Бензимидазолы, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ

Бензимидазолы, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами протеинкиназы, композициям, содержащим такие соединения, способам получения таких соединений и способам применения. Конкретнее, соединения являются ингибиторами FLT-3, PDK1 и Aurora киназ, и являются применимыми для лечения болезненных состояний, таких как рак, которые облегчаются данными ингибиторами киназы.

Уровень техники

Белки Aurora - это семейство трех в высокой степени родственных серин/треонин киназ (названных Aurora-A, -B и -C), которые являются существенными для развития в митотической фазе клеточного цикла. В частности, Aurora-A играет решающую роль в мейозе центросомы и сегрегации, образовании митотического веретена и правильной сегрегации хромосом. Aurora-B является хромосомным белком-пассажиром, который играет центральную роль в регулировании расположения хромосом на метафазной пластинке, контролировании сборки веретена и для правильного завершения цитокинеза.

Сверхэкспрессию Aurora-A, -B и -C наблюдали в ряду раковых заболеваний человека, включающих колоректальный рак, рак яичников, рак желудка и инвазивную аденокарциному протока.

Ряд исследований к настоящему моменту показали, что уменьшение количества или ингибирование Aurora-A или -B в линиях человеческих раковых клеток посредством siРНК, преобладающих отрицательных или нейтрализующих антител прерывает развитие митоза с накоплением клеток с 4н ДНК, а в некоторых случаях после этого следует эндоредупликация и смерть клетки.

FLT-3 играет важную роль в сохранении, росте и развитии гематопоэтических и негематопоэтических клеток [Scheijen B., Griffin J.D., Oncogene, 2002, 21, 3314-3333 и Reilly J.T., British Journal of Hematology, 2002, 116, 744-757]. FLT-3 - рецепторная тирозинкиназа, которая регулирует сохранение стволовой клетки/пулов раннего предшественника, а также развитие зрелых лимфоидных и миелоидных клеток [Lyman S., Jacobsen S., Blood, 1998, 91, 1101-1134].

Показано, что FLT-3 играет роль в многообразии гематопоэтических и негематопоэтических злокачественных новообразованиях. Мутации, которые вызывают лиганд-независимую активацию FLT-3, вовлечены в острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), мастоцитоз и желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST). Кроме активирующих мутаций лиганд-зависимая (аутокринная или паракринная) стимуляция сверхэкспрессированного дикого типа FLT-3 также может вносить вклад в злокачественный фенотип [Scheijen B., Griffin J.D., Oncogene, 2002, 21, 3314-3333].

PDK1 (3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1) играет ключевую роль в медиировании множества разных клеточных событий посредством фосфорилирования ключевых регуляторных белков, которые играют важные роли, контролируя процессы, такие как клеточная выживаемость, рост, пролиферация и регуляция глюкозы [(Lawlor M.A. et al., J. Cell Sci., 114, p. 2903-2910, 2001), (Lawlor M.A. et al., EMBO J., 21, p. 3728-3738, 2002)]. Множество видов рака человека, включая рак предстательной железы и НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого), повышают функцию сигнального пути PDK1, являющуюся следствием ряда различных генетических событий, таких как PTEN мутации или сверхэкспрессия определенных ключевых регуляторных белков [(Graff J.R., Expert Opin. Ther. Targets, 6, p. 103-113, 2002), (Brognard J., et al., Cancer Res., 61, p. 3986-3997, 2001)]. Ингибирование PDK1 как механизм лечения рака был продемонстрирован посредством трансфекции линии клеток PTEN-негативного рака человека (U87MG) антисмысловыми олигонуклеотидами, направленными против PDK1. Конечное уменьшение белковых уровней PDK1 приводит к уменьшению клеточной пролиферации и выживаемости (Flynn P., et al., Curr. Biol., 10, p. 1439-1442, 2000).

Протеинкиназы являются привлекательными и проверенными мишенями для новых терапевтических агентов для лечения ряда заболеваний человека, с примерами, включающими Гливек и Тарцева. Aurora, FLT-3 и PDK1 киназы особенно привлекательны из-за их ассоциации с многочисленными видами человеческого рака и ролей, которые они играют в пролиферации данных раковых клеток. Следовательно, существует необходимость в соединениях, которые ингибируют протеинкиназы.

