PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Пиперидинил-замещенные производные изохинолона как ингибиторы rho-киназы

Патент 2414467

Пиперидинил-замещенные производные изохинолона как ингибиторы rho-киназы (патент 2414467)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Пиперидинил-замещенные производные изохинолона как ингибиторы rho-киназы

Иллюстрации

Пиперидинил-замещенные производные изохинолона как ингибиторы rho-киназы (патент 2414467)
Пиперидинил-замещенные производные изохинолона как ингибиторы rho-киназы (патент 2414467)
Пиперидинил-замещенные производные изохинолона как ингибиторы rho-киназы (патент 2414467)
Пиперидинил-замещенные производные изохинолона как ингибиторы rho-киназы (патент 2414467)
Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где R3 представляет собой Н, [(C1-С6)алкилен]0-1-R'; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, галоген или (C1-С6)алкил; R5 представляет собой Н или галоген; R6 представляет собой Н, (C1-C8)алкил, R', (C1-С6) алкилен-R'; R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, (C1-С6) алкил, О-(С1-С6)алкил, R'; R9 представляет собой (С1-С6)алкил; n равно 0 или 1; L представляет собой О или O-(С1-С6)алкилен; где R' представляет собой (С3-C8)циклоалкил; (С5-С10)гетероциклил, который обозначает ароматическую или насыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая включает кроме атома углерода один или несколько гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода и серы; или (С6-С10) арил; причем гетероциклил является незамещенным или замещен (С1-С6)алкилом, а арил является незамещенным или замещен галогеном, (C1- С4)алкилом, -O-(С1-С4)алкилом, SO2-(C1-C4) алкилом или N[(С1-С4)алкил]2; и где в группах R4, R6 и R7 алкил может быть галогенирован в одном или более положениях; или их фармацевтически приемлемым солям и/или стереоизомерным формам. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I), а также к лекарственному средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью ингибитора Rho-киназы. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным изохинолона и изохинолина, как описано в формуле изобретения, их получению и применению для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или активируемого Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легких цепей миозина.

Активирование малой ГТФазы RhoA под действием агонистического воздействия приводит к превращению RhoA из неактивной ГДФ-связанной формы в активную ГТФ-связанную форму с последующим связыванием c и активированием Rho-киназы. Известны две изоформы, Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в гладких мышечных клетках кровеносных сосудов и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 активной ГТФ-связанной RhoA приводит к кальциевой сенсибилизации клеток гладкой мускулатуры за счет вызванного фосфорилированием ингибирования активности фосфатазы легких цепей миозина и, таким образом, повышающей регуляции активности регуляторных легких цепей миозина (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).

Известно, что Rho-киназа задействована в сужении кровеносных сосудов, включая развитие миогенного тонуса и гиперсокращаемость гладкой мускулатуры (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), сокращаемость гладкой мускулатуры бронхов (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), астму (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132, 111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389, 103) и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), гипертензию, легочную гипертензию (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997,389, 990-4) и офтальмологическую гипертензию и регулирование внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), дисфункцию эндотелия (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардию (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), нефропатию, включая индуцированную гипертензией, не индуцированную гипертензией и диабетическую нефропатии, почечную недостаточность и периферическое окклюзионное поражение артерии (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), инфаркт миокарда (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), гипертрофию сердца и сердечную недостаточность (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), коронарную болезнь сердца, атеросклероз, реностеноз (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), диабеты, осложнения диабетов, утилизацию глюкозы и метаболический синдром (Sandu, et al.Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), сексуальные дисфункции, например нарушение эрективной способности пениса (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатии, воспаление, иммунологические заболевания, СПИД, остеопороз, эндокринные нарушения, например гиперальдостеронизм, нарушения центральной нервной системы, такие как слабоумие и повреждение спинного мозга (Hara, et al. J Neurosurg 2000, 93, 94), ишемия головного мозга (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), спазм сосудов головного мозга (Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), боль, например невропатическая боль (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), бактериальную инфекцию пищеварительного тракта (WO 98/06433), развитие и прогрессию рака, неоплазию, где было показано, что ингибирование Rho-киназы приводит к ингибированию роста опухолевых клеток и метастазов (Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652), ангиогенез (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273), пролиферацию и сократительную способность клеток гладкой мускулатуры кровеносных сосудов (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферацию эндотелиальных клеток, сокращение и сократительную способность эндотелиальных клеток (Oikawa et al.Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), образование тонофибрилл (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромбозные нарушения (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol. 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) и агрегацию лейкоцитов (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171:1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168:400-10), и резорбцию кости (Chellaiah, et al. J Biol. Chem. 2003, 278:29086-97), активацию Na/H обменной транспортной системы (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8), болезнь Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активацию аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), и в SREB (чувствительный к стеролу связывающий элемент) сигнальной системе и ее действии на метаболизм липидов (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).

