Производные бензимидазола и индола в качестве селективных антагонистов 5-нт6 и/или 5-нт2а рецепторов

Производные бензимидазола и индола в качестве селективных антагонистов 5-нт6 и/или 5-нт2а рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к соединениям замещенного бензимидазолона и дигидроиндолона, соответствующим композициям, способам их использования в качестве терапевтических агентов, и способам их получения.

Согласно изобретению предложены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли,

где:

m имеет значение от 0 до 3;

n имеет значение 1 или 2;

Х представляет собой:

-NR^a-;

-O-;

-S-;

-CR^bR^c-; или

-С(O)-;

где:

R^a представляет собой водород или алкил;

R^b представляет собой водород, фтор или алкил;

R^c представляет собой водород, фтор, алкил, гидрокси; или алкокси; или

R^b и R^c вместе образуют оксо; или

R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать трех-шестичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S;

Ar представляет собой:

возможно замещенный арил; или

возможно замещенный гетероарил;

R¹ представляет собой группу формулы ;

р имеет значение от 1 до 4;

Y представляет собой:

-O-;

-NR^d-; или

-CR^eR^f;

где R^d, R^e и R^f каждый независимо представляет собой водород или алкил;

каждый R² представляет собой независимо:

галогено;

алкил;

галогеноалкил;

галогеноалкокси;

алкокси;

гетероалкил;

циано;

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g;

-(CH₂)_q -C(=O)-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(=O)-R^k или

-(СH₂)_q-С(=O)-R^k;

где:

q имеет значение 0 или 1;

r имеет значение от 0 до 2; и

R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или алкил, и

R^k представляет собой водород, алкил, алкокси или гидрокси;

R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или алкил;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой водород или алкил; и

R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или алкил; или

R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S;

или

один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S.

Согласно изобретению предложены также композиции, содержащие вышеупомянутые соединения, способы использования вышеупомянутых соединений, и способы получения вышеупомянутых соединений.

Действия 5-гидрокситриптамина (5-НТ) как основного модуляторного нейротрансмиттера в головном мозге опосредованы рядом семейств рецепторов, названных 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. На основании высокого уровня мРНК рецептора 5-НТ6 в головном мозге установлено, что рецептор 5-НТ6 может играть роль в патологии и лечении расстройств центральной нервной системы. В частности, 5-НТ2-селективные и 5-НТ6-селективные лиганды идентифицированы как потенциально полезные при лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (усиление когнитивной памяти), расстройства сна, нарушения питания, такие как анорексия, булимия и ожирение, панические приступы, акатизия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), отказ от злоупотребления наркотическими средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, такие как гидроцефалия. Также ожидают, что такие соединения будут полезны при лечении некоторых желудочно-кишечных (ЖК) расстройств, таких как функциональное расстройство кишечника. См., например, B.L.Roth et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 1994, 268, 1403-14120, D.R.Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J.Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, и А.J.Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

Хотя были предложены некоторые модуляторы 5-НТ6 и 5-НТ2А, продолжает существовать необходимость в соединениях, которые полезны для модулирования рецептора 5-НТ6, рецептора 5-НТ2А или обоих рецепторов.

В изобретении предложены соединения бензимидазолона и дигидроиндолона, соответствующие композиции, способы их применения в качестве терапевтических агентов, и способы их получения.

Все публикации, цитируемые в данном описании, включены сюда в полном объеме путем ссылки.

Если не указано иное, приведенные ниже термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, данные ниже. Необходимо отметить, что, как их используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают соответствующие множественные, если в контексте четко не указано иное.

«Агонист» относится к соединению, которое усиливает активность другого соединения или рецепторного сайта.

«Алкил» означает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. «Низший алкил» относится к группе алкил из атомов углерода в количестве от одного до шести (то есть «С₁-С₆алкил»). Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими: метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил, и т.п.

«Алкилен» означает нормальный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от одного до шести или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, например: метилен, этилен, 2,2-диметил-этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

«Алкенилен» означает нормальный ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от двух до шести или разветвленный ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от трех до шести, например: этенилен (-СН=СН-), 2,2-ди-метилэтенилен, пропенилен, 2-метилпропенилен, бутенилен, пентенилен и т.п.

«Алкокси» означает группировку формулы -OR, где R представляет собой группировку алкил, как определено здесь. Примеры группировок алкокси включают, но не ограничены ими: метокси, этокси, изопропокси и т.п.

«Аминоалкокси» означает группу -ORR', где R' представляет собой амино и R представляет собой алкилен. Примеры аминоалкокси включают в себя аминоэтокси, 2-аминопропилокси, 3-аминопропилокси и тому подобное. Группировка амино «аминоалкокси» может быть замещена один или два раза алкилом с образованием «алкиламиноалкокси» и «диалкиламиноалкокси» соответственно. «Алкиламиноалкокси» включает метиламиноэтокси, метиламинопропокси, этиламиноэтокси и т.п. «Диалкиламиноалкокси» включает диметиламиноэтокси, диметиламинопропокси, N-метил-N-этиламиноэтокси и т.п.

