Нитрооксипроизводные стероидов

Нитрооксипроизводные стероидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым нитрооксипроизводным стероидов, их фармацевтическим составам для местного применения и к их применению для лечения заболеваний или нарушений кожи или слизистой оболочки.

Предшествующий уровень техники

Большая часть заболеваний или нарушений кожи или слизистой оболочки являются результатом воспаления, вызванного воспалительными агентами, такими как, но не ограничиваясь этим, бактериальные, грибковые, вирусные, паразитные, аутоиммунные, аллергические, гормональные и/или злокачественные воспалительные агенты. В большинстве случаев распространенные кожные заболевания или нарушения включают, но не ограничиваются этим, чувствительный к кортикостероидам дерматоз, атопический дерматит, воспаление, экзему, эритему, образование папул, шелушение, эрозию, выделение, образование струпьев, зуд, псориаз, буллезный эпидермолиз, эритему, гнойный гидраденит, бородавки, опрелость, окаймленную экзему, красный плоский лишай.

Дерматит и экзема являются результатом воспалительных процессов, в которые вовлечены верхние слои дермы и эпидермис кожи. Когда развивается экзема, кератиноциты в эпидермисе отделяются друг от друга, и жидкость накапливается там между ними в процессе, известном как межклеточный отек.

В хронических формах экземы или дерматита основное изменение включает утолщение эпидермиса, которое приводит к зуду, шероховатости и шелушению поверхности кожи. Потеря кожей воды приводит к воспалению рогового слоя, что позже приводит к потрескавшейся и воспаленной коже. Дерматит дополнительно классифицируют как контактный дерматит (аллергический или неаллергический), атопический дерматит и себорейная экзема. Неаллергический контактный дерматит возникает в ответ на раздражители кожи, такие как кислоты, щелочи, масла, детергенты и растворители.

Аллергический контактный дерматит возникает в результате сенсибилизации при повторном воздействии антигена. Аллергический контактный дерматит появляется на тех участках кожи, которые находятся в непосредственном контакте с антигеном. Атопический дерматит, который поражает главным образом младенцев, характеризуется сенсибилизацией кожи к широкому диапазону гетерогенных антигенов. Себорейная экзема поражает волосистую часть кожи головы и другие волосистые участки, лицо и разгибательные поверхности и является результатом действия дрожжей или бактерий, вызывающих воспаление. Большинство людей страдают от перхоти, что является мягкой формой себорейной экземы. Псориаз является основным аутосомным наследственным воспалительным заболеванием, характеризующимся увеличенной пролиферацией кератиноцитов, что приводит к образованию чешуйчатых бляшек, например, на коленях, локтях, ягодицах, которые эстетически неприятны и вызывают дискомфорт у страдающего субъекта.

Нарушения или заболевания кожи обычно лечат кремами, гелями или мазями, содержащими стероидные агенты и/или антибактериальные агенты и/или противогрибковые агенты.

Кортикостероиды для местного применения являются мощным инструментом для лечения кожных заболеваний.

В клинической практике, например, применение чрезвычайно сильнодействующих стероидов для местного применения обычно ограничено только двумя неделями, поскольку их применение может быть связано с побочными эффектами, такими как атрофия кожи, жжение, зуд, раздражение, сухость, фолликулит, гипертрихоз, акне, гипопигментация, периоральный дерматит, аллергический контактный дерматит, мацерация кожи и вторичная инфекция.

Хотя местное применение кортикостероидов минимизирует побочные эффекты по сравнению с системным применением, активные соединения еще абсорбируются в систему кровообращения, где они системно активны. Системная абсорбция применяющихся местно кортикостероидов может привести к обратимой супрессии системы гипоталамус-гипофиз-надпочечник (НРА), симптомам типа синдрома Кушинга, гипергликемии, влиянию на рост костей у детей и на плотность костей у пожилых, глазным осложнениям (образование катаракты и глаукома) и атрофии кожи. Кроме того, результатом применения местного стероида может явиться тахифилаксия.

Хотя современные глюкокортикостероиды являются намного более безопасными, чем те, которые вводились первоначально, объектом исследований все еще остается производство новых молекул и составов, имеющих улучшенную клиническую эффективность и уменьшенные побочные эффекты.

Было разработано множество протоколов, чтобы попытаться увеличить эффективность и/или действенность местных агентов, хотя до сих пор такие протоколы приводили к ограниченному успеху. Например, в попытке увеличить эффективность доставки предоставляются дерматологические агенты во множестве местных составов, таких как кремы, лосьоны, гели и т.д. Однако, несмотря на предоставление возможности прямого, локализованного применения дерматологического агента на поверхности кожи, эти местные составы не обеспечивают полного решения проблемы, поскольку обычно происходит только частичное улучшение даже при оптимальном составе, например, часто остаются не поддающиеся воздействию повреждения кожи, и/или время лечения заметно не укорачивается.

Патент США 4,335,121 раскрывает S-фторметиловый эфир 6α,9α-дифтор-17α-(1-оксопропокси)-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксиандроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты (известный под родовым названием флутиказон пропионат) и его производные, и эти соединения имеют хорошую противовоспалительную активность, в частности при местном применении.

ЕР 0929565 раскрывает сложные нитрооксиэфиры кортикостероидов, которые в числе системных применений могут быт использованы для лечения дерматологических заболеваний; в частности, патент раскрывает сложные нитрооксиэфиры кортикостероидов, в которых нитроксигруппа ковалентно связана через алкильную цепочку с глюкокортикоидным фрагментом. Этот документ сообщает, что эти нитропроизводные стероидов после системного введения показывали увеличенную эффективность и улучшенную системную переносимость, такую как улучшенная желудочная переносимость, уменьшенные сердечно-сосудистые побочные эффекты по сравнению с их исходными соединениями.

WO 03/064443 раскрывает нитрооксипроизводные кортикостероидов, в которых нитрооксигруппа ковалентно связана через ароматическое или гетероарильное кольцо, содержащее линкер, с глюкокортикоидным фрагментом. Документ сообщает, что эти нитрооксипроизводные стероидов после системного введения демонстрируют улучшенную фармакологическую активность и сниженные побочные эффекты по сравнению с их исходными соединениями.

WO 00/61604 раскрывает нитрооксипроизводные кортикостероидов, в которых нитрооксигруппа ковалентно связана через «антиоксидантный фрагмент» с глюкокортикоидным фрагментом, при этом такие «антиоксидантные фрагменты» являются соединениями, способными предотвратить производство свободных радикалов, и выбраны на основе тестов, описанных в патентной заявке. Документ сообщает, что эти соединения могут быть использованы для лечения патологий, связанных с условиями окислительного стресса, при которых соответствующие исходные соединения демонстрируют более низкую активность или более высокую токсичность.

Указанные выше документы не раскрывают активность нитрооксипроизводных кортикостероидов после топического введения и, в частности, не сообщают какой-либо информации, касающейся переносимости при местном применении этих соединений.

WO 97/34871 раскрывает стероиды, содержащие в качестве заместителей нитро- и нитрозогруппы, и их применение для лечения респираторных нарушений, в частности описана на пульмональной модели аллергической астмы и воспаления легких активность 9-фтор-11β-гидрокси-16α,17α-[(1-метилэтилиден)бис(окси)]прегна-1,4-диен-3,20-дион-21(4-нитроокси)-бутаноата. Патентная заявка не упоминает применение соединений в лечении кожных заболеваний.

Работа Hyun E. и соавт., British Journal of Pharmacology (2004) 143, 618-625 относится к изучению активности гидрокортизона 21-[4'-(нитрооксиметил)бензоат] на модели раздражительного острого дерматита, в этом исследовании оценивали образование отека и рекрутмента лейкоцитов, и результаты демонстрируют, что соединение имеет более высокую противовоспалительную активность, чем исходное соединение гидрокортизон. Документ не сообщает какой-либо информации, касающейся воздействия соединения на кожу после продолжительного лечения. Кроме того, для экспериментальной модели, описанной Hyun E. и соавт., не предсказывается применение для других дерматологических нарушений.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение решает вышеуказанные проблемы, предоставляя новые нитрооксипроизводные кортикостероидов, имеющие улучшенный фармакологический профиль, улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические свойства и сниженные побочные эффекты, в частности, соединения изобретения демонстрируют улучшенную переносимость при местном применении, такую как уменьшение побледнения кожи и атрофии кожи, быстрое начало действия и увеличенная эффективность по сравнению с существующими кортикостероидами для местного применения. В частности, нитрооксипроизводные кортикостероидов настоящего изобретения более эффективны, чем исходные лекарственные средства, в уменьшении местного воспаления, опосредованного вазодилатацией, что приводит к уменьшению отека и инфильтрации воспалительных медиаторов. Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I)

,

где R означает кортикостероидный остаток формулы (II):

,

где R₁ означает -OC(O)O_mR_i, где m означает 0 или 1, R_i означает разветвленный или линейный C₁-С₁₀ алкил, предпочтительно R_i означает разветвленный или линейный C₁-С₆ алкил, предпочтительными R_i группами являются: метил, этил, н-пропил, н-бутил;

R₂ означает атом водорода или -СН₃;

или R₁ и R₂, взятые вместе, являются группой формулы (III)

,

где R_A1 и R_A2 независимо выбраны из Н, C₁-С₁₀ линейной или разветвленной алкильной цепи, предпочтительно (C₁-C₅) алкила; более предпочтительно R_A1 и R_A2 означают -СН₃, и группа формулы (III) означает изопропилидендиокси;

R₁ и R₂ могут быть связаны с атомами углерода в 16 или 17 стероидной структуры в положении α или β;

R₃ означает атом водорода или атом фтора;

предпочтительно в формуле (II) R₁, R₂ и R₃ имеют следующие значения:

- R₁ и R₂ оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где R_A1 и R_A2 означают -СН₃, R₃ означает атом фтора; или

- R₁ означает -OC(O)O_mR_i в положении α, где m означает 1, и R_i означает этил, и R₂ и R₃ означают атомы водорода; или

- R₁ означает -ОС(O)O_mR_i в положении α, где m означает 0, R_i означает н-бутил, R₂ означает -СН₃ в положении β, R₃ означает атом фтора;

Z означает группу, способную связывать X, выбранную из группы, состоящей из: -С(O)-, -С(O)O- или

,

где R' и R'' независимо выбраны из Н или линейного или разветвленного C₁-C₄ алкила; предпочтительно Z означает -С(O)- или -С(O)O-;

Х означает бивалентный радикал, имеющий следующие значения:

a) линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкилен, предпочтительно линейный или разветвленный C₁-С₁₀ алкилен, при необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомов галогена, гидрокси, -ONO₂ или Т, где Т означает -ОС(O)(C₁-C₁₀алкил)-ONO₂ или -O(C₁-C₁₀)алкил)-ONO₂; предпочтительно Х означает линейный C₁-С₁₀ алкилен;

b) C₅-C₇ циклоалкиленовая группа, при необходимости замещенная линейной или разветвленной C₁-C₁₀ алкильной группой, предпочтительно СН₃;

c)

d)

,

где n означает целое число от 0 до 20, предпочтительно n означает целое число от 0 до 5; более предпочтительно n означает 0 или 1;

n¹ означает целое число от 1 до 20, предпочтительно n¹ означает целое число от 1 до 5; более предпочтительно n¹ означает 1;

е)

,

где n^1a означает целое число от 1 до 20, предпочтительно n^1a означает целое число от 1 до 10;

Z₁ означает -С(O)O- или -ОС(O)-; предпочтительно Z₁ означает -С(O)O-;

n является таким, как определено выше;

n¹ является таким, как определено выше;

предпочтительно в формуле (VI) n^1a означает целое число от 1 до 10;

Z₁ означает -С(O)O-, n означает 0 или 1 и n¹ означает 1;

при условии, что когда Х выбирают из бивалентных радикалов, упомянутых под с)-е), -ONO₂; группа формулы (I) связана с -(СН₂)_n ¹-группой;

f)

,

где Y¹ означает -СН₂-СН₂-(СН₂)n^2a- или -CH=CH-(CH₂)_n ^2a-, где n^2a означает целое число от 0 до 10; предпочтительно n^2a означает 0 или означает целое число от 1 до 6;

Z_1a означает -ОС(O)- или -С(O)O-;

n² означает 0 или 1; предпочтительно n² означает 1;

R² означает Н или СН₃; предпочтительно R² означает СН₃;

X₁ означает -(СН)_n ^1a-, где n^1a является таким, как определено выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n¹ являются такими, как определено выше;

предпочтительно в формуле (VII) Y¹ означает -СН-СН-(СН₂)_n ^2a-, где n^2a означает 0, Z_1a означает -ОС(O)-, n² означает 1, R² означает СН₃, X₁ означает -(СН)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

при условии, что в формуле (VII) -ONO₂ группа формулы (I) связана с X₁ группой;

g)

,

где Y¹ означает -СН₂-СН₂-(СН₂)_n ^2a- или -СН=CH-(CH₂)_n ^2a-, где n^2a означает целое число от 0 до 10; предпочтительно n^2a означает 0 или n^2a означает целое число от 1 до 6;

n^3a означает 0 или 1;

Z₁ означает -С(O)O- или -ОС(O)-;

n² означает 0 или 1; предпочтительно n² означает 1;

R² означает Н или СН₃; предпочтительно R² означает СН₃;

X₁ означает -(СН)n^1a-, где n^1a является таким, как указано выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n¹ являются такими, как определено выше;

предпочтительно в формуле (VIII) n³ означает 1, Y¹ означает -СН=СН-(СН₂)_n ^2a-, где n² означает 0, Z₁ означает -С(O)O-, n² означает 1, R² означает СН₃, X₁ означает -(СН)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10; или в формуле (VIII) n^3a означает 0, Z₁ означает -ОС(O)- или -С(O)O-, n² означает 1, R² означает СН₃ и X₁ означает -(СН)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

при условии, что в формуле (VIII) -ONO₂ группа формулы (I) связана с X₁ группой;

h)

,

где Х₂ означает -О- или -S-, предпочтительно Х₂ означает -O-;

n³ означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, и n^3b означает целое число от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно n^3b означает 1 или 2;

n^3c означает целое число от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно n^3c означает 2;

i)

,

где n⁴ означает целое число от 0 до 10;

n⁵ означает целое число от 1 до 10;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ являются одинаковыми или различными и означают Н или линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил, предпочтительно R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ означают Н;

где -ONO₂ группа формулы (I) связана с

,

где n⁵ является таким, как определено выше;

Y² является гетероциклическим насыщенным, ненасыщенным или ароматическим 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы,

и выбран из

, , , , ,

, , , , ,

, ,

при условии, что когда в формуле (I) Z означает -С(O)- и в формуле (II) R₁ и R₂ оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где R_A1 и R_A2 означают -СН₃, R₃ означает атом фтора, тогда Х не имеет следующее значение:

а) линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкилен, предпочтительно линейный или разветвленный C₁-C₁₀ алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомы галогена, гидрокси, -ONO₂ или Т, где Т означает -ОС(O)(C₁-С₁₀алкил)-ONO₂; или -O(C₁-C₁₀алкил)-ONO₂;

предпочтительно Х означает линейный C₁-C₁₀ алкилен;

предпочтительными бивалентными радикалами Х являются:

а) линейный C₁-C₁₀ алкилен;

с)

,

где n означает 0 или 1, и n¹ означает 1;

e)

,

где n^1a означает целое число от 1 до 10, Z₁ означает -С(O)O- или -ОС(O)-, n означает 0 или 1 и n¹ означает 1;

при условии, что когда Х выбирают из бивалентных радикалов, упомянутых под с)-e), -ONO₂ группа формулы (I) связана с -(СН₂)_n ¹-группой;

f)

,

где Y¹ означает -CH=СН-(CH₂)_n ^2a-, где n^2a означает 0, Z_1a означает -ОС(O)-, n² означает 1, R² означает СН₃, X₁ означает -(СН)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

при условии, что в формуле (VII) -ONO₂ группа формулы (I) связана с X₁ группой;

g)

,

где n^3a означает 1, Y¹ означает -CH=CH-(CH₂)_n ^2a-, где n^2a означает 0, Z₁ означает -С(O)O-; n² означает 1, R² означает СН₃, X₁ означает -(СН)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

или в формуле (VIII) n^3a означает 0, Z₁ означает -ОС(O)- или -С(O)O-; n² означает 1, R² означает СН₃, и X₁ означает -(СН)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

при условии, что в формуле (VIII) -ONO₂ группа формулы (I) связана с X₁ группой;

h)

,

где Х₂ означает -O-;

n³ означает целое число от 1 до 4,

n^3b означает 1 или 2;

n^3c означает 2;

Одним из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

,

где R является кортикостероидным остатком формулы (II), приведенной выше, где:

- R₁ и R₂ оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где R_A1 и R_A2 означают -СН₃, R₃ означает атом фтора; или

- R₁ означает -ОС(O)O_mR_i в положении α, где m означает 1 и R_i означает этил, R₂ и R₃ означают атомы водорода; или

- R₁ означает -OC(O)O_mR_i в положении α, где m означает 0, R_i означает н-бутил, R₂ означает -СН₃ в положении β, R₃ означает атом фтора;

Z означает -С(O)- или -С(O)O-;

Х имеет следующие значения:

а) линейный C₁-С₁₀ алкилен;

с)

,

где n означает 0 или 1, и n¹ означает 1;

е)

,

где n^1a означает целое число от 1 до 10, Z₁ означает -С(O)O- или -ОС(O)-, n означает 0 или 1, и n¹ означает 1;

при условии, что когда Х выбирают из бивалентных радикалов, упомянутых под с)-е), -ONO₂ группа формулы (I) связана с -(CH₂)_n ¹-группой;

f)

,

где Y¹ означает -СН=СН-(СН₂)_n ^2a-, где n^2a означает 0, Z_1a означает -ОС(O)-; n² означает 1, R² означает СН₃, X₁ означает -(СН)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

при условии, что в формуле (VII) -ONO₂ группа формулы (I) связана с X₁ группой;

g)

,

где n^3a означает 1, Y¹ означает -CH=CH-(CH₂)_n ^2a-, где n^2a означает 0, Z₁ означает -С(O)O-; n² означает 1, R² означает СН₃, X₁ означает -(CH)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

или в формуле (VIII) n^3a означает 0, Z₁ означает -ОС(O)- или -С(O)O-, n² означает 1, R² означает СН₃, и X₁ означает -(СН)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

при условии, что в формуле (VIII) -ONO₂ группа формулы (I) связана с X₁ группой;

h)

,

где Х₂ означает -O-;

n³ означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4;

n^3b означает 1 или 2;

n^3c означает 2;

при условии, что когда в формуле (I) Z означает -С(O)- и в формуле (II) R₁ и R₂ оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где R_A1 и R_A2 означают -СН₃, R₃ означает атом фтора, тогда Х не может быть линейным C₁-С₁₀ алкиленом;

Наиболее предпочтительные соединения формулы (I) настоящего изобретения означают:

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединений формулы (I)

для лечения заболеваний или нарушений кожи или слизистой оболочки, где в формуле (I):

R означает кортикостероидный остаток формулы (II):

,

где R₁ означает -OC(O)O_mR_i, где m означает 0 или 1, R_i означает разветвленный или линейный С₁-С₁₀ алкил, предпочтительно R_i означает разветвленный или линейный C₁-С₆ алкил, предпочтительными R_i группами являются: метил, этил, н-пропил, н-бутил;

R₂ означает атом водорода или -СН₃;

или R₁ и R₂, взятые вместе, являются группой формулы (III)

,

где R_A1 и R_A2 независимо выбраны из Н, C₁-С₁₀ линейной или разветвленной алкильной цепи, предпочтительно (C₁-C₅) алкила; более предпочтительно R_A1 и R_A2 означают -СН₃, и группа формулы (III) означает изопропилидендиокси;

R₁ и R₂ могут быть связаны с атомами углерода в 16 или 17 стероидной структуры в положении α или β;

R₃ означает атом водорода или атом фтора;

предпочтительно в формуле (II) R₁, R₂ и R₃ имеют следующие значения:

- R₁ и R₂ оба в положении α взяты вместе и образуют группу формулы (III), где R_A1 и R_A2 означают -СН₃, R₃ означает атом фтора; или

- R₁ означает -OC(O)O_mR_i в положении α, где m означает 1, и R_i означает этил, R₂ и R₃ означают атомы водорода; или

- R₁ означает -OC(O)O_mR_i в положении α, где m означает 0, R_i означает н-бутил, R₂ означает -СН₃ в положении β, R₃ означает атом фтора;

Z означает группу, способную связывать X, выбранную из группы, состоящей из: -С(O)-, -С(O)O- или

,

где R' и R'' независимо выбраны из Н или линейного или разветвленного C₁-C₄ алкила; предпочтительно Z означает -С(O)- или -С(O)O-;

Х означает бивалентный радикал, имеющий следующие значения:

a) линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкилен, предпочтительно линейный или разветвленный C₁-C₁₀ алкилен, при необходимости замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из: атомов галогена, гидрокси, -ONO₂ или Т, где Т означает -ОС(O)(C₁-С₁₀алкил)-ONO₂ или -O(С₁-С₁₀алкил)-ONO₂; предпочтительно Х означает линейный C₁-С₁₀ алкилен;

b) C₅-C₇ циклоалкиленовая группа, при необходимости замещенная линейной или разветвленной C₁-С₁₀ алкильной группой, предпочтительно СН₃;

c)

d)

,

где n означает целое число от 0 до 20, предпочтительно n означает целое число от 0 до 5; более предпочтительно n означает 0 или 1;

n¹ означает целое число от 1 до 20, предпочтительно n¹ означает целое число от 1 до 5; более предпочтительно n¹ означает 1;

е)

,

где n^1a означает целое число от 1 до 20, предпочтительно n^1a означает целое число от 1 до 10;

Z₁ означает -С(O)O- или -ОС(O)-; предпочтительно n^1a означает -С(O)O-;

n является таким, как определено выше;

n¹ является таким, как определено выше;

предпочтительно в формуле (VI) n^1a означает целое число от 1 до 10;

Z₁ означает -С(O)O-, n означает 0 или 1, и n¹ означает 1;

при условии, что когда Х выбирают из бивалентных радикалов, упомянутых под с)-е), -ONO₂ группа формулы (I) связана с -(СН₂)_n ¹-группой;

f)

,

где Y¹ означает -СН₂-СН₂-(СН₂)n^2a- или -СН=CH-(СН₂)n^2a-, где n^2a означает целое число от 0 до 10; предпочтительно n^2a означает 0 или означает целое число от 1 до 6;

Z_1a означает -ОС(O)- или -С(O)O-;

n² означает 0 или 1; предпочтительно n² означает 1;

R² означает Н или СН₃; предпочтительно R² означает СН₃;

X₁ означает -(CH)n^1a-, где n^1a является таким, как определено выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n¹ являются такими, как определено выше;

предпочтительно в формуле (VII) Y¹ означает -СН-СН-(СН₂)n^2a-, где n^2a означает 0, Z_1a означает -ОС(O)-, n² означает 1, R² означает СН₃, X₁ означает -(CH)n^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

при условии, что в формуле (VII) -ONO₂ группа формулы (I) связана с X₁ группой;

g)

,

где Y¹ означает -CH₂-CH₂-(CH₂)n^2a- или -CH=CH-(CH₂)n^2a-, где n² означает целое число от 0 до 10; предпочтительно n^2a означает 0 или n^2a означает целое число от 1 до 6;

n^3a означает 0 или 1;

Z₁ означает -С(O)O- или -ОС(O)-;

n² означает 0 или 1; предпочтительно n² означает 1;

R² означает Н или СН₃; предпочтительно R² означает СН₃;

X₁ означает -(СН)n^1a-, где n^1a является таким, как указано выше, или бивалентный радикал формулы (V), где n и n¹ являются такими, как определено выше;

предпочтительно в формуле (VIII) n³ означает 1, Y¹ означает -СН=CH-(СН₂)_n ^2a-, где

n² означает 0, Z₁ означает -С(O)O-, n² означает 1, R² означает СН₃, X₁ означает -(CH)_n ^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10; или в формуле (VIII) n^3a означает 0, Z₁ означает -ОС(O)- или -С(O)O-, n² означает 1, R² означает СН₃ и X₁ означает -(СН)n^1a-, где n^1a означает целое число от 1 до 10;

при условии, что в формуле (VIII) -ONO₂ группа формулы (I) связана с X₁ группой;

h)

,

где Х₂ означает -О- или -S-;

n³ означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, и n^3b означает целое число от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно n^3b означает 1 или 2;

n^3c означает целое число от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно n^3c означает 2;

i)

,

где n⁴ означает целое число от 0 до 10;

n⁵ означает целое число от 1 до 10;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ являются одинаковыми или различными и означают Н или линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил, предпочтительно R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ означают Н;

где -ONO₂ группа формулы (I) связана с

где n⁵ является таким, как определено выше;

Y² является гетероциклическим насыщенным, ненасыщенным или ароматическим 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы,

и выбран из

, , , , ,

, , , , ,

, ,

Наиболее предпочтительные соединения формулы (I), указанной выше, которые могут быть использованы для лечения заболеваний или нарушений кожи или слизистой оболочки, представляют собой:

Соединения настоящего изобретения пригодны для лечения заболеваний или нарушений кожи или слизистой оболочки, включая, но не ограничиваясь этим, чувствительный к кортикостероидам дерматоз, атонический дерматит, контактный дерматит, себорейную экзему, воспаление, экзему, эритему, образование папул, шелушение, эрозию, выделение, образование струпьев, зуд, псориаз, буллезный эпидермолиз, эритему, гнойный гидраденит, бородавки, опрелость, окаймленную экзему, красный плоский лишай, себорейную экзему, которая поражает волосистую часть кожи головы и другие волосистые участки.

Соединения настоящего изобретения, в частности, пригодны для лечения чувствительного к кортикостероидам дерматоза, атопического дерматита, контактного дерматита, псориаза, себорейной экземы.

Термин «С₁-С₂₀ алкилен» при использовании здесь относится к разветвленной или линейной C₁-C₂₀ углеводородной цепи, предпочтительно имеющей от 1 до 10 углеродных атомов, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, н-бутилен, пентилен, н-гексилен и т.п.

Термин «C₁-C₂₀ алкил» при использовании здесь относится к разветвленным или линейным алкильным группам, содержащим от 1 до 10 углеродных атомов, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, т-бутил, пентил, гексил, октил и т.п.

Термин «гетероциклический» при использовании здесь относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому 5- или 6-членному, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, такому как, например, пиридин, пиразин, пиримидин, пирролидин, морфолин, имидазол и т.п.

Это изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), их стереоизомеры и эпимеры.

Примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой или соли с неорганическими основаниями, такими как гидроксиды натрия, калия, кальция и алюминия, или соли с органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, триэтиламин, дибензиламин, пиперидин и другие приемлемые органические амины.

Примерами органических кислот являются щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота. Примерами неорганических кислот являются азотная, соляная, серная, фосфорная кислоты. Предпочтительными являются соли с азотной кислотой.

Соединения изобретения, которые имеют один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать как оптически чистые энантиомеры, чистые диастереомеры, смеси энантиомеров, смеси диастереомеров, энантиомерные рацемические смеси, рацематы или смеси рацематов. К объему настоящего изобретения также относятся все возможные изомеры, стереоизомеры и их смеси соединений формулы (I), включая смеси, обогащенные