Сущность изобретения

Данное изобретение представляет соединения и их фармацевтически приемлемые композиции, которые являются применимыми в качестве ингибиторов протеинкиназ, таких как протеинкиназы Aurora (Aurora A, Aurora B, Aurora C), FLT-3 киназа, PDK1 киназа. Данные соединения имеют формулу I:

или их фармацевтически приемлемые соли, где Q, R¹ и R² имеют значения, определенные ниже.

Данные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции применимы для лечения или предотвращения многообразия болезней, нарушений или патологических состояний, включая, но, не ограничиваясь, рак и другие пролиферативные нарушения.

Соединения, предоставляемые данным изобретением, также применимы для исследования киназ на биологические и патологические явления; исследования путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованной подобными киназами; и сравнительной оценки новых ингибиторов киназы.

Данное изобретение также представляет способы получения соединений данного изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

или их фармацевтически приемлемым солям, где Q выбирают из группы, состоящей из:

и ;

R¹ означает H, C_1-6алифатическую или C_3-8циклоалифатическую группу, необязательно замещенную 0-4 J^R;

каждый R² независимо Z^R, M^R, (L^R)-Z^R или (X^R)-M^R;

каждый J^Q независимо Z^Q, M^Q, (L^Q)-Z^Q или (X^Q)-M^Q;

каждый L^R, L^Q, X^R и X^Q независимо: C_1-6алкил, необязательно прерванный до 2 случаев -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=N-OH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-; где

каждый L^R независимо и необязательно замещен 0-2 J^LR;

каждый L^Q независимо и необязательно замещен 0-2 J^LQ;

каждый X^R независимо и необязательно замещен 0-2 J^XR;

каждый X^Q независимо и необязательно замещен 0-2 J^XQ;

каждый Z^R и Z^Q независимо: H; C_1-6алифатическая группа, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членная насыщенная, частично ненасыщенная или полностью ненасыщенная бициклическая кольцевая система, имеющая 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где

каждый Z^R независимо и необязательно замещен 0-4 J^ZR;

каждый Z^Q независимо и необязательно замещен 0-4 J^ZQ;

каждый M^R и M^Q независимо: галоген, CN, CF₃, NO₂, OR, SR или N(R)₂;

каждый J^R независимо: C_1-6алифатическая группа, C_1-6галогеналкил, галоген, OH, C_1-3алкокси, NO₂ или CN;

каждый J^LR, J^LQ, J^XR, J^XQ, J^ZR и J^ZQ независимо: V, M, (L^V)-V, (L^M)-M, C_1-6галогеналкил, галоген, OH, C_1-3алкокси, NO₂ или CN;

каждый R независимо: H, C_1-6алифатическая группа, C_6-10арил, -(C_1-6алифатический)-(C_6-10арил), C_3-8циклоалифатическая, -C(=O)(C_1-6алифатическая), -C(=O)(C_3-8циклоалифатическая) или -C(=O)O(C_1-6алифатическая) группы; где каждый R независимо и необязательно замещен 0-2 J;

каждый L^V и L^M независимо: C_1-6алкил, необязательно прерванный до 2 случаев -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=N-OH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-; где

каждый L^V независимо и необязательно замещен 0-2 J^LV;

каждый L^M независимо и необязательно замещен 0-2 J^LM;

каждый V независимо: H; C_1-6алифатическая группа, 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или 8-12-членная насыщенная, частично ненасыщенная или полностью ненасыщенная бициклическая кольцевая система, имеющая 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где каждый V независимо и необязательно замещен 0-2 J^V;

каждый J, J^LV, J^LM и J^V независимо: R', C_3-6циклоалкил, C_1-6галогеналкил, галоген, NO₂, CN, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', N(R')₂, COH, COR', CONH₂, CONHR', CON(R')₂, NHCOR', NR'COR', NHCONH₂, NHCONHR', NHCON(R')₂, NR'CONH₂, NR'CONHR', NR'CON(R')₂, SO₂NH₂, SO₂NHR', SO₂N(R')₂, NHSO₂R' или NR'SO₂R';

R' означает незамещенную C_1-6алифатическую группу; или две R' группы вместе с атомом, с которым они связаны, образуют незамещенное 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-1 гетероатома, независимо выбранный из азота, кислорода и серы;

каждый M независимо: галоген, CN, CF₃, NO₂, OH, O(C_1-6алкил), SH, S(C_1-6алкил), NH₂, NH(C_1-6алкил) или N(C_1-6алкил)₂.

Один вариант осуществления предлагает то, что

когда Q является , то R² не является в 5 или 6 положении бензимидазольного кольца;

когда Q является или , а R² является H, F, Cl, CH₃, CF₃, OCH₃ или OCH₂CH₃ в 5 или 6 положении бензимидазольного кольца, тогда J^Q не является -O-(C_1-3алифатической) группой;

когда Q является или , тогда J^Q не является необязательно замещенным метилом;

когда R¹ и R² означают H, тогда Q не является или ;

когда Q - , тогда J^Q не является Cl, NH₂, или NR''-Ar, где

Ar означает необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, пиперонила или пиридила; а

R'' означает H или необязательно замещенную C_1-6алифатическую группу.

Соединения данного изобретения включают в основном соединения, описанные в контексте данного документа, и, кроме того, иллюстрируются классами, подклассами и образцами, раскрытыми в контексте данного документа. Применяются следующие определения, использованные в контексте данного документа, если не указано особо. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируют в соответствии с периодической таблицей элементов, CAS-вариант, Handbook of Chemistry и Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описываются в «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и «March's Advanced Organic Chemistry», 5^th Ed., Ed.: Smith M.B. and March J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включается в настоящий документ путем ссылки.

Как описано в контексте данного документа, специфический числовой диапазон атомов включает любое целое число, находящееся в нем. Например, группа, имеющая от 1-4 атомов, могла бы иметь 1, 2, 3 или 4 атома.

Как описано в контексте данного документа, нумерация бензимидазольного кольца показана ниже.

Как описано в контексте данного документа, соединения изобретения необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими, которые в основном иллюстрируются выше, или, примерами которых являются конкретные классы, подклассы и образцы изобретения. Следует принять во внимание, что фразу «необязательно замещенный» применяют взаимозаменяемо с фразой «замещенный или незамещенный». В общем, понятие «замещенный», с предшествующим ли понятием «необязательно» или нет, относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом конкретного заместителя. Если не указано особо, необязательно замещенная группа может иметь заместитель при каждом замещаемом положении группы, и когда более одного положения в той или иной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, то заместители в каждом положении могут быть или одинаковыми или разными. Комбинации заместителей, рассматриваемых данным изобретением, являются предпочтительно комбинациями, которые приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений.

Понятие «устойчивый», использованное в контексте данного документа, относится к соединениям, которые существенно не изменяются в условиях, обеспечивающих их получение, детекцию и предпочтительно их выделение, очистку и применение для одной или нескольких целей, раскрытых в контексте данного документа. В некоторых вариантах осуществления устойчивое соединение или химически возможное соединение - это соединение, которое существенно не изменяется при хранении при температуре 40°C или менее, в отсутствии влаги или других химически реакционно-способных условий, в течение, по крайней мере, недели.

Понятие «алифатический» или «алифатическая группа», использованное в контексте данного документа, означает нормальную (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или содержит одно или более ненасыщенных звеньев, которая имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы. Если не оговорено иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода и в еще одних вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются, метил, этил, изопропил, н-пропил, втор-бутил, винил, н-бутенил, этинил и трет-бутил.

Понятие «циклоалифатический» (или «карбоцикл» или «карбоциклил» или «циклоалкил») относится к моноциклическому C₃-C₈ углеводороду или бициклическому C₈-C₁₂ углеводороду, который является полностью насыщенным или содержит одно или более ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим, который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы, причем любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваются, циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются, циклогексил, циклопропенил и циклобутил. В некоторых вариантах осуществления упомянутая циклоалифатическая группа может быть «мостиковой».

«Мостиковое» кольцо состоит из кольца, содержащего дополнительную алкильную цепь, причем каждый конец упомянутой цепи связан с кольцевым членом кольца, при условии, что оба конца цепи не связаны с одним и тем же кольцевым членом. Упомянутая алкильная цепь необязательно может быть прервана гетероатомом, выбранным из O, N и S. Примеры мостиковых циклоалифатических групп включают, но не ограничиваются, бицикло[3,3,2]декан, бицикло[3,1,1]гептан и бицикло[3,2,2]нонан.

Понятие «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклический», использованное в контексте данного документа, означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более кольцевых членов являются независимо выбранным гетероатомом. В некоторых вариантах осуществления «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатическая» или «гетероциклическая» группа имеет от трех до четырнадцати кольцевых членов, из которых один или более кольцевых членов является гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы, азота или фосфора, а каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. В некоторых вариантах осуществления упомянутое кольцо может быть мостиковым. Примеры мостиковых гетероциклов включают, но не ограничиваются, 7-аза-бицикло[2,2,1]гептан и 3-аза-бицикло[3,2,2]нонан.

Подходящие гетероциклы включают, но не ограничиваются, 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолиновую, 3-морфолиновую, 4-морфолиновую, 2-тиоморфолиновую, 3-тиоморфолиновую, 4-тиоморфолиновую, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Понятие «гетероатом» означает один или более кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого азотистого основания или замещаемого азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Понятие «ненасыщенный», использованное в контексте данного документа, означает, что молекула имеет одно или более ненасыщенных звеньев.

Понятие «алкокси» или «тиоалкил», использованное в контексте данного документа, относится к алкильной группе, как предварительно определено, присоединенной к главной углеродной цепи через атом кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).

Понятия «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкокси» означают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенные одним или более атомами галогена. Понятие «галоген» означает F, Cl, Br или I.

Понятие «арил», используемое отдельно или как часть большего фрагмента, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к моноциклической, бициклической и трициклической кольцевым системам, имеющим всего от пяти до четырнадцати кольцевых членов, из которых, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим и при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Понятие «арил» может использоваться взаимозаменяемо с понятием «арильное кольцо».

Понятие «гетероарил», используемое отдельно или как часть большего фрагмента, как в «гетероаралкиле» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклической, бициклической и трициклической кольцевым системам, имеющим всего от пяти до четырнадцати кольцевых членов, из которых, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере, одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов и при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых членов. Понятие «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с понятием «гетероарильное кольцо» или с понятием «гетероароматический». Подходящие гетероарильные кольца включают, но не ограничиваются, 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и тому подобное) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и тому подобное) группа может содержать один или более заместителей и, таким образом, может быть «необязательно замещенной». Если выше и в контексте данного документа не оговорено иное, то подходящие заместители на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы обычно выбираются из галогена; -R°; -OR°; -SR°; фенила (Ph), необязательно замещенного R°; -O(Ph), необязательно замещенного R°; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенного R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного R°; 5-6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного R°; -NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂; -P(O)₂R°; -PO(R°)₂; -OPO(R°)₂; или -(CH₂)_0-2NHC(O)R°; причем каждый независимый случай R° выбирается из водорода, необязательно замещенной C_1-6алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH₂(Ph) или, вопреки определению, данному выше, два независимых случая R° на одном и том же заместителе или на разных заместителях, взятые вместе с атомом(амии), к которому присоединяется каждая R° группа, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Необязательные заместители на алифатической группе R° выбираются из NH₂, NH(C_1-4алифатической), N(C_1-4алифатической)₂, галогена, C_1-4алифатической, OH, O(C_1-4алифатической), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатической), O(галоC_1-4алифатической) или галоC_1-4алифатической групп, причем каждая из предшествующих C_1-4алифатических групп R° является незамещенной.

Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или более заместителей и таким образом могут быть «необязательно замещенными». Если выше и в контексте данного документа не оговорено иное, то подходящие заместители на насыщенном атоме углерода алифатической или гетероалифатической группы, или неароматического гетероциклического кольца выбираются из заместителей, перечисленных выше для ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы, и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHCO₂(алкил) или =NR^*, причем каждый R^* независимо выбирается из водорода или необязательно замещенной C_1-6алифатической группы.

Если выше и в контексте данного документа не оговорено иное, то необязательные заместители на азоте неароматического гетероциклического кольца в основном выбираются из -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺¹)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺; где R⁺ - водород, необязательно замещенная C_1-6алифатическая группа, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -O(Ph), необязательно замещенный -CH₂(Ph), необязательно замещенный -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенный -CH=CH(Ph) или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или, вопреки определению, данному выше, два независимых случая R⁺ на одном и том же заместителе или на разных заместителях, взятые вместе с атомом(амии), к которому присоединяется каждая R⁺ группа, образуют необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Необязательные заместители на алифатической группе или фенильном кольце R⁺ выбираются из -NH₂, -NH(C_1-4алифатической), -N(C_1-4алифатической)₂, галогена, C_1-4алифатической, -OH, -O(C_1-4алифатической), -NO₂, -CN, -CO₂H, -CO₂(C_1-4алифатической), -O(галоC_1-4алифатической) или гало(C_1-4алифатической) групп, причем каждая из предшествующих C_1-4алифатических групп R⁺ является незамещенной.