«Антагонист» относится к соединению, которое уменьшает или предотвращает действие другого соединения или рецепторного сайта.

«Арил» означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Группа арил может быть возможно замещена, как определено здесь. Примеры арильных группировок включают, но не ограничены ими: фенил, нафтил, нафталенил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, дифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и т.п., включая их частично гидрогенизированные производные.

«Арилен» означает двухвалентный арильный радикал, где арил является таким, как определено здесь. «Арилен» включает, например, орто-, мета- и пара-фенилен (1,2-фенилен, 1,3-фенилен и 1,4-фенилен соответственно), который может быть возможно замещен, как определено здесь.

«Арилалкил» и «аралкил», которые можно использовать взаимозаменяемо, означают радикал -R^aR^b, где R^a представляет собой группу алкилен и R^b представляет собой группу арил, как определено здесь; бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил, и т.п. являются примерами арилалкилов.

«Циклоалкил» означает насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Циклоалкил может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры группировок циклоалкил включают, но не ограничены ими: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные, такие как циклогексенил, циклопентенил и т.п.

«Циклоалкилалкил» означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен и R'' представляет собой циклоалкил, как определено здесь.

«Гетероалкил» означает алкильный радикал, как определено здесь, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n представляет собой целое число от 0 до 2), с пониманием, что точка присоединения гетероалкильного радикала проходит через атом углерода, где R^a представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и, когда n равно 0, R^d представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Репрезентативные примеры включают, но не ограничены ими: 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидрокси пропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонил-пропил и т.п.

«Гетероарил» означает моноциклический или бициклический одновалентный радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, где остальные кольцевые атомы представляют собой С, с пониманием того, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть возможно замещено, как определено здесь. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничены ими: имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пиридинил, пиридазил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, включая их частично гидрогенизированные производные.

«Гетероарилен» означает двухвалентный гетероарильный радикал, где гетероарил является таким, как определено здесь. «Гетероарилен» может быть возможно замещен, как определено здесь. «Гетероарилен» включает, например, индолилен, пиримидинилен и т.п.

Термины «галогено» и «галоген», которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к заместителю фтор, хлор, бром или йод.

«Галогеноалкил» означает алкил, как определено здесь, в котором один или более чем один атом водорода замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеноалкилов включают -CH₂Cl, -СН₂СF₃, -СН₂СCl₃, перфторалкил (например -СF₃) и т.п.

«Гетероциклоамино» означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные кольцевые атомы образуют группу алкилен.

«Гетероциклил» означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из колец в количестве от одного до трех, включающую один, два, три или четыре гетероатома (выбранные из азота, кислорода или серы). Кольцо гетероциклил может быть возможно замещено, как определено здесь. Примеры группировок гетероциклил включают, но не ограничены ими: азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил. пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинил-сульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные.

«Гетероциклилокси» означает группу -OR, где R представляет собой гетероциклил. «Гетероциклилокси» включает, например, азетидинилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси, азепинилокси и т.п.

«Гетероциклилалкокси» означает группу -ORR', где R' представляет собой гетероциклил и R представляет собой алкилен. Примеры гетероциклилалкокси включают азетинилметокси, пиролидинилметокси, пиперидинилметокси, азетинилэтокси, пиролидинилэтокси, пиперидинилэтокси и т.п.

«Возможно замещенный», когда его используют в сочетании с «арилом», «ариленом», «фенилом», «фениленом», «гетероарилом», «гетероариленом» или «гетероциклилом», означает арил, арилен, фенил, фенилен, гетероарил, гетероарилен или гетероциклил, который возможно замещен независимо заместителями в количестве от одного до четырех, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, гетероалкиламина, гетероалкокси, галогено, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моно-алкиламино, ди-алкиламино, галогеноалкила, галогеноалкокси, -COR (где R представляет собой водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R'')_n-COOR (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, и R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'') -CONR^aR^b (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, и R^a и R^b представляют собой независимо друг от друга водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил.

«Уходящая группа» означает группу со значением, общепринято связанным с ней в химии органического синтеза, то есть атом или группу, замещаемую в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничены ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

«Модулятор» означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Эти взаимодействия включают, но не ограничены ими, агонистические, антагонистические и тому подобные, как определено здесь.

«Возможный» или «возможно» означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может не обязательно иметь место, и что описание включает случаи, где это событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не имеет места.

«Болезненное состояние» означает любое заболевание, состояние, симптом или показание.

«Инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает, что этот растворитель является инертным в условиях реакции, описываемой в связи с ним, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано противоположное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, представляют собой инертные растворители.

«Фармацевтически приемлемый» означает то, что пригодно для изготовления фармацевтической композиции является в целом безопасным, нетоксичным и ни биологически, ни иначе нежелательным, и включает то, что является приемлемым как для ветеринарного, так и для медицинского фармацевтического применения.

«Фармацевтически приемлемые соли» соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено здесь, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п.; либо

соли, образованные, когда кислый протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо окружен органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные из уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Должно быть понятно, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено здесь, одной и той же соли присоединения кислоты.

«Защитная группа» или «защищающая группа» означает группу, которая избирательно блокирует один реактивный сайт в многофункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить избирательно при другом незащищенном реактивном сайте, в значении, общепринято связанном с ней в синтетической химии. Некоторые способы по данному изобретению основаны на защитных группах для блокирования реактивных атомов азота и/или кислорода, присутствующих в реагентах. Например, термины «амино-защищающая группа» и «азот-защищающая группа» здесь используют взаимозаменяемо и относят к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от нежелательных реакций во время синтетических процедур. Примеры азот-защищающих групп включают, но не ограничены ими, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Вn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Специалистам в данной области техники должно быть известно, как отобрать группу на простоту удаления и на способность выдерживать последующие реакции.

«Сольваты» означают формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию к улавливанию фиксированной молярной доли молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, образуя, таким образом, сольват. Если растворителем является вода, образованный сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем комбинирования одной или более чем одной молекулы воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н₂О, причем такая комбинация способна образовать один или более чем один гидрат.

«Субъект» означает млекопитающих и не млекопитающих. Млекопитающие означают любого члена класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими: людей; приматов, не представляющих собой человека, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и тому подобное. Примеры не млекопитающих включают, но не ограничены ими: птиц и тому подобных. Термин «субъект» не обозначает конкретный возраст или пол.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления такого лечения болезненного состояния. «Терапевтически эффективное количество» будет варьировать в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термины «определенные выше» и «определенные здесь», когда их относят к переменным, включают путем ссылки широкое определение этой переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если они есть.

«Лечение» или «терапия» болезненного состояния включает:

(i) предупреждение болезненного состояния, то есть когда не позволяют клиническим симптомам болезненного состояния развиваться у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к этому болезненному состоянию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов этого болезненного состояния.

(ii) ингибирование болезненного состояния, то есть когда останавливают развитие этого болезненного состояния или его клинических симптомов, либо

(iii) облегчение болезненного состояния, то есть когда обеспечивают временную или постоянную регрессию этого болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины «обработка», «приведение в контакт» и «взаимодействие», когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более чем двух реагентов в подходящих условиях для получения указанного и/или желаемого продукта. Должно быть понятно, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может необязательно являться результатом непосредственно объединения двух реагентов, которые были исходно добавлены, то есть может существовать одно или более чем одно промежуточное соединение, которое образуется в смеси, которая, в конечном счете, приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

В целом номенклатура, используемая в данной заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризованной системы Beilstein Institute для образования систематической номенклатуры IUPAC. Для удобства нумерация IUPAC положений репрезентативных бензимидазолоновых и дигидроиндолоновых соединений, описанных здесь, показана формулой:

где 1-положение замещено арилалкилом или гетероарилалкилом, как описано ниже.

Химические структуры, показанные здесь, были получены с использованием ISIS® версия 2.2. Любая открытая валентность, появляющаяся на атоме углерода, кислорода или азота в структурах, здесь указывает на присутствие атома водорода. Когда в структуре присутствует хиральный центр, но не показан конкретный энантиомер, следует понимать, что эта структура охватывает оба энантиомера по данному хиральному центру.

Согласно данному изобретению предложены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли,

где:

m имеет значение от 0 до 3;

n имеет значение 1 или 2;

Х представляет собой:

-NR^a-;

-O-

-S-;

-CR^bR^c-; или

-C(O)-;

где:

R^a представляет собой водород или алкил;

R^b представляет собой водород, фтор или алкил;

R^c представляет собой водород, фтор, алкил, гидрокси; или алкокси; или

R^b и R^c вместе образуют оксо; или

R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать трех-шестичленный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S;

Ar представляет собой:

возможно замещенный арил; или

возможно замещенный гетероарил;

R¹ представляет собой группу формулы ;

р имеет значение от 1 до 4;

Y представляет собой:

-O-;

-NR^d-; или

-CR^eR^f-;

где R^d, R^e и R^f каждый независимо представляет собой водород или алкил; каждый

R² представляет собой независимо:

галогено;

алкил;

галогеноалкил;

галогеноалкокси;

алкокси;

гетероалкил;

циано;

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g;

-(CH₂)_q-C(=O)-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(=O)-R^k или

-(СН₂)_q-С(=O)-R^k;

где:

q имеет значение 0 или 1;

r имеет значение от 0 до 2; и

R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или

алкил, и R^k представляет собой водород, алкил, алкокси или гидрокси;

R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или алкил;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой водород или алкил; и

R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой водород или алкил; или

R⁷ и R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, могут

образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ вместе с R^d и атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S; или

один из R⁷ и R⁸ и один из R^e и R^f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать четырех-семичленный возможно замещенный цикл, который возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S.

Должно быть понятно, что в объем данного изобретения входят не только различные изомеры, которые могут существовать, но также разнообразные смеси изомеров, которые могут быть образованы. Кроме того, объем настоящего изобретения также охватывает сольваты и соли соединений формулы I.

Во многих воплощениях формулы I n имеет значение 1.

Во многих воплощениях формулы I R³ и R⁴ представляют собой водород.

Во многих воплощениях формулы I p имеет значение 2 или 3.

В некоторых воплощениях формулы I Ar представляет собой возможно замещенный арил, такой как возможно замещенный фенил или возможно замещенный нафтил, такой как, например, фенил или нафтил, возможно замещенный независимо один, два, три или четыре раза заместителем галогено, алкил, галогеноалкил, галогеноалкокси, алкокси, гетероалкил, циано, нитро, амино (включая алкиламино и диалкиламино), -(CH₂)_q-S(O)r-R^g; -(CH₂)_q-C(=O)-NR^hRⁱ; -(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ; -(CH₂)_q-N(R^j)-C(=O)-R^k или -(CH₂)_q-C(=O)-R^k; где q имеет значение 0 или 1, r имеет значение от О до 2, R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или алкил, и R^k представляет собой водород, алкил, алкокси или гидрокси. Более предпочтительно Ar представляет собой возможно замещенный фенил.

В других воплощениях формулы I Ar представляет собой возможно замещенный гетероарил. Предпочтительный гетероарил включае пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, пиролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, хинолин и изохинолин, и более предпочтительно пиридинил, пиримидинил, тиенил и фуранил.

В некоторых воплощениях формулы I m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы I m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы I m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы I m представляет собой 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

Во многих воплощениях соединения по изобретению могут быть представлены формулой II:

где:

s имеет значение от 1 до 4;

каждый R⁹ представляет собой независимо:

галогено;

алкил;

галогеноалкил;

галогеноалкокси;

алкокси;

гетероалкил;

циано;

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^g;

-(CH₂)_q-C(=O)-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-SO₂-NR^hRⁱ;

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(=O)-R^k или

-(CH₂)_q-С(=O)-R^k;

где:

q имеет значение 0 или 1;

r имеет значение от 0 до 2; и

R^g, R^h, Rⁱ и R^j каждый независимо представляет собой водород или алкил, и R^k представляет собой водород, алкил, алкокси или гидрокси; и

m, р, X, Y, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено здесь.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Х представляет собой -NR^a-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Х представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Х представляет собой -CR^bR^c-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Х представляет собой -С(O)-;

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Y представляет собой -CR^eR^f-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 0 или 1.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R³ и R⁴ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R³ и R⁴ представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II один из R³ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 0 или 1 и R² представляет собой галогено, предпочтительно фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 0.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 1 и R² представляет собой фтор или хлор.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m имеет значение 2 и каждый R² представляет собой независимо фтор или хлор в положении 5 и 6 бензимидазолоновой или дигидроиндолоновой циклической системы.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой водород. В других воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой -NR^a-, R^a представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой водород.

В других воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, R^b и R^c представляют собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой водород, а другой представляет собой алкил, предпочтительно метил.

В еще иных воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, один из R^b и R^c представляет собой алкил, предпочтительно метил, а другой представляет собой гидрокси.

В других воплощениях формулы I или формулы II, где Х представляет собой

-CR^bR^c-, R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленный цикл, который возможно включает в себя гетероатом, выбранный из О, N и S, и который, возможно, может быть замещен алкилом. Предпочтительно в таких вополощениях R^b и R^c вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо, которое, возможно, может быть замещено алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, и R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ представляют собой водород, и Y представляет собой -O-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -O-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -O-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ представляют собой водород, и Y представляет собой -NR^d-.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ представляют собой водород, Y представляет собой -NR^d-, и R⁵ и R⁶ представляют собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II n имеет значение 1, р имеет значение 2, R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или метил, Y представляет собой -NR^d-, и один из R⁷ и R⁸ и один из R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленный цикл, который, возможно, может быть замещен алкилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы