Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина

Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к пролекарствам антагонистов А_2В рецептора аденозина и к их применению в лечении у млекопитающих различных болезненных состояний, таких как желудочно-кишечные расстройства, иммунологические нарушения, аллергические нарушения, неврологические нарушения и сердечно-сосудистые заболевания, связанные как с гиперпролиферацией клеток, так и с апоптозом и т.п. Изобретение также относится к способам получения таких соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Уровень техники

Аденозин представляет собой природный нуклеозид, который проявляет свои биологические действия, взаимодействуя с семейством рецепторов аденозина, известных как А₁, A_2А, А_2В и A₃, все из которых модулируют важные физиологические процессы. Например, рецепторы аденозина A_2A модулируют расширение коронарных сосудов, рецепторы А_2В участвуют в активации тучных клеток, астме, расширении сосудов, регуляции роста клеток, функционировании кишечника и модуляции нейросекреции (См. Adenosine А_2В Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sсi 19:148-153), и рецепторы аденозина A₃ модулируют процессы пролиферации клеток.

Аденозиновые рецепторы А_2В встречаются повсеместно и регулируют множество биологических активностей. Например, аденозин связывается с рецепторами А_2В на эндотелиальных клетках, таким образом стимулируя ангиогенез. Аденозин также регулирует рост популяций гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах. Аденозин стимулирует рецепторы А_2В на тучных клетках, таким образом модулируя аллергические реакции Типа 1. Аденозин также стимулирует секреторную активность желудка путем связывания с А_2В в кишечнике.

Хотя многие из этих биологических действий аденозина необходимы для поддержания нормального гомеостаза тканей, при некоторых физиологических изменениях желательно модулировать его эффекты. Например, связывание рецепторов А_2В стимулирует ангиогенез, промотируя рост эндотелиальных клеток. Такая активность необходима при заживлении ран, но гиперпролиферация эндотелиальных клеток промотирует диабетическую ретинопатию. Кроме того, нежелательное увеличение кровеносных сосудов встречается в онкологических процессах. Соответственно, ингибирование связывания аденозина с рецепторами А_2В в эндотелие уменьшает или предотвращает гиперваскуляризацию, таким образом предотвращая ретинопатию и ингибируя формирование опухоли.

Рецепторы А_2В найдены в толстом кишечнике в базолатеральных областях эпителиоцитов кишечника, и под соответствующим действием лиганда они усиливают секрецию хлоридов, таким образом вызывая диарею, которая является обычным и потенциально фатальным осложнением инфекционных заболеваний, таких как холера и сыпной тиф. Антагонисты А_2В могут поэтому использоваться для блокировки секреции хлоридов в кишечнике, и таким образом они могут быть использованы в лечении воспалительных нарушений желудочно-кишечного тракта, включая диарею.

Нечувствительность к инсулину усиливает диабет и ожирение. Чувствительность к инсулину снижается при взаимодействии аденозина с рецепторами А_2В. Таким образом, блокировка аденозиновых рецепторов А_2В у людей, страдающих диабетом или ожирением, может принести пользу пациентам с этими нарушениями.

Другим неблагоприятным биологическим действием аденозина на рецептор А_2В является гиперстимуляция мозгового IL-6, цитокина, связанного с деменциями и болезнью Альцгеймера. Ингибирование связывания аденозина с рецепторами А_2В поэтому может смягчать те неврологические нарушения, которые являются следствием действия IL-6.

Аллергические нарушения Типа 1, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астма, поллиноз и аллергическая экзема, стимулируются связыванием тучных клеток с А_2В-рецепторами. Соответственно, блокировка таких рецепторов аденозина обеспечивает терапевтический эффект в отношении таких нарушений.

Существуют некоторые соединения, используемые в настоящее время в лечении астмы. Например, теофиллин представляет собой эффективное противоастматическое средство, даже при том, что он является слабым антагонистом рецептора аденозина. Однако для его эффективности необходимы высокие плазменные уровни. Дополнительно, теофиллин имеет реальные побочные эффекты, большинство из которых являются следствием его действия на ЦНС, что не обеспечивает никаких благоприятных эффектов в отношении лечении астмы и фактически он неспецифически блокирует все подтипы рецептора аденозина.

Дополнительно, лечение аденозином, такое как ингаляции аденозина (или монофосфата аденозина), вызывает бронхоспазм у астматиков, но не у нормальной популяции. Этот процесс, как известно, включает активацию тучных клеток, в которой он высвобождает медиаторы тучных клеток, включая гистамин, PGD2-β-гексозаминидазу и триптазу. Эта реакция блокируется специфическими блокаторами гистамина Н₁ и хромолином натрия. Соответственно, имеется внутреннее различие в способе, которым аденозин взаимодействует с тучными клетками астматиков, и таким образом антагонисты А_2В особенно пригодны для модуляции функций тучных клеток или для активации клеток человеческого легкого.

В патенте США 6825349 раскрыты новые антагонисты А_2В рецептора аденозина, которые являются мощными и селективными в отношении А_2В рецептора аденозина. Определена категория предпочтительных соединений, раскрытых в указанной заявке на патент, в которых положение 7 ксантиновой части является незамещенным. Известно, что такие соединения являются относительно нерастворимыми в водных средах и представляют трудности для составления с использованием обычных фармацевтических эксципиентов, и, следовательно, потенциально трудны для составления таким образом, который обеспечил бы воспроизводимые плазменные уровни оцениваемого соединения в организме млекопитающих, в частности человека. Авторы изобретения обнаружили соединения, которые являются более растворимыми в водных средах и/или обычных фармацевтических эксципиентах, и неожиданно активны как пролекарства соединений, описанных в '349.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В патенте США 6825349 раскрыты новые антагонисты А_2В рецептора аденозина. Один вариант осуществления изобретения согласно '349 представлен следующей формулой:

в которой

R¹ и R² независимо обозначают низший алкил;

R³ обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил; и

R⁴ обозначает в случае необходимости замещенный фенил;

и фармацевтически приемлемые соли этого соединения.

Один предпочтительный вариант соединений в рамках Формулы A включает соединения, в которых положение 7 ксантиновой части является незамещенным; то есть где R³ обозначает водород. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R¹ и R² являются разными и обозначают низший алкил, а R⁴ обозначает 3-трифторметилфенил. Однако было обнаружено, что предпочтительные соединения относительно нерастворимы в водных средах и представляют трудности для составления с использованием обычных фармацевтических эксципиентов, и, следовательно, потенциально трудны для составления таким образом, который обеспечил бы воспроизводимые плазменные уровни оцениваемого соединения в организме млекопитающих, в частности человека. Неожиданно было обнаружено, что небольшая субпопуляция соединений Формулы A ведет себя как пролекарства предпочтительных соединений. Эти соединения выбраны из соединений Формулы A, в которой R³ обозначает замещенный метил; в частности соединения, в которых замещение на метиле обеспечивает сложный эфир или фосфатное производное. Такие соединения более растворимы в водных средах и/или обычных фармацевтических эксципиентах, чем соединения Формулы A, и обеспечивают более высокие плазменные уровни активной группы (соединения Формулы A, в которой R³ является водородом), чем при непосредственном введении активной группы.

Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к пролекарствам Формулы I, имеющим формулу:

в которой

R¹ и R² независимо обозначают низший алкил;

R⁴ обозначает в случае необходимости замещенный фенил;

X обозначает водород или метил; и

Y обозначает -С(О)R, где R независимо обозначает в случае необходимости замещенный низший алкил, в случае необходимости замещенный арил или в случае необходимости замещенный гетероарил; или

Y обозначает -P(О)(OR⁵)₂, где R⁵ обозначает водород или низший алкил, в случае необходимости замещенный фенилом или гетероарилом; и их фармацевтически приемлемым солям.

Одна предпочтительная группа соединений Формулы I представлена соединениями, в которых R¹ и R² являются этилом или н-пропилом, особенно соединения, в которых R¹ является н-пропилом, а R² - этилом. Предпочтительно, R⁴ обозначает 3-(трифторметил)фенил, и X обозначает водород.

Одна предпочтительная подгруппа включает соединения Формулы I, в которой Y обозначает -C(O)R, особенно соединения, в которых R является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, трет.-бутилом или н-пентилом, более конкретно, где R обозначает метил, н-пропил или трет.-бутил. Другая предпочтительная подгруппа включает соединения Формулы I, в которой Y обозначает -P(O)(OR⁵)₂, особенно где R³ обозначает водород.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу применения соединений Формулы I для лечения заболевания у млекопитающего, в отношении которого можно добиться улучшения путем лечения антагонистом А_2В рецептора аденозина, в частности, атеросклероза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, рака, хронического обструктивного заболевания легких или астмы, или воспалительных нарушений желудочно-кишечного тракта, таких как диарея, или неврологических нарушений, таких как старческая деменция, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

Третий аспект этого изобретения относится к способам получения соединений Формулы I.

Четвертый аспект этого изобретения относится к фармацевтическим составам, включающим терапевтически эффективное количество соединения Формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В настоящее время предпочтительными являются следующие соединения:

[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилацетат;

[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-2,2-диметилпропаноат;

[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилбутаноат; и

[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метилдигидрофосфат.

Определения и общие параметры

В настоящем описании следующие слова и фразы в целом имеют значения, сформулированные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает иное.

Термин "алкил" относится к монорадикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-гексил трет.-бутил, н-децил, тетрадецил и т.п.

Термин "замещенный алкил" относится к:

1) алкильной группе, как она определена выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, фосфата, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО₂-алкила, -SО₂-арила и -SО₂-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2; или

2) алкильной группе, как она определена выше, которая прервана 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_а-, где R_а выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть в случае необходимости дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2; или

3) алкильной группе, как она определена выше, которая имеет 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, и также прервана 1-10 атомами, определенными выше.

Термин "низший алкил" относится к монорадикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.-бутил, н-гексил и т.п.

Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, как он определен выше, имеющему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителей, как определено для замещенного алкила, или к низшему алкилу, как он определен выше, прерванному 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено для замещенного алкила, или к низшему алкилу, как он определен выше, имеющему 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и также прерванному 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено выше.

Термин "алкилен" относится к двухвалентному радикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющему 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), изомеры пропилена (например, -CH₂CH₂CH₂- и -CH(CH₃)CH₂-) и т.п.

Термин "низший алкилен" относится к двухвалентному радикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно имеющей от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин "низший алкилен" относится к двухвалентному радикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно имеющей от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкилен" относится к:

(1) алкиленовой группе, определенной выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО₂-алкила, -SО₂-арила и -SО₂-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2; или

2) алкиленовой группе, определенной выше, прерванной 1-20 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_а-, где R_а выбран из водорода, в случае необходимости замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или группами, выбранными из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или

3) алкиленовой группе, определенной выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, и также прерванной 1-20 атомами, как определено выше.

Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-CH(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), изомеры 2-карбоксипропилена (-CH₂CH(CО₂H)CH₂-), этоксиэтил (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), этилметиламиноэтил (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этокси-этокси)этан (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) и т.п.

Термин "аралкил" относится к арильной группе, связанной ковалентной связью с алкиленовой группой, где арил и алкилен такие, как определены здесь. "В случае необходимости замещенный аралкил" относится к в случае необходимости замещенной арильной группе, связанной ковалентной связью с в случае необходимости замещенной алкиленовой группой. Такие аралкильные группы иллюстрируются бензилом, фенилэтилом, 3-(4-метоксифенил)пропилом и т.п.

Термин "алкокси" относится к группе R-O-, где R обозначает в случае необходимости замещенный алкил или в случае необходимости замещенный циклоалкил, или R обозначает группу -Y-Z, в которой Y является в случае необходимости замещенным алкиленом, и Z обозначает в случае необходимости замещенный алкенил, в случае необходимости замещенный алкинил; или в случае необходимости замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил такие, как определено здесь. Предпочтительными алкоксигруппами являются в случае необходимости замещенные группы алкил-О- и включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет.-бутокси, втор.-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, трифторметокси и т.п.

Термин "алкилтио" относится к группе R-S-, где R имеет значение, определенное для алкокси.

Термин "алкенил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, предпочтительно имеющей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющей 1-6, предпочтительно 1 двойную связь (винильную). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил (-CH=CH₂), 1-пропилен или аллил (-CH₂CH=CH₂), изопропилен (-С(СН₃)=СН₂), бицикло[2.2.1]гептен и т.п. Когда алкенил присоединен к азоту, двойная связь не может быть в положении альфа по отношению к азоту.

Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, как он определен выше, имеющему от 2 до 6 атомов углерода.

Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, определенным выше, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО₂-алкила, -SО₂-арила и -SО₂-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин "алкинил" относится к ненасыщенному углеводородному монорадикалу, предпочтительно имеющему от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющему по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1-6 участков ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил, (-C≡CH), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, -CH₂OCH) и т.п. Когда алкинил присоединен к азоту, тройная связь не может быть в положении альфа по отношению к азоту.

Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, определенным выше, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО₂-алкила, -SО₂-арила и -SО₂-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R независимо обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе группы R соединены, образуя гетероциклическую группу (например, морфолино). Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин "ациламино" относится к группе -NRC(O)R, где каждый R независимо обозначает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин "ацилокси" относится к группам -О(О)C-алкил, -О(О)C-циклоалкил, -О(О)C-арил, -О(О)C-гетероарил, и -О(О)C-гетероциклил. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе из 6-20 атомов углерода, имеющих единственное кольцо (например, фенил) или множество колец (например, дифенил), или множество конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и т.п.

Термин "арилен" относится к дирадикалу арильной группы, определенной выше. Этот термин иллюстрируется такими группами, как 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 1,2-фенилен, 1,4'-бифенилен и т.п.

Если определение не ограничено другими значениями для арильного или ариленового заместителя, такой арил или арилен могут в случае необходимости быть замещены от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО₂-алкила, -SО₂-арила и -SО₂-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин "арилокси" относится к группе арил-О-, в которой арильная группа имеет определенное выше значение и включает в случае необходимости замещенные арильные группы, как также определено выше. Термин "арилтио" относится к группе R-S-, где R имеет значение, как определено для арила.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.

Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, карбоксиалкила (например, бензилоксикарбонил), арила, гетероарила и гетероциклила, при условии, что обе группы R не обозначают водород, или группы -Y-Z, в которой Y является в случае необходимости замещенным алкиленом, и Z обозначает алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин "карбоксиалкил" относится к группам -C(О)О-алкил, -C(О)О-циклоалкил, где алкил и циклоалкил такие, как определены здесь, и могут быть в случае необходимости дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин "циклоалкил" относится к карбоциклическим группам, состоящим из от 3 до 20 атомов углерода, имеющим единственное циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают, например, кольцевые структуры с единственным кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или кольцевые структуры с множеством колец, такие как адамантил, бицикло[2.2.1]гептан, 1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (2,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил), или карбоциклические группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан, и т.п.

Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО₂-алкила, -SО₂-арила и -SО₂-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин галоген относится к фтору, брому, хлору и йоду.

Термин "ацил" обозначает группу -C(O)R, в которой R обозначает водород, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный циклоалкил, в случае необходимости замещенный гетероциклил, в случае необходимости замещенный арил и в случае необходимости замещенный гетероарил.

Термин "гетероарил" относится к ароматической циклической группе (то есть полностью ненасыщенной), имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы в составе по меньшей мере одного кольца. Такие гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или множество конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазолил или бензотиенил). Примеры гетероарилов включают, но не ограничены ими, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фентиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также N-алкокси-азот-содержащие гетероарильные соединения.

Термин «гетероарилен» относится к дирадикалу гетероарильной группы, определенной выше. Этот термин иллюстрируется такими группами, как 2,5-имидазолен, 3,5-[1,2,4]оксадиазолен, 2,4-оксазолен, 1,4-пиразолен и т.п. Например, 1,4-пиразолен представляет собой:

где A обозначает точку присоединения.

Если определение не ограничено другими значениями для гетероарильного или гетероариленового заместителя, такой гетероарил или гетероарилен могут быть в случае необходимости замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО₂-алкила, -SО₂-арила и -SО₂-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин «гетероаралкил» относится к гетероарильной группе, соединенной ковалентной связью с алкиленовой группой, где гетероарил и алкилен такие, как определены здесь. «В случае необходимости замещенный гетероаралкил» относится к в случае необходимости замещенной гетероарильной группе, соединенной ковалентной связью с в случае необходимости замещенной алкиленовой группой. Такие гетероаралкильные группы иллюстрируются 3-пиридилметилом, хинолин-8-илэтилом, 4-метокситиазол-2-илпропилом и т.п.

Термин «гетероарилокси» относится к группе гетероарил-О-.

Термин "гетероциклил" относится к монорадикальной насыщенной или частично ненасыщенной группы, имеющей единственное кольцо или множество конденсированных колец, имеющих от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода в составе кольца. Гетероциклические группы могут иметь единственное кольцо или множество конденсированных колец и включают тетрагидрофуранил морфолино, пиперидинил, пиперазино, дигидропиридино и т.п.

Если определение не ограничено другими значениями для гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы могут быть в случае необходимости замещены 1, 2, 3, 4 или 5, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО₂-алкила, -SО₂-арила и -SО₂-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.

Термин "тиол" относитcя к группе -SH.

Термин "замещенный алкилтио" относится к группе -S-замещенный алкил.

Термин "гетероарилтиол" относится к группе -S-гетероарил, в которой гетероарил является таким, как определено выше, включая в случае необходимости замещенные гетероарильные группы, как также определено выше.

Термин "сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в котором R обозначает алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в которой R обозначает замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено здесь.

Термин "сульфон" относится к группе -S(O)₂R, в которой R является алкилом, арилом или гетероарилом. "Замещенный сульфон" относится к группе -S(O)₂R, в которой R обозначает замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено здесь.

Термин "кето" относится к группе -C(O)-. Термин "тиокарбонил" относится к группе -C(S)-. Термин "карбокси" относится к группе -C(O)-ОН.

"В случае необходимости" означает, что описанный далее случай или обстоятельство могут иметь или, возможно, не иметь место, и что описание включает варианты, где указанный случай или обстоятельство имеет место, и варианты, в которых он(оно) не имеет место.

Термин «соединение Формулы I» охватывает соединения по изобретению, как они раскрыты, и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, пролекарства, гидраты и полиморфы таких соединений. Дополнительно, соединения по изобретению могут иметь один или более центров асимметрии, и могут быть получены как рацемическая смесь или как индивидуальные энантиомеры или диастереоизомеры. Число стереоизомеров в любом данном соединении Формулы I зависит от количества центров асимметрии (может быть 2ⁿ возможных стереоизомеров, где n обозначает количество центров асимметрии). Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены разделением рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на некоторой подходящей стадии синтеза или разделением соединения Формулы I обычными средствами. Индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров входят в рамки настоящего изобретения, и все из них предназначены изображаться структурами, приведенными в настоящем описании, если не указано иное.

"Изомеры" представляют собой разные соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу.

"Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве.

"Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальным ненакладывающимся отображением друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Термин "(±)" используется для обозначения рацемической смеси, где это необходимо.

"Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга.

Абсолютная стереохимия определена согласно Системе R-S Cahn-Ingold-Prelog. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при к