Химические составы, композиции и способы их использования

Химические составы, композиции и способы их использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Эта заявка утверждает преимущество предварительной заявки на патент США №60/569510, поданной 6 мая 2004 г. и включенной в данное изобретение путем ссылки.

Это изобретение относится к химическим составам, которые являются ингибиторами одного или более митотических кинезинов и могут быть использованы для лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, например рака, гиперплазии, рестеноза, кардиальной гипертрофии, нарушений иммунитета, грибковых заболеваний и воспаления.

Среди терапевтических агентов, используемых для лечения рака можно назвать таксаны и винкоалкалоиды, которые действуют на микротрубочки. Микротрубочки представляют собой первичный структурный элемент митотического веретена. Митотическое веретено отвечает за распределение реплицированных копий генома каждой из двух дочерних клеток, возникающих при делении клетки. Считается, что разрыв митотического веретена этими лекарственными препаратами вызывает ингибирование деления раковой клетки и индуцирует гибель раковых клеток. Однако микротрубочки формируют другие типы клеточных структур, включая пути для внутриклеточного транспорта в процессах нервной деятельности. Неспецифичность воздействия указанных терапевтических агентов на митотические веретена приводит к возникновению побочных эффектов, ограничивающих возможности применения этих агентов.

Значительный интерес к проблеме повышения специфичности агентов, используемых для лечения рака, объясняется предполагаемым благотворным влиянием, которое может быть получено в результате уменьшения побочных эффектов, связанных с назначением этих агентов. Традиционно значительные успехи в лечении рака связывают с идентификацией терапевтических агентов, действующих через новые механизмы. В качестве примеров можно назвать не только таксаны, но также и класс камптотецинов, являющихся ингибиторами топоизомеразы I. В свете обеих этих перспектив митотические кинезины представляются привлекательными мишенями для новых противораковых агентов.

Митотические кинезины - это ферменты, необходимые для образования и функционирования митотического веретена, но, как правило, не только в составе других структур из микротрубочек, типа участвующих в процессах нервной деятельности. Митотические кинезины играют важнейшие роли на всех фазах митоза. Эти ферменты являются "молекулярными моторами", преобразующими энергию, выделяемую в результате гидролиза АТР, в механическую силу, которая обеспечивает направленное движение клеточных грузов по микротрубочкам. Каталитический домен, достаточный для выполнения этой задачи, представляет собой компактную структуру приблизительно из 340 аминокислот. В процессе митоза кинезины организовывают микротрубочки в биполярную структуру, являющуюся митотическим веретеном. Кинезины участвуют в движении хромосом по микротрубочкам веретена, а также в структурных изменениях в митотическом веретене, связанных с определенными фазами митоза. Экспериментальное нарушение митотической функции кинезина вызывает мальформацию или дисфункцию митотического веретена, часто заканчивающуюся арестом клеточного цикла и гибелью клеток.

В одном аспекте изобретение относится к способам лечения клеточно-пролиферативных заболеваний и лечения нарушений путем ингибирования активности одного или более митотческих кинезинов.

Обеспечивается по крайней мере один химический состав, выбранный из соединений по формуле I

и фармацевтические приемлемых солей, сольватов, хелатов, нековалентных комплексов, пролекарств и их смесей, в которой

R₁ - возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероциклоалкил или возможно замещенный гетероарил;

Х - СО или -SO₂-;

R₂ - водород или возможно замещенный низший алкил;

W - CR₄-, -CH₂CR₄- или N;

R₃ - CO-R₇, водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный гетероциклил, циано, возможно замещенный сульфонил или возможно замещенный арил;

R₄ - водород или возможно замещенный алкил;

R₅ - водород, гидроксильная группа, возможно замещенная амино группа, возможно замещенный гетероциклил или возможно замещенный низший алкил;

R₆ - водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенная алкокси группа, возможно замещенная арилоксигруппа, возможно замещенная гетерарилокси группа, возможно замещенный алкоксикарбонил-, возможно замещенный аминокарбонил-, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный гетероциклил или возможно замещенный аралкил и

R₇ - возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный арил, гидроксильная группа, возможно замещенная амино группа, возможно замещенная аралкокси группа или возможно замещенная алкокси группа.

