галогеналкил" или "галогенС_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Предпочтительные галогенированные низшие алкильные группы включают трифторметильную, дифторметильную, фторметильную и хлорметильную группы, при этом трифторметильная группа является особенно предпочтительной.

Термин "низшая галогеналкоксигруппа" или "галогенС_1-8алкоксигруппа" относится к низшим алкоксигруппам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Предпочтительные галогенированные низшие алкильные группы включают трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, фторметоксигруппу и хлорметоксигруппу, при этом трифторметоксигруппа является особенно предпочтительной.

Термин "низший гидроксиалкил" или "гидроксиС_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются гидроксиметил или гидроксиэтил.

Термин "диалкиламиногруппа" относится к группе -NR'R”, где R' и R” обозначают низший алкил, а термин "низший алкил" имеет данное ранее значение. Предпочтительной диалкиламиногруппой является диметиламиногруппа.

Термин "низший диалкиламиноалкил" или "С_1-8диалкиламиноС_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен диалкиламиногруппой, предпочтительно диметиламиногруппой. Предпочтительной низшей диалкиламиноалкильной группой является 3-диметиламинопропил.

Термин "низший алканоил" относится к группе -CO-R', где R' обозначает низший алкил, и термин "низший алкил" имеет данное ранее значение. Предпочтительной является группа -CO-R', где R' обозначает метил, а именно ацетильная группа.

Термин "низший алкоксикарбонил" или "С_1-8алкоксикарбонил" относится к группе -COOR', где R' обозначает низший алкил, и термин "низший алкил" имеет данное ранее значение. Предпочтительной является группа -COOR', где R' обозначает метил.

Термин "карбамоил" относится к группе -CO-NH₂.

Термин "диалкилкарбамоил" или "C_1-8-диалкилкарбамоил" относится к группе

-CO-NR'R", где R' и R” обозначают низший алкил, и термин "низший алкил" имеет данное ранее значение. Предпочтительной диалкилкарбамоильной группой является диметилкарбамоил.

Термин "низший диалкилкарбамоилалкил" или "С_1-8диалкилкарбамоил-С_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен диалкилкарбамоилом по определению выше. Предпочтительной низшей диалкилкарбамоилалкильной группой является диметилкарбамоилметил.

Термин "низший фенилалкил" или "фенилС_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен фенильной группой. Предпочтительной низшей фенилалкильной группой является бензил или фенэтил.

Термин "гетероарил" относится к ароматической, 5- или 6-членной кольцевой системе, которая может включать один, два или три атома, выбранные из азота, кислорода и/или серы. Примерами гетероарильных групп являются, например, фурил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Особенно предпочтительными являются фурил и пиридил.

Термин "низший гетероарилалкил" или "гетероарилС_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероарильной группой по определению выше.

Термин "гетероциклил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному 5- или 6-членному кольцу, которое может включать один, два или три атома, выбранные из азота, кислорода и/или серы. Примеры гетероциклильных колец включают пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изооксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазолидинил, тригидрофурил, тетрагидрофурил, тригидропиранил, тетрагидропиранил и триморфолинил. Предпочтительной гетероциклильной группой является пиперидинил.

Термин "низший гетероциклилалкил" или "гетероциклилС_1-8алкил" относится к низшим алкильным группам по определению выше, где, по крайней мере, один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероциклильной группой по определению выше.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и которые не являются нежелательными ни с биологической, ни с любой другой точек зрения. Соли образуются с неорганическими кислотами такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобными им, предпочтительно, с хлористоводородной кислотой, и органическими кислотами такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, N-ацетилцистеин и им подобными. Кроме того, соли могут быть получены путем присоединения неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическим основанием, включают, не лимитируя, натриевую, калиевую, литиевую, аммониевую, кальциевую, магниевую соли и им подобные. Соли, полученные с неорганическим основанием, включают, не лимитируя, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая натуральные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полимерные смолы и им подобные. Соединения формулы I могут находиться в форме цвиттер-ионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются хлористоводородные соли.

Соединения формулы I могут быть также сольватированы, например гидратированы. Сольватирование может иметь место в процессе их получения, например, вследствие гигроскопических свойств исходных безводных соединений формулы I (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает также физиологически приемлемые сольваты.

Термин "изомеры" подразумевает соединения, имеющие идентичные молекулярные формулы, но отличающиеся природой или последовательностью связывания атомов или расположением атомов в пространстве. Изомеры, отличающиеся расположением атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, не являющиеся зеркальным отображением друг друга, обозначаются термином "диастереоизомеры", а стереоизомеры, зеркальные отображения которых не совместимы, обозначаются термином "энантиомеры", или, иногда, оптические изомеры. Атом углерода, который связан с четырьмя неидентичными заместителями, обозначается термином "хиральный центр".

Конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

,

где

R¹ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, низший галогеналкил, низший циклоалкилалкил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, низший цианоалкил, низший алкилсульфонил,

фенилсульфонил, где фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, цианогруппы, низшего галогеналкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы и низшего гидроксиалкила;

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, цианогруппы, низшего галогеналкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы и низшего гидроксиалкила;

низший фенилалкил, где фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, цианогруппы, низшего галогеналкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы и низшего гидроксиалкила; и

гетероарил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогена, низшего галогеналкила, низшей галогеналкоксигруппы и цианогруппы;

R² обозначает водород или галоген;

G обозначает группу, выбранную из

где m обозначает 0, 1 или 2;

R³ выбирают из низшего алкила, низшего галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, низшего циклоалкилалкила и низшего фенилалкила;

n обозначает 0, 1 или 2;

R⁴ обозначает низший алкил;

p обозначает 0, 1 или 2;

Q обозначает 0, 1 или 2;

А выбирают из CR¹⁰R^10', О и S;

R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷, R^7', R¹⁰ и R^10' независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, гидроксигруппу, галоген и диалкиламиногруппу, или

R⁶ и R¹⁰ вместе образуют двойную связь;

R⁸ обозначает низший алкил;

R⁹ обозначает С₃-С₆алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются такие, где R¹ выбирают из группы, включающей

водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, низший галогеналкил, низший циклоалкилалкил, низший цианоалкил,

низший алкилсульфонил и

фенил, незамещенный или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, цианогруппы, низшего галогеналкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы и низшего гидроксиалкила.

Более предпочтительными являются такие соединения формулы I, где R¹ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил и низший галогеналкил, при этом особенно предпочтительными являются такие соединения, где R¹ обозначает водород, или такие соединения, где R¹ обозначает низший галогеналкил. Наиболее предпочтительно, когда R¹ обозначает трифторэтил.

Кроме того, предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, где R¹ обозначает низший цианоалкил. Особенно предпочтительным является 1-цианоэтил (пропионитрил).

Также предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются такие соединения, где R¹ обозначает низший гидроксиалкил или низший алкоксиалкил. Более предпочтительно, R¹ выбирают из группы, включающей 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил.

Кроме того, соединениями формулы I по настоящему изобретению являются предпочтительно соединения, где R¹ обозначает гетероарил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогена, низшего галогеналкила, низшей галогеналкоксигруппы и цианогруппы. Наиболее предпочтительно, гетероарилом является пиридил или пиримидинил.

R² обозначает водород или галоген. Соединения формулы I, где R² выбирают из группы, включающей водород, хлор и бром, являются предпочтительными.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I по изобретению являются такие соединени, где R² обозначает водород.

Кроме того, предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются такие соединения, где G обозначает

где m обозначает 0, 1 или 2, и R³ выбирают из низшего алкила, низшего галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, низшего циклоалкилалкила и низшего фенилалкила.

Внутри этой группы, предпочтительными являются такие соединения формулы I, где R³ обозначает низший алкил. Наиболее предпочтительно, R³ обозначает изопропил.

Предпочтительными являются такие соединения формулы I, где m обозначает 1, что подразумевает соединения, где G1 представляет собой пиперидинил.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, где m обозначает 0, что подразумевает соединения, где G1 представляет собой пирролидинил.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где G представляет собой

где n обозначает 0, 1 или 2 и R⁴ обозначает низший алкил.

Также предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где G представляет собой

где p обозначает 0, 1 или 2, q обозначает 0, 1 или 2; А выбирают из CR¹⁰R^10', О и S; и R⁵, R^5', R⁶, R^6', R⁷, R^7', R¹⁰ и R^10' независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, гидроксигруппу, галоген и диалкиламиногруппу, или R⁶ и R¹⁰ вместе образуют двойную связь.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I по настоящему изобретению, где G представляет собой

где q обозначает 0, 1 или 2, R⁸ обозначает низший алкил и R⁹ обозначает низший алкил.

Особенно предпочтительно соединениями формулы I по настоящему изобретению являются следующие:

(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-2-ил]метанон,

(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]метанон,

(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-[1-изопропил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]метанон,

(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-[5-(1-изопропилпирролидин-3S-илокси)-1Н-индол-2-ил]метанон,

5-[2-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-карбонил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)индол-1-ил]пиридин-2-карбонитрил,

[6-бром-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

[6-бром-1-изопропил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

[6-бром-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

[6-бром-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-индол-2-ил]метанон,

[1-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

2-[2-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-карбонил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)индол-1-ил]пропионитрил,

(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-пиримидин-5-ил-1Н-индол-2-ил]метанон,

[6-бром-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

[6-бром-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(3-метоксипропил)-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

[6-бром-1-(2-гидроксиэтил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

[6-бром-1-(3-гидроксипропил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

(S)-2-[2-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-карбонил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)индол-1-ил]пропионитрил,

(R)-2-[2-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-карбонил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)индол-1-ил]пропионитрил,

[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)-1-изопропил-1Н-индол-2-ил]-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)метанон,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы I отдельно составляют предпочтительные варианты настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут образовать кислотно-аддитивные соли с кислотами такими, как стандартные фармацевтически приемлемые кислоты, например, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, ацетаты, фумараты, малеаты, салицилаты, сульфаты, пуриваты, цитраты, лактаты, манделаты, тартраты и метансульфонаты. Предпочтительными являются гидрохлориды. Сольваты и гидраты соединений формулы I и их соли также включены в настоящее изобретение.

Соединения формулы I могут иметь один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров таких, как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, посредством разделения рацематов с помощью асимметрического синтеза или асимметрической хроматографии (хроматография с хиральными адсорбентами или элюантом). Изобретение включает все эти формы.

Следует понимать, что соединения общей формулы I по настоящему изобретению могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, способны превращаться в исходное соединение в условиях in vivo. Физиологически приемлемые метаболически лабильные производные, способные к продуцированию исходных соединений общей формулы I в условиях in vivo, также включены в объем настоящего изобретения.

Следующим аспектом по настоящему изобретению является способ получения соединений формулы I по определению выше, заключающийся в том, что

а) соединение формулы II

или его соль,

где R¹ и R² определены выше, вводят в реакцию с амином формулы III

с получением соединения общей формулы I

где R¹, R² и G определены выше, и

б) при необходимости, выделяют полученное соединение в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Термин «соль соединения общей формулы II» включает все кислотно-аддитивные соли с кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, ацетаты, фумараты, малеаты, салицилаты, сульфаты, пуриваты, цитраты, лактаты, манделаты, тартраты и метансульфонаты. Предпочтительными являются гидрохлориды. Кроме того, эти гидрохлоридные соли могут содержать эквивалент щелочно-хлоридной соли такой, как хлорид лития, хлорид натрия или хлорид калия.

Более конкретно, соединения формулы I могут быть получены с помощью методов, приведенных ниже в примерах или аналогичными методами. Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть осуществлено посредством отдельно проводимых реакций или путем объединенных в одну синтетическую схему. Синтезы соединений по изобретению представлены на следующих схемах. Методы проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в данном описании методов, имеют значения, приведенные выше, если не указано иначе.