Таким образом, соединение, обладающее ингибирующим воздействием на Rho-киназу и/или активируемое Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легких цепей миозина пригодно для лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистых или не сердечно-сосудистых заболеваний, в которых Rho-киназа является первичной или вторичной причиной заболеваний, таких как гипертензия, легочная гипертензия, офтальмологическая гипертензия, ретинопатия и глаукома, нарушение периферического кровообращения, периферическое окклюзионное поражение артерии (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические заболевания, ишемическая недостаточность органа (повреждение органа-мишени), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая вызванную гипертензией, не вызванную гипертензией, и диабетическую нефропатии, почечная недостаточность, фиброз почек, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органа, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), синдром расстройства дыхания у взрослых, тромботические нарушения, удар, спазм сосудов головного мозга, ишемия сосудов головного мозга, боль, например невропатическая боль, нервная деградация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, нарушение эрекции, эндокринные нарушения, атеросклероз, гипертрофия простаты, диабеты и осложнения диабетов, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, такая как остеопороз, бактериальная инфекция пищеварительного тракта, сепсис, развитие и прогрессия рака, например рака груди, толстой кишки, простаты, яичников, мозга и легкого и их метастазы.

В WO 01/64238 описаны производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)1-6-S-(CH2)0-6- или -(CH2)0-6-связанной гетероциклической группой, пригодные в качестве нейропротекторных агентов.

В WO 2004/106325 (Schering AG) описаны пролекарства ингибитора Rho-киназы фазудила, имеющие простую или сложную эфирную группу в положении-1 изохинолинового кольца.

В WO 2001/039726 в общем описаны -O-(C0-C10)алкил-гетероарил замещенные циклогексильные производные, пригодные для лечения микробных инфекций.

В JP 10087629 A описаны производные изохинолина, пригодные для лечения заболеваний, вызванных Heliobacter pylori, таких как, например, гастрит, рак или язва. Производные изохинолина могут быть замещены ОН в положении-1 и предпочтительно представляют собой 5-замещенные X-[(C1-C6)алкилен)]0-1-Y, где X может представлять собой кислород и Y может представлять собой арил или гетероциклическую группу.

Yoshida et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) описывают 6-бензилокси-изохинолин для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori.

В патенте США 5480883 в общем описаны в качестве ингибиторов EGF и/или PDGF рецептора, пригодных для ингибирования клеточной пролифирации, соединения формулы “Ar I - X - Ar II”, где X может представлять собой (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например, Z-CH2, где Z может представлять собой O, R1 представляет собой водород или алкил, Ar I может среди прочего представлять собой необязательно замещенный изохинолон, и Ar II может среди прочего представлять собой необязательно замещенную C3-7 моноциклическую насыщенную гетероциклическую систему.

В WO 2005/030791 (Merck & Co.) в общем описаны в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмий сердца, удара, острой сердечной недостаточности и т.д. производные изохинолона, которые необязательно могут быть замещены в положении-6 группой (CReRf)pOR43, где p может быть равно нулю и R43 представляет собой, например, группу R81, определенную как 4-6 членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, выбранными из N, O или S; и замещенные непосредственно связанным в положении-4 с необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом.

В WO 2005/030130 (Merck & Co.) в общем описаны в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмий сердца, удара, острой сердечной недостаточности и т.д. производные изохинолина, которые могут быть замещены гидроксилом в положении-1 и необязательно замещены в положении-6 группой (CReRf)pOR43, где p может быть равно нулю и R43 представляет собой, например, группу R81, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами, выбранными из N, O или S; и замещенные непосредственно связанным в положении-4 с необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом.

В WO 03/053330 (Ube) описаны производные изохинолона формулы

в качестве ингибиторов Rho-киназы.

Один из вариантов настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I)

,

где

R2 представляет собой H, (C1-C6)алкил, [(C1-C6)алкилен]0-1-R', [(C1-C6)алкилен]0-1-O-(C1-C6)алкил, [(C1-C6)алкилен]0-1-O-R', [(C1-C6)алкилен]0-1-NH2, [(C1-C6)алкилен]0-1-NH(C1-C6)алкил, [(C1-C6)алкилен]0-1-N[(C1-C6)алкил]2, [(C1-C6)алкилен]0-1-CH[R']2, [(C1-C6)алкилен]0-1-C(O)-R', [(C1-C6)алкилен]0-1-C(O)NH2, [(C1-C6)алкилен]0-1-C(O)NH-R' или [(C1-C6)алкилен]0-1-C(O)N[R']2;

R3 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', OH, O-R”, NH2, NHR”, NR”R” или NH-C(O)-R”,

R4 представляет собой H, галоген, гидрокси, CN, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-R';

R5 представляет собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R6 представляет собой H, R', (C1-C8)алкил,(C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)-R', (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R' или (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;

R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, O-[(C1-C6)алкилен]0-1-R', (C2-C6)алкенил, R', (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-R', NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R9 представляет собой галоген или (C1-C6)алкил;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

L представляет собой O или O-(C1-C6)алкилен;

где R' представляет собой (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил или (C6-C10)арил; и

R” представляет собой (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил, (C6-C10)арил, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R' или (C1-C6)алкилен-NRxRy; и

где Rx и Ry независимо друг от друга представляют собой (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-NH(C1-C6)алкил, (C1-C4)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C4)алкилен-N[(C6-C10)арил]2 или (C1-C4)алкилен-N[(C5-C10)гетероциклил]2; и

где в группах R4, R5, R7 и R8 один алкильный или алкиленовый атом водорода может быть необязательно заменен на OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 или CON(CH3)2 или алкил или алкилен может быть галогенирован в одном или более положениях;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологические функциональные производные.

В другом варианте осуществления соединения формулы (I) в группах R4, R5, R7 и R8 один алкильный или алкиленовый атом водорода может быть необязательно заменен на OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 или CON(CH3)2.

Стереоизомерные формы производных изохинолина формулы (I) включают соответствующие таутомерные 1-гидрокси-замещенные изохинолиновые производные формулы (I')

,

где R1 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, [(C1-C6)алкилен]0-1-(C3-C8)циклоалкил, [(C1-C6)алкилен]0-1-(C5-C10)гетероциклил, [(C1-C6)алкилен]0-1-(C6-C10)арил, C(O)-(C1-C6)алкил, C(O)(C2-C6)алкенил, C(O)(C2-C6)алкинил, C(O)-[(C1-C6)алкилен]0-1-(C3-C8)циклоалкил, C(O)-[(C1-C6)алкилен]0-1-(C5-C10)гетероциклил или C(O)-[(C1-C6)алкилен]0-1-(C6-C10)арил, и

где R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n и L представляют собой такие же, как описано выше.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R2 в соединении формулы (I) представляет собой Н, соединение, таким образом, характеризуется формулой (II)

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 в соединении формулы (I')представляет собой Н, соединение, таким образом, характеризуется формулой (II')

.

Соединения формулы (II) и (II') представляют собой взаимно таутомерные формы. Например, соединение формулы

представляет собой таутомерную форму соединения формулы

.

Следующие предпочтительные варианты осуществления относятся к формулам (I), (I'), (II) и (II'):

R3 предпочтительно представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С4)алкилен-R', O-R” или NRH”. Более предпочтительно R3 представляет собой H, (С1-С6)алкил или NRH”. Более предпочтительно, R3 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, NH-(C5-C6)гетероциклил или NH-фенил, в особенности предпочтительно R3 представляет собой Н, (С1-С4)алкил, NH-(C5-C6)гетероарил, содержащий один или несколько атомов N, или NH-фенил. Более предпочтительно R3 представляет собой Н.

Предпочтительно R4 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Более предпочтительно, R4 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, NH-(C6-C10)арил или (C1-C2)алкилен-(C6-C10)арил. Наиболее предпочтительно, R4 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил. В особенности предпочтительно, R4 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил. Наиболее предпочтительно, R4 представляет собой H.

Предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Более предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления R5 представляет собой H, галоген, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C2)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкил или (C5-C10)гетероарил. Наиболее предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, фенил, (C1-C6)алкил или (C5-C6)гетероарил. В особенности предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил. В большей степени предпочтительно R5 представляет собой H или галоген. Наиболее предпочтительно, R5 представляет собой H.

Предпочтительно, R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, R', (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил. Более предпочтительно, R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, в котором гетероциклил является незамещенным или замещен (C1-C4)алкилом или представляет собой (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, в котором арил является незамещенным или замещен, предпочтительно в одном-трех положениях, галогеном, (C1-C4)алкилом, в особенности метилом, этилом, изопропилом, или 3,3,3-трифторметилом, О-(C1-C4)алкилом, в особенности метокси, SO2-(C1-C4)алкилом, в особенности SO2-CH3 или SO2-CF3, или N[(C1-C4)алкилом]2, в особенности N(CH3)2. В большей степени предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C2)алкилен-тиенил, (C1-C2)алкилен-пиридил, (C1-C2)алкилен-пиперидинил, (C1-C2)алкилен-пирролидинил, (C1-C2)алкилен-1-метил-пирролил, (C1-C2)алкилен-1-метил-пиразолил, (C1-C2)алкилен-фуранил, (C1-C2)алкилен-тетрагидрофуранил или (C1-C2)алкилен-1Н-индазолил, (C1-C2)алкилен-нафтил или (C1-C2)алкилен-фенил, где фенил является незамещенным или замещен галогеном, метилом, этилом, изопропилом, 3,3,3-трифторметилом, метокси, SO2-CH3, SO2-CF3 или N(CH3)2; предпочтительно (C1-C2)алкилен представляет собой метилен. В более предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил или (C1-C4)алкилен-(C3-C6)циклоалкил. В дополнительном более предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил. В наиболее предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой H. Примерами R6 групп являются водород, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, 3-метилбутил, бутил, изобутил, 3,3,3-трифторпропил или заместители, выбранные из группы, состоящей из

.

Звездочка (*) обозначает место присоединения к N-атому пиперидина.

Предпочтительно, R7 и R8, каждый независимо друг от друга, представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R' или (C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил. Более предпочтительно, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, фенил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C6)циклоалкил или (C5-C6)гетероарил. Еще более предпочтительно, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил или (C3-C6)циклоалкил. Наиболее предпочтительно, R7 представляет собой H, галоген, (C1-C4)алкил или O-(C1-C4)алкил, и R8 представляет собой H. В еще одном даже более предпочтительном варианте осуществления, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил или фенил. Особенно предпочтительно, R7 и R8 представляют собой H.

R9 предпочтительно представляет собой галоген или (C1-C4)алкил. Более предпочтительно, R9 представляет собой Cl, F, метил или этил. Более предпочтительно, R9 представляет собой метил.

Предпочтительно, n равно 0, 1, 2 или 3. Более предпочтительно, n равно 0 или 1. Более предпочтительно, n равен 0.

Линкерная группа L может быть связана с пиперидинильным кольцом в любом положении через атом углерода пиперидинильного кольца и может, таким образом, образовывать (R)- или (S)- стереоизомер соединения согласно изобретению.

В предпочтительном варианте осуществления L присоединена в положении-4 пиперидинильного кольца

L присоединена в положении-3 пиперидинильного кольца

во всех их стереохимических формах.

В особенности предпочтительном варианте осуществления L присоединена в положении-4 пиперидинильного кольца.

Предпочтительно, L представляет собой О-метилен, О-этилен или О. Более предпочтительно, L представляет собой О-метилен, О-этилен или, наиболее предпочтительно, О, присоединенные в положении-4 пиперидинильного цикла.

Наиболее предпочтительно L представляет собой О.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения одна или несколько, или все группы, содержащиеся в соединениях формул (I) или (I'), могут независимо друг от друга иметь предпочтительные, более предпочтительные или наиболее предпочтительные определения групп, указанные выше, или любое или некоторое конкретное значение, которое включено в определение групп и указано выше, все комбинации предпочтительных определений, более предпочтительных или наиболее предпочтительных и/или конкретных значений представляют собой предмет настоящего изобретения. Также по отношению ко всем предпочтительным вариантам осуществления изобретение включает соединения формул (I) или (I') во всех стереоизомерных формах и смеси стереоизомерных форм в любых соотношениях и/или их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', OH, O-R”, NH2 или NHR”;

R4 представляет собой H, галоген, гидрокси, CN, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-R';

R5 представляет собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R6 представляет собой H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R' или (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;

R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-R', NH2, NH-R', NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R9 представляет собой галоген или (C1-C6)алкил;

n равно 0, 1, 2; и

L представляет собой O или O-(C1-C3)алкилен;

где R1, R2, R', R'', Rx и Ry такие же, как определено выше;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологические функциональные производные.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C2)алкилен-R' или NHR”;

R4 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C2)алкилен-R';

R5 представляет собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, NH2, NH-R', NH-C(O)-(C1-C6)алкил или C(O)N[(C1-C6)алкил]2;

R6 представляет собой H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил или (C1-C3)алкилен-R';

R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C2-C3)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C3)алкилен-R', NH-R', NH-SO2-(C1-C6)алкил или SO2-NH2;

R9 представляет собой галоген или (C1-C6)алкил;

n равно 0 или 1; и

L представляет собой O или O-метилен;

где R1, R2, R', R'', Rx и Ry такие же, как определено выше;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологические функциональные производные.

Наиболее предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C2)алкилен-R' или NHR”;

R4 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C2)алкилен-R';

R5 представляет собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, NH-R';

R6 представляет собой H, (C3-C8)циклоалкил или (C1-C4)алкил;

R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C2-C3)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C3)алкилен-R', NH-SO2-(C1-C6)алкил или SO2-NH2;

n равно 0, и R9 отсутствует, или

n равно 1, и R9 представляет собой галоген или (C1-C4)алкил; и

L представляет собой O;

где R1, R2, R', R'', Rx и Ry такие же, как определено выше;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологические функциональные производные.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', ОН, O-R”, NH2 или NHR”;

R4 представляет собой H, галоген, гидрокси, CN, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-R';

R5 представляет собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R6 представляет собой H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R' или (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;

R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-R', NH2, NH-R', NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R9 представляет собой галоген или (C1-C6)алкил;

n равно 0, 1, 2; и

L представляет собой O или O-(C1-C4)алкилен;

где R1, R2, R',Rʺ, Rx и Ry такие же, как определено выше;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологические функциональные производные.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил или (C1-C2)алкилен-R';

R4 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил или (C1-C2)алкилен-R';

R5 представляет собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил;

R6 представляет собой H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1-C3)алкилен-(C3-C6)циклоалкил, (C1-C3)алкилен-(C6-C10)арил или (C1-C3)алкилен-(C5-C10)гетероциклил;

R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил или фенил;

R9 представляет собой галоген или (C1-C6)алкил;

n равно 0 или 1; и

L представляет собой O или O-метилен;

где R1, R2, R' такие же, как определено выше;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологические функциональные производные.

Наиболее предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой H;

R4 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил;

R5 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;

R6 представляет собой H, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C4)алкил, (C1-C2)алкилен-(C3-C6)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, в котором гетероциклил представляет собой незамещенный или замещенный (С1-С4)алкилом или представляет собой (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, в котором арил незамещенный или замещенный галогеном, (С1-С4)алкилом, О-(С1-С4)алкилом, SO2-(C1-C4)алкилом или N[(C1-C4)алкилом]2;

R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил или фенил;

R9 представляет собой (C1-C4)алкил;

n равно 0 или 1; и

L представляет собой O;

где R1, R2 такие же, как определено выше, предпочтительно R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой Н;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологические функциональные производные.

Как и в любом варианте осуществления изобретения, в предшествующих вариантах осуществления, которые содержат предпочтительные, более предпочтительные, наиболее предпочтительные или приведенные в качестве примера определения соединений согласно изобретению, один или несколько или все группы могут иметь любые из их предпочтительных, более предпочтительных, наиболее предпочтительных определений, указанных выше, или любое одно или некоторые конкретные значения, которые включены в их определения и указаны выше.

Физиологические приемлемые соли соединений формул (I) и (I') означают как их органические, так и неорганические соли, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, p.1418 (1985)). Из-за физической и химической стабильности и растворимости для кислотных групп предпочтение отдают, среди прочих, натриевым, калиевым, кальциевым и аммониевым солям; для основных групп предпочтение отдают солям малеиновой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, метилсульфоновой кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот, или сульфоновых кислот, например, в виде гидрохлоридов, гидробромидов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеатов, фумаратов, малатов, глюконатов и солей аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот. Получение физиологически приемлемых солей соединений формул (I) или (I'), которые способны к образованию солей, включая их стереоизомерные формы, проводят известными способами. Соединения формулы (I) образуют стабильные соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или необязательно замещенные аммониевые соли с основными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты, алкоголяты и аммиак или органические основания, например триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол или другие основные аминокислоты, например, лизин, орнитин или аргинин. Если соединения формул (I) и (I') содержат основные группы, могут также быть получены стабильные кислотно-аддитивные соли с сильными кислотами. Пригодные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по изобретению представляют собой соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота, и органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота.

Соли физиологически неприемлемых анионов, такие как, например, трифторацетат, также входят в объем применения изобретения как важные промежуточные соединения для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических целях, например, in vitro.

Термин «физиологические функциональные производные», используемый здесь, относится к любым физиологически переносимым производным соединения формул (I) и (I') по изобретению, например N-оксиду, который при введении млекопитающему, такому как, например, человек, способен образовывать (непосредственно или через промежуточную стадию) соединение формулы (I) и (I') или их активный метаболит.

Физиологические функциональные производные включают пролекарства соединений по изобретению, как описано, например, в H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут подвергаться метаболизму in vivo с образованием соединения по изобретению. Такие пролекарства могут быть активными или неактивными.

Из