В некоторых примерах осуществления изобретения, если W является N, тогда R₅ не является гидроксильной группой или возможно замещенным амино, и R₆ не является возможно замещенной алкокси группой, возможно замещенной аралкокси группой, возможно замещенной гетероаралкокси группой или возможно замещенным амино.

Также представлен по крайней мере один химический состав, выбранный из соединений по формуле II

и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, хелатов, нековалентных комплексов, пролекарств и их смесей, в которой R₂, R₃, R₅, R₆ и W такие же, как описано для соединений по формуле I и при этом

R₁₁ - возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный низший алкил, нитро, циано, водород, сульфонил или гало;

R₁₂ - водород, гало, возможно замещенный алкил, возможно замещенный амино, возможно замещенный сульфанил, возможно замещенная алкокси группа, возможно замещенный арилокси, возможно замещенный гетероциклил или возможно замещенный гетероарилокси и

R₁₃ - водород, ацил, возможно замещенный алкил-, возможно замещенный алкокси, гало, гидроксильная группа, нитро, циано, возможно замещенный амино, алкилсульфонил-, алкилсульфонамидо-, алкилсульфонил-, карбоксиалкил-, аминокарбонил-, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил.

Также предусматривается по крайней мере один химический состав, выбранный из соединений по формуле III

и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, хелатов, нековалентных комлексов, пролекарств и их смесей, в которой R₂, R₃, R₆, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие же, как описано для соединений по формуле II.

Также предусматривается по крайней мере один химический состав, выбранный из соединений по формуле IV

и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, хелатов, нековалентных комплексов, пролекарств и их смесей, где R₂, R₆, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие же, как описанные для соединений по формуле III.

Также предусматривается по крайней мере один химический состав, выбранный из соединений по формуле V

и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, хелатов, нековалентных комлексов, пролекарств и их смесей, в которых R₂, R₃, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие же, как описано для соединений по формуле III, при этом

R₁₄ - возможно замещенный гетероарил и

R₁₅ - выбран из водорода, гало, гидроксила и низшего алкила.

Также предусматривается по крайней мере один химический состав, выбранный из соединений по формуле VI

и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, хелатов, нековалентных комплексов, пролекарств и их смесей, в которой R₂, R₆, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие же, как описано для соединений по формуле III.

Также предусматривается по крайней мере один химический состав, выбранный из соединений по формуле VII

и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, хелатов, нековалентных комплексов, пролекарств и их смесей, в которой R₂, R₆, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие же, как и описанные для соединений по формуле III, при этом

R₉ выбран из возможно замещенной алкокси группы, возможно замещенной циклоалкокси группы, возможно замещенной арилалкокси группы, возможно замещенной амино группы и возможно замещенного низшего алкила.

Также предусмотрена композиция, включающая фармацевтический наполнитель и по крайней мере один описанный здесь химический состав.

Также предусматривется способ модулирования активности кинезина CENP-E, включающий взаимодействие вышеупомянутого кинезина с эффективным количеством по крайней мере одного описанного здесь химического состава.

Также предусматривается способ ингибирования CENP-E, включающий вступление вышеупомянутого кинезина в контакт с эффективным количеством по крайней мере одного описанного здесь химического состава.

Также предусматривается способ лечения клеточно-пролиферативного заболевания, включающий назначение нуждающемуся в этом субъекту по крайней мере одного описанного здесь химического состава.

Также предусматривается способ лечения клеточно-пролиферативного заболевания, включающий назначение нуждающемуся в этом субъекту композиции, включающей фармацевтический наполнитель и по крайней мере один описанный здесь химический состав.

Также предусматривается использование по крайней мере одного описанного здесь химического состава при изготовлении медикамента для лечения клеточно-пролиферативного заболевания.

Также предусматривается использование по крайней мере одного описанного здесь химического состава для изготовления медикамента для лечения нарушения, связанного с активностью кинезина CENP-E.

При использовании в данном описании следующие слова и фразы, как правило, имеют указываемые ниже значения, за исключением специально оговариваемых случаев. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения по всему тексту.

При использовании в данном тексте в случае, если любая переменная встречается более одного раза в химической формуле, ее определение в любом случае употребления не зависит от ее определения в каждом другом случае.

Следующие сокращения и термины имеют указанные значения по всему тексту:

Ас	= ацетил
Boc	= t-бутилокси карбонил
Bu	= бутил
с-	= цикло
CBZ	= карбобензокси = бензилоксикарбонил
DCM	= дихлорметан = метилен хлорид = CH2Cl2
DCE	= дихлорэтан
DEAD	= диэтил азодикарбоксилат
DIC	= диизопропилкарбодиимид
DIEA	= N,N-диизопропилэтиламин
DMAP	= 4-N,N-диметиламинопиридин
DMF	= N,N-диметилформамид
DMSO	= диметил сульфоксид
Et	= этил
Fmoc	= 9-флуоренилметоксикарбонил
GC	= газовая хроматография
HATU	= O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторофосфат
НОАс	= уксусная кислота
HOBt	= гидроксибензотриазол
LAH	= гидрид литиевого алюминия
Me	= метил
mesyl	= метансульфонил
NCS	= N-хлоросуцинимид
Ph	= фенил
Ру	= пиридин
rt	= комнатная температура
sat'd	= насыщенный
s-	= вторичный
t-	= третичный
TES	= триэтилсилил
TFA	= трифторуксусная кислота
THF	= тетрагидрофуран
TMS	= триметилсилил
tosyl	= р-толуолсульфонил

Черточка (« - »), расположенная не между двумя буквами или символами, используется для указания точки присоединения для заместителя. Например, -CONH₂ присоединяется через атом углерода.

Возможный или возможно означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельства могут произойти или не произойти и что описание включает в себя случаи, в которых указанное событие или обстоятельства происходят, и случаи, в которых этого не происходит.Например, "возможно замещенный алкил" включает в себя, как определено в данном изобретении, "алкил" и "замещенный алкил".

Специалистам в данной области техники должно быть очевидно относительно любой группы, содержащей один или более заместителей, что такие группы не предназначены для введения любого замещения или замещающих структур, стерические свойства которых невозможно использовать и/или которые нельзя синтезировать и/или которые являются существенно нестабильными.

Алкил включает в себя линейные и разветвленные цепи, имеющие указанное число атомов углерода, обычно от 1 до 20 аотомов углерода, например от 1 до 8 атомов углерода, подобно от 1 до 6 атомов углерода. Например, C₁-С₆ алкил включает как линейные, так и разветвленные цепи алкила с от 1 до 6 атомами углерода. В качестве примеров алкильных групп можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил-, sec-бутил, tert-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил и т.п. Алкилен является другой подгруппой алкила, относящийся к тем же остаткам, что и алкил, но имеющий две точки присоединения. Алкиленовые группы обычно имеют от 2 до 20 атомов углерода, например от 2 до 8 атомов углерода, подобно от 2 до 6 атомов. Например алкилен С₀ указывает ковалентную связь и алкилен C₁ алкилен - метиленовая группа. Когда указан остаток алкила, имеющий конкретное число атомов углерода, предполагается, что включаются все геометрические изомеры, имеющие это число атомов углерода; таким образом, например, предполагается, что «бутил» включает n-бутил, sec-бутил, изобутил и t-бутил; «пропил» включает n-пропил и изопропил. «Низший алкил» относится к алкильным группам, имеющим от одного до четырех атомов углерода.

Циклоалкил указывает на насыщенные циклические углеводородные группы с определенным количеством атомов углерода, обычно от 3 до 7. В качестве примеров циклоалкильных групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а также мостовые и клеточные насыщенные циклические группы, такие как норборнан.

Алкоксигруппа относится к алкильной группе, включающей в свой состав указанное число атомов углерода, присоединенных к основной структуре через кислород, как, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, n-бутоксигруппа, sec-бутоксигруппа, терт-бутоксигруппа, пентоксигруппа, 2-пентилоксигруппа, изопентоксигруппа, неопентоксигруппа, гексоксигруппа, 2 - гексоксигруппа, 3 - гексоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа и т.п. Алкоксигруппы обычно имеют от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислород. «Низшая алкоксигруппа» относится к алкоксигруппам, содержащим от одного до четырех углеродов.

Ацил относится к группам (алкил)-С(О)-; (циклоалкил)-С(О); (арил)-С(О)-; (гетероарил)-С(О)- и (гетероциклоалкил)-С(О), при этом группа присоединена к основной структуре через карбонильную функциональную группу и при этом алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил соответствуют приводимому здесь описанию. Ацильные группы имеют указанное число атомов углерода, при этом углерод кетогруппы включен в пронумерованные атомы углерода. Например, ацильная группа С₂ представляет собой ацетильную группу, имеющую формулу СН₃(С=O)-.

Алкоксикарбонил означает эфирную группу формулы (алкокси группа) (С=O)-, присоединяемую через карбонил углерод, при этом алкокси группа имеет указанное число атомов углерода. Таким образом алкоксикарбонильная группа C₁-С₆ представляет собой алкокси группу, имеющую от 1 до 6 актомов углерода, присоединяемых через ее кислород к карбонильному связывающему звену.

Аминогруппа относится к группе -NH₂.

Термин «аминокарбонил» относится к группе -CONR^bR^c, где

R^b выбран из Н, возможно замещенного C₁-С₆ алкила возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R^c выбран из водорода и возможно замещенного С₁-C₄ алкила или

R^b и R^c, взятые вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют возможно замещенный от 5 до 7 членный азотосодержащий гетероциклил, который возможно включает 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S в гетероциклоалкильном кольце,

при этом каждая замещенная группа независимо замещается одним или более заместителей, независмо выбранных из С₁-C₄ алкила, арила, гетероарила, арил-С₁-С₄ алкила-, гетероарил-С₁-С₄ алкила-, С₁-C₄ галоалкила, -ОС₁-C₄алкила, -ОС₁-C₄алкилфенила, -С₁-C₄ алкил-ОН, -ОС₁-C₄ галоалкила, гало, -ОН, -NH₂, -С₁-C₄ алкил - NH₂, -N(С₁-C₄ алкил) (С₁-C₄алкил), - NH(С₁-C₄ алкил), -N(С₁-C₄ алкил), (С₁-C₄ алкилфенил), -NH(С₁-C₄ алкилфенил), цианогруппы, нитрогруппы, оксогруппы (в качестве заместителя для гетероарила), -СО₂Н, -C(O)OC₁-C₄ алкила, -CON(С₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкил), CONH(С₁-C₄ алкил), -CONH₂, -NHC(O)(С₁-C₄ алкил), -NHC(O)(фенил). -N(С₁-C₄ алкил)С(O)(С₁-C₄ алкил), -N(С₁-C₄ алкил)С(O)(фенил), -C(O)С₁-C₄ алкила, -С(O)С₁-C₄ фенила, -C(O)С₁-C_{4 г}алогеналкила, -OC(O)С₁-C₄ алкила, - SO₂(С₁-C₄ алкил), -SO₂(фенил), -SO₂(С₁-C₄ галогеналкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-C₄ алкил), -SO₂NH(фенил), -NHSO₂(С₁-C₄ алкил), -NHSO₂(фенил) и -NHSO₂(С₁-C₄ галогеналкил).

Арил включает

5- или 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например бензол; бициклические кольцевые системы, в которых только одно из колец является карбоциклическим ароматическим кольцом, например нафталином, инданом и тетралином; трициклические кольцевые системы, в которых по крайней мере одно кольцо является карбоциклическим ароматическим кольцом, например, фтором.

Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, присоединенные к 5-7-членному кольцу гетероциклоалкила, содержащему 1 или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Для подобных присоединенных бициклических кольцевых систем, в которых только одно из колец является карбоциклическим ароматическим кольцом, точка присоединения может находиться у карбоциклического ароматического кольца или гетероциклоалкильного кольца. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензола и имеющие свободную валентность у атомов кольца, называются замещенными радикалами фенилина. Бивалентные радикалы, полученные из унивалентных полициклических радикалов углеводорода, названия которых оканчиваются на «-ил», путем удаления одного атома водорода их атома углерода со свободной валентностью, называются путем добавления «-идин» к имени, соответствующему унивалентному радикалу, например группа нафтила с двумя точками присоединения называется нафтилидин. Однако арил не включает или не перекрывается никаким образом с гетероарилом, который определен далее отдельно. Следовательно, если одно или более карбоциклических ароматических колец объединяются с гетероциклоалкильным ароматическим кольцом, получаемая в результате кольцевая система является гетероарилом, а не арилом, по приведенному здесь определению

Термин «арилокси группа» относится к группе -O-арил.

Аралкил- относится к остатку, в котором арильный компонент присоединен к основной структуре через алкильный остаток. В качестве примеров можно назвать бензил-, фенетил-, фенилвинил-, фенилаллил- и т.п.

Гетероаралкил относится к остатку, в котором гетероарильный компонент присоединен к основной структуре через алкильный остаток. В качестве примеров можно назвать фуранилметил-, пиридинилметил-, пиримидинилэтил- и т.п.

Галогруппа (гало) относится к фторогруппе, хлорогруппе, бромогруппе и иодогруппе, и термин «галоген» включает фтор, хлор, бром или иод.

Галоалкил указывает на определенный выше алкил, имеющий указанное число атомов углерода, замещенных одним или более атомов галогена, до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галоалкила включают трифторометил, дифторометил, 2-фтороэтил и пентафтороэтил, но не ограничиаются ими.

Гетероарил включает:

от 5 до 7-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие один или более, например от 1 до 4, или в некоторых примерах осуществления изобретения от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы кольца являются углеродом, и

бициклические гетероциклоалкильные кольца, содержащие один или более, например от 1 до 4, или в некоторых примерах осуществления изобретения от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы кольца являются углеродом; и в которых по крайней мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце.

Например, гетероарил включает от 5 до 7-членное ароматическое кольцо гетероциклоалкила, объединенное с 5 до 7-членным кольцом циклоалкила. Для подобных объединенных бициклических гетероарильных кольцевых систем, в которых только одно из колец содержит один или более гетероатомов, точка присоединения может быть у гетероароматического кольца или циклоалкильного кольца. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не примыкают друг к другу. В некоторых примерах осуществления изобретения общее число атомов S и О в гетероарильной группе равно не более 2. В некоторых примерах осуществления изобретения общее число атомов S и О в гетероарильной группе равно не более 1. Примеры гетероарильных групп включают (пронумерованные по назначенному приоритету от позиции связи) 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тиадиазолинил, тетразолил, тиенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, хинолинил, пиразолил, имидазопиридинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, но не ограничиваются ими. Бивалентные радикалы, полученные от унивалентных радикалов гетероарила, чье название оканчивается на «ил», при удалении одного атома водорода из атома со свободной валентностью называются прибавлением окончания «-идин» - к названию соответствующего унивалентного радикала, например группа пиридила с двумя точками присоединения является пиридилидином. Гетероарил не включает и не перекрывается с арилом, определенным выше.

В термине «гетероаралкил» гетероарил и алкил соответствуют приведенному выше определению и точкой присоединения является алкильная группа. Термин включает пиридилметил, тиофнилметил и (пирролил)1-этил, но не ограничиваются ими.

Уходящая (отщепляемая) группа или уходящий атом - любая группа или атом, которые отщепляются в условиях реакции от исходного материала, обеспечивая таким образом продвижение реакции на определенном участке. Подходящими примерами таких групп, если не определено другого, являются атомы галогена, мезилоксигруппа, р-нитробензолсульфонилоксигруппа и тозилоксигруппа.

Возможный или возможно означает, что впоследствии описываемое событие или обстоятельства могут произойти или не произойти и что описание включает в себя случаи, в которых указанное событие или обстоятельства происходят, и случаи, в которых этого не происходит. Например, "возможно замещенный алкил" включает в себя, как определено в данном изобретении, "алкил" и "замещенный алкил". Специалистам в данной области техники должно быть очевидно относительно любой группы, содержащей один или более заместителей, что такие группы не предназначены для введения любого замещения или замещающих структур, стерические свойства которых невозможно использовать, и/или которые нельзя синтезировать, и/или которые являются существенно нестабильными.

Защитная группа имеет значение, традиционно ассоциируемое с такой группой в органическом синтезе, т.е. группой, которая избирательно блокирует один или более активных участков в многофункциональном соединении так, чтобы химическая реакция могла бы протекать избирательно на другом незащищенном активном участке и чтобы группу можно было легко удалить после завершения избирательной реакции. Множество защитных групп рассмотрено, например, в книге Т.Х.Грина и П.Г.Ватса, Защитные группы в органическом синтезе, третье издание, Джон Уили и Сыновья, Нью-Йорк, 1999 г. (Т.Н.Greeene and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999), которая включена в данный материал полностью путем ссылки. Например, гидроксильная защитная форма это форма, в которой по крайней мере одна гидроксильная группа, присутствующая в растворе, защищена гидроксильной защитной группой. Подобным же образом амины и другие группы реакций могут быть подобным же образом защищены.

Гетероциклоалкил означает отдельное алифатическое кольцо, обычно с 3 по 7 атомов кольца, содержащее по крайней мере 2 атома углерода в дополнении к 1-3 гетероатомам, независимо выбранным из кислорода, серы и азота, а также комбинации, включающие по крайней мере один из ранее упомянутых гетероатомов. Приемлемые группы гетероциклоалкила включают, например (пронумерованные по приоритету 1 назначенному по позиции связи), 2-пирролинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил и 2,5-пиперзинил. Также предусматриваются морфолиниловые группы, включающие 2-морфолинил и 3-морфолинил (пронумерованные по приоритету 1 назначенному кислороду).

При использовании в данной работе термин модуляция относится к изменению активности CENP-E в качестве прямого или косвенного отклика на присутствие по крайней мере одного описанного здесь химического состава относительно активности CENP-E в отсутствие химического состава. Изменением может быть увеличение активности или снижение активности и это может быть вызвано косвенным вхаимодействием химического состава с CENP-E или взаимодействием соединения с одним или более факторов, которые влияют на активность CENP-E.

Сульфанил относится к группам -S-(возможно замещенный (C₁-С₆) алкил), -S-(возможно замещенный арил), -S-(возможно замещенный гетероарил) и -S-(возможно замещенный гетероциклоалкил). Следовательно, сульфанил включает группу C₁-С₆алкилсульфанил.

Сульфинил относится к группам -S(O)-H, -S(O)-(возможно замещенный (C₁-С₆) алкил), -S(O)-(возможно замещенный арил), -S(O)-(возможно замещенный гетероарил), -S(O)-(возможно замещенный гетероциклоалкил) и -S(O)-(возможно замещенная аминогруппа).

Сульфонил относится к группам -S(O₂)-H, -S(O₂)-(возможно замещенный (C₁-С₆) алкил), -S(O₂)-(возможно замещенный арил), -S(O₂)-(возможно замещенный гетероарил), -S(O₂)-(возможно замещенный гетероциклоалкил), -S(O₂)-(возможно замещенная алкоксигруппа), -S(O₂)-(возможно замещенная арилоксигруппа), -S(O₂)-(возможно замещенная гетероарилоксигруппа), -S(O₂)-(возможно замещенная гетероциклилоксигруппа) и -S(O₂)-(возможно замещенная аминогруппа).

Термин «замещенный» при использовании в данной работе означает, что любой один или более атомов водорода в обозначенном атоме или группе замещается выбором из указанной группы при условии, что не превышается нормальная валентность обозначенного атома. Когда заместителем является оксо (т.е. =О), тогда замещается 2 водорода на атоме. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только тогда, когда подобные комбинации приводят к стабильным соединениям или полезным синтетическим посредникам. Стабильное соединение или стабильная структура подразумевает соединение, которое является достаточно прочным, чтобы пережить выделение из реактивной смеси и последующее формирование в качестве агента, имеющего по крайней мере практическую пользу. Если не определено иначе, заместители именуются в корневой структуре. Например, следует понимать, что когда (циклоалкил)алкил перечислен в качестве возможного заместителя, точкой присоединения этого заместителя к корневой структуре является алкильная часть.

Термины «замещенный» алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, если не определено иначе, относятся к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероциклоалкилу или гетероарилу, где один или более (до 5, например до 3) атомов водорода замещаются заместителем независимо выбранным из

-R^a, -OR^b, -O(C₁-C₂алкил)O- (например, метилендиокси-), -SR^b, гуанидин, гуанидин, в котором один или более водородов гуанидина замещен группой низшего алкила,

-NR^bR^c, гало, циано, нитрогруппой, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^CCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, -NR^cSO₂R^a,

при этом R^a выбрана из возможно замещенного C₁-С₆алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R^b выбрана из Н, возможно замещенного C₁-С₆алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила и

R^c выбран из водорода и возможно замещенного C₁-C₄ алкила,

где каждая возможно замещенная группа незамещена или независимо замещена одним или более, подобно одному, двум или трем, заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, арила, гетероарила, арил-C₁-C₄ алкила, гетероарил-C₁-C₄ алкила; C₁-C₄ галоалкила-, -OC₁-C₄ алкила, OC₁-C₄ алкилфенила, -C₁-C₄ алкил-ОН, OC₁-C₄ галоалкила, гало, ОН, -NH₂, -С₁-С₄ алкил-NH₂-N(С₁-С₄ алкил) (C₁-C₄ алкил), -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)(С₁-С₄ алкилфенил), -NH(C₁-C₄ алкилфенил), циано, нитрогруппа, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), СО₂Н, -C(O)OC₁-C₄ алкил, -CON(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкил), -CONH(C₁-C₄ алкил), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ алкил), -NHC(O)(фенил), -N(C₁-C₄ алкил)C(O)(C₁-C₄ алкил), -Н(С₁-С₄ алкил)С(O)(фенил), -С(O)C₁-C₄ алкил, -C(O)(C₁-C₄ фенил, -С(O)C₁-C₄ галоалкил, -ОС(O)C₁-C₄ алкил, -SO₂(С₁-С₄ алкил), -SO₂(фенил), -SO₂(С₁-С₄ галоалкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄ алкил), SO₂NH(фенил), -NHSO₂(C₁-C₄ алкил), -NHSO₂(фенил) и -NHSO₂(C₁-C₄ галоалкил).

Термин «замещенный ацил» относится к группам (замещенный алкил)-С(О)-; (замещенный циклоалкил)-С(О)-; (замещенный арил)-С(О)-; (замещенный гетероарил)-С(O) и (замещенный гетероциклоалкил)-С(О)-, в которых группа присоединяется к основной структуре через карбонильную функциональную группу и в которых алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил соответственно относятся к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероарилу и гетероциклоалкилу и при этом один или более (как до 5, например до 3) атомов водорода замещаются заместителем независимо выбранным из:

-R^a, -OR^b, -О(C₁-C₂алкил)O- (например, метилендиокси-), -SR^b, гуанидин, гуанидин, в котором один или более атомов водорода гуанидина замещены группой низшего алкила, -NR^bR^c, гало, циано, нитро группой, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, -NR^cSO₂R^a,

где R^a выбрана из возможно замещенного C₁-С₆ алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R^b выбрана из Н, возможно замещенного C₁-С₆ алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила и

R^c выбран из водорода и возможно замещенного С₁-С₆ алкила,

при этом каждая возможно замещенная группа незамещена или независимо замещена одним или более, таким как один, два или три заместителя, независимо выбранным из C₁-C₄ алкила, арила, гетероарила, арил-C₁-C₄ алкила, гетероарил-C₁-C₄ алкила; C₁-C₄ галоалкила-, -OC₁-C₄ алкила, OC₁-C₄ алкилфенила, -C₁-C₄ алкил-ОН, OC₁-C₄ галоалкила, гало, ОН, -NH₂, -С₁-С₄ алкил-NH₂-N(С₁-С₄ алкил) (C₁-C₄ алкил), -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)(С₁-С₄ алкилфенил), -NH(C₁-C₄ алкилфенил), циано, нитро группа, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), СО₂Н, -C(O)OC₁-C₄ алкил, -CON(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкил), -CONH(C₁-C₄ алкил), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ алкил), -NHC(O)(фенил), -N(C₁-C₄ алкил)C(O)(C₁-C₄ алкил), -N(С₁-С₄ алкил)С(O)(фенил), -С(O)C₁-C₄ алкил, -C(O)(C₁-C₄ фенил, -С(O)C₁-C₄ галоалкил, -ОС(O)C₁-C₄ алкил, -SO₂(С₁-С₄ алкил), -SO₂(фенил), -SO₂(С₁-С₄ галоалкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄ алкил), SO₂NH(фенил), -NHSO₂(C₁-C₄ алкил), -NHSO₂(фенил) и -NHSO₂(C₁-C₄ галоалкил).

Термин «замещенная алкокси группа» относится к алкокси группе, при этом алкильная составляющая является замещенной (например, -O-(замещенный алкил)), где «замещенный алкил» относится к алкилу в котором один или более (подобно до 5, например до 3) атомов водорода замещены заместителем, незаивисимо выбранным из:

-R^a, -OR^b, -О(C₁-C₂алкил)O- (например, метилендиокси-), -SR^b, гуанидин, гуанидин, в котором один или более атомов водорода гуанидина замещены группой низшего алкила, -NR^bR^c, гало, циано, нитро группой, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, SO₂NR^bR^c, -NR^cSO₂R^a,

где R^a выбрана из возможно замещенного C₁-С₆ алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R^b выбрана из Н, возможно замещенного C₁-С₆ алкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила и

R^c выбран из водорода и возможно замещенного С₁-C₄ алкила,

при этом каждая возможно замещенная группа незамещена или независимо замещена одним или более, таким как один, два или три заместителя, независимо выбранным из C₁-C₄ алкила, арила, гетероарила, арил-C₁-C₄ алкила, гетероарил-C₁-C₄ алкила; C₁-C₄ галоалкила-, -OC₁-C₄ алкила, OC₁-C₄ алкилфенила, -C₁-C₄ алкил-ОН, OC₁-C₄ галоалкила, гало, ОН, -NH₂, -С₁-С₄ алкил-NH₂-N(С₁-С₄ алкил) (C₁-C₄ алкил), -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)(С₁-С₄ алкилфенил), -NH(C₁-C₄ алкилфенил), циано, нитро группа, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), СО₂Н, -C(O)OC₁-C₄ алкил, -CON(C₁-C₄ алкил)(C₁-C₄ алкил), -CONH(C₁-C₄ алкил), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄ алкил), -NHC(O)(фенил), -N(C₁-C₄ алкил)C(O)(C₁-C₄ алкил), -N(С₁-С₄алкил)С(O)(фенил), -С(O)C₁-C₄ алкил, -C(O)(C₁-C₄ фенил, -С(O)C₁-C₄ галоалкил, -ОС(O)C₁-C₄ алкил, -SO₂(С₁-С₄алкил), -SO₂(фенил), -SO₂(С₁-С₄ галоалкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄ алкил), SO₂NH(фенил), -NHSO₂(C₁-C₄ алкил), -NHSO₂(фенил) и -NHSO₂(C₁-C₄ галоалкил). В некоторых примерах изобретения замещенная алкокси группа является «полиалкокси» или -O-(возможно замещенный алкилен)-(возможно замещенная алкокси группа), и включает такие группы как -ОСН₂СН₂ОСН₃ и остатки эфиров гликоля, таких как полиэтиленгликоль и -O(CH₂CH₂O)_х СН₃, где х является целым числом 2-20, подобным 2-10 и, напри