Схема 1

Соединения общей формулы I могут быть получены согласно схеме 1 следующим образом:

а) Синтез сложных эфиров широко описан в литературе, и методики известны из области техники (например, реакционные условия для проведения таких реакций описаны в литературе: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C.Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). При этом эффективным является применение реакционных условий, которые в общем применяются в так называемой «реакции Митцуноби», которая известна из области техники и подробно описана (Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656)/ Нами была использована конденсация фенольного спирта (IV) со спиртами HO-G (VI) (либо коммерчески доступными, либо успешно получаемыми методами, приведенными в ссылках, либо методами, известными из области техники) при условии использования фосфина такого, как трибутилфосфин или трифенилфосфин и им подобных, и диазосоединения типа диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат (необязательно связанных с полимером), ди-трет-бутилазодикарбоксилат, тетраметилазодикарбоксамид и им подобные, в растворителях, обычно применяемых в таких реакциях, типа тетрагидрофурана, толуола, дихлорметана и им подобных. Не существует ограничения относительно природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или вводимые реагенты, и что он растворяет реагенты, по крайней мере, в достаточной степени. Реакция может протекать в широком интервале температур и точное значение температуры не является критической для изобретения. Было установлено, что реакция успешно протекает в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время, требуемое для проведения реакции, может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Кроме того, интервал времени от 0,5 ч до нескольких дней обычно является достаточным для получения соединений формулы VII.

Альтернативно, в реакции могут быть использованы соединения формулы IV, в которых фенольный ОН замещен на G-X (V) (либо коммерчески доступные, либо успешно получаемые методами, приведенными в ссылках, либо методами, известными из области техники). Условия проведения такого типа реакций широко описаны в литературе и известны из области техники. Уходящей группой X может быть любой галоген или псевдогалогеновая группа (например, трифторметилметансульфонил, п-толуолсульфонил, метансульфонил и им подобные). Реакция может протекать в присутствии или отсутствие растворителя и, предпочтительно, в присутствии основания. Растворители типа N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, тетрагидрофурана, диэтиловоого эфира, диоксана, ацетонитрила, бутанона и им подобных были успешно использованы. Не существует ограничения относительно природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или вводимые реагенты и что он растворяет реагенты, по крайней мере, в достаточной степени. Обычно реакция проводится в присутствии основания. Подходящие основания включают гидрид натрия, N-этилдиизопропиламин, карбонаты натрия и цезия и им подобные. Реакция может протекать в широком интервале температур, при этом точное значение температуры не является критической для изобретения. Время, требуемое для проведения реакции, может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Кроме того, интервал времени от 0,5 ч до нескольких дней обычно является достаточным для получения соединений формулы VII.

б) В реакции могут быть использованы соединения формулы соединения VII, в которых индольный NH может быть замещен низшим алкилом, бензилом, алкилом, алканоилом и сульфонилом, например, посредством реакции с алкилирующим, ацилирующим или сульфонилирующим агентом (либо коммерчески доступным, либо успешно получаемым методами, приведенными в ссылках, либо методами, известными из области техники). Типичными примерами алкилирующего или ацилирующего агента VIII являются метилйодид, 2-бромпропан, 2,2,2-трифторэтилметансульфонат, метансульфонилхлорид или фенилсульфонилхлорид. Условия проведения такого типа реакций, в общем, широко описаны в литературе и известны из области техники. Х обозначает уходящую группу такую, как любой галоген (хлор, бром, йод) или псевдогалогеновую группу (например, трифторметилметансульфонил, п-толуолсульфонил, метансульфонил и им подобные). Реакция может протекать в присутствии или отсутствие растворителя и, предпочтительно, в присутствии основания. Были успешно использованы растворители типа N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, диоксана, ацетонитрила, бутанона и им подобных. Не существует ограничения относительно природы применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или вводимые реагенты и что он растворяет реагенты, по крайней мере, в достаточной степени. Обычно реакция проводится в присутствии основания. Подходящие основания включают гидрид натрия, N-этилдиизопропиламин, карбонаты натрия и цезия и им подобные. Реакция может протекать в широком интервале температур, при этом точное значение температуры не является критической для изобретения. Время, требуемое для проведения реакции, может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Кроме того, интервал времени от 0,5 ч до нескольких дней обычно является достаточным для получения соединений формулы IX.

в) Соединения формулы IX переводят в свободные кислоты в щелочных условиях, например, с использованием моногидрата гидроксида лития в качестве основания. Свободную кислоту или ее любую подходящую соль конденсируют с тиоморфолин-1,1-диоксидом (предложена Syntec, ref M1201) с помощью метода, известного из области техники (реакционные условия для проведения таких р