Понятие «алкилиденовая цепь» относится к линейной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщена или имеет одно или более ненасыщенных звеньев и имеет две точки присоединения к остальной части молекулы.

Понятие «защитная группа», использованное в контексте данного документа, относится к агенту, имеющему обыкновение временно блокировать одно или более желаемых реакционно-способных мест в многофункциональном соединении. В определенных вариантах осуществления защитная группа имеет одну или более, или предпочтительно все следующие характеристики: a) реагирует селективно, с хорошим выходом, давая защищенный субстрат, который является устойчивым к реакциям, происходящим в одном или более других реакционно-способных мест; и b) селективно удаляется с хорошим выходом посредством реагентов, которые не атакуют регенерированную функциональную группу. Примерные защитные группы подробно описаны в Greene T.W., Wuts P.G. «Protective Groups in Organic Synthesis», 3 Ed., John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой включается в настоящий документ путем ссылки. Понятие «защитная группа азота», использованное в контексте данного документа, относится к агенту, имеющему обыкновение временно блокировать одно или более желаемых азотных реакционно-способных мест в многофункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы азота также обладают характеристиками, приведенными выше, и определенные примерные защитные группы азота также подробно описаны в Главе 7 в Greene T.W., Wuts P.G. «Protective Groups in Organic Synthesis», 3 Ed., John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой включается в настоящий документ путем ссылки. Как подробно описано выше, в некоторых вариантах осуществления два независимых случая R° (или R⁺, R, R' или любой другой вариации, подобной определенным в контексте данного документа) берутся вместе с атомом(ами), к которому они присоединяются, чтобы образовать необязательно замещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

Примеры колец, которые образуются когда два независимых случая R° (или R⁺, R, R' или любой другой вариации подобной определенным в контексте данного документа) берутся вместе с атомом(ами), к которому они присоединяются, включают, но не ограничиваются, следующие: a) два независимых случая R° (или R⁺, R, R' или любой другой вариации, подобной определенным в контексте данного документа), которые связаны с одним и тем же атомом и берутся вместе с данным атомом, чтобы образовать группу пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила или морфолин-4-ила; и b) два независимых случая R° (или R⁺, R, R' или любой другой вариации, подобной определенным в контексте данного документа), которые связаны с разными атомами и берутся вместе с двумя данными атомами, чтобы образовать кольцо, например, где фенильная группа замещена двумя случаями OR° , причем данные два случая R° берутся вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, чтобы образовать конденсированное 6-членное, кислородсодержащее кольцо: .

Следует заметить, что может быть образовано множество других колец, когда два независимых случая R° (или R⁺, R, R' или любой другой вариации, подобной определенным в контексте данного документа) берутся вместе с атомом(ами), к которому присоединяется каждая вариация и, что примеры, подробно описанные выше и в контексте данного документа, не подразумеваются ограниченными.

В некоторых вариантах осуществления алкильная или алифатическая цепь может быть необязательно прервана другим атомом или группой. Это значит, что метиленовое звено алкильной или алифатической цепи необязательно заменено названным другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп включают, но не ограничиваются, -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂, причем R определяется в контексте данного документа. Если не указано особо, то необязательные замены образуют химически устойчивое соединение. Необязательные прерывания могут встречаться как внутри цепи, так и на любом конце цепи; т. е. как в точке присоединения, так и/или также на терминальном конце. Две необязательные замены могут также быть смежными друг с другом внутри цепи, при условии, что это приводит к химически устойчивому соединению. Если не указано особо, то если замена или прерывание встречается на терминальном конце, то заменяющий атом связан с атомом H на терминальном конце. Например, если -CH₂CH₂CH₃ необязательно прерывалось -O-, то конечное соединение могло бы быть -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃ или -CH₂CH₂OH.

Если не оговорено иное, то также имеется в виду, что структуры, описанные в контексте данного документа, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого центра асимметрии, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений входят в объем данного изобретения.

Если не оговорено иное, то все таутомерные формы соединений изобретения входят в объем данного изобретения.

Если не оговорено иное, то заместитель может свободно вращаться вокруг любых, способных к вращению связей. Например, заместитель, изображенный как , представляет собой также .

Кроме того, если не оговорено иное, то также имеется в виду, что структуры, описанные в контексте данного документа, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, входят в объем данного изобретения.

Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических средств или образцов в биологических анализах.

Применяют следующие аббревиатуры:

DBU - диазабициклоундекан

DCM - дихлорметан

DIPEA - диизопропилэтиламин

ДМСО - диметилсульфоксид

DMF - диметилформамид

EtOAc - этилацетат

HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография

i-PrOH - изопропиловый спирт

MeCN - ацетонитрил

TEA - триэтиламин

TFA - трифторуксусная кислота

TMP - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин

Rt - время удерживания

LCMS - жидкостная хроматография масс-спектрометрия

¹H NMR - ядерный магнитный резонанс

Согласно одному их вариантов осуществления изобретения R' означает H.

В другом варианте осуществления Q означает

или

В некоторых вариантах осуществления Q означает

или

В некоторых вариантах осуществления Q означает

или

В других вариантах осуществления Q означает

или

В еще одних вариантах осуществления Q означает

В некоторых вариантах осуществления J^Q означает (L^Q)-Z^Q или (X^Q)-M^Q.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Q является монозамещенным J^Q, как показано в формуле II

В некоторых вариантах осуществления J^Q означает (L^Q)-Z^Q.

В определенных вариантах осуществления L^Q означает C_1-6алкил, необязательно прерванный до 2 случаев -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO-, -SO₂NR- или -NRSO₂-.

В других вариантах осуществления L^Q означает C_1-6алкил, необязательно прерванный до 2 случаев -NR-, -O- или -S-.

В некоторых вариантах осуществления L^Q означает C_1-6алкил, необязательно прерванный 1 случаем -NR-. В определенных вариантах осуществления 1 случай -NR- присоединяется непосредственно к кольцу Q.

В некоторых вариантах осуществления L^Q означает -NH-, -NR-, -NH(C_1-5алкил)- или -NR(C_1-5алкил)-; где R означает C_1-6алкил.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения J^LQ - независимо галоген, C_1-6алифатическая группа или C_1-6галоалкил.

В другом варианте осуществления данного изобретения Z^Q выбирается из H или необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6алифатической, C_3-10циклоалифатической, фенила, 5-8-членного гетероарила и 5-8-членного гетероциклила.

В некоторых вариантах осуществления Z^Q означает H или необязательно замещенную C_1-6алифатическую группу.

В других вариантах осуществления Z^Q означает необязательно замещенный фенил.

В еще одних вариантах осуществления Z^Q означает 5-8-членный гетероциклил, содержащий вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. В некоторых вариантах осуществления Z^Q означает 5-8-членный гетероциклил, содержащий вплоть до 2 атомов азота. В некоторых вариантах осуществления упомянутый гетероциклил - это пиперидин, пиперазин, гомопиперидин или гомопиперазин. В некоторых вариантах осуществления упомянутый гетероциклил - это пиперидин или пиперазин.

В другом варианте осуществления данного изобретения J^Q означает (X^Q)-M^Q.

В некоторых вариантах осуществления X^Q означает C_1-6алкил, необязательно прерванный до 2 случаев -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO-, -SO₂NR- или -NRSO₂-. В некоторых вариантах осуществления X^Q означает C_1-6алкил, необязательно прерванный до 2 случаев -NR-, -O- или -S-. В других вариантах осуществления X^Q означает C_1-6алкил, необязательно прерванный 1 случаем -NR-. В еще других вариантах осуществления 1 случай -NR- присоединяется непосредственно к кольцу Q.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения J^XQ означает независимо галоген, C_1-6алифатическую группу или C_1-6галоалкил.

В определенных вариантах осуществления M^Q означает OR или N(R)₂. В других вариантах осуществления M^Q означает NH₂.

В некоторых вариантах осуществления J^Q означает Z^Q или M^Q. В некоторых вариантах осуществления J^Q означает Z^Q. В других вариантах осуществления J^Q означает M^Q.

В некоторых вариантах осуществления J^Q означает необязательно замещенную группу, выбранную из N(R)₂, -NR-(C_1-3алкил)-N(R)₂ или -NR-(5-8-членного гетероциклила).

В одном варианте осуществления данного изобретения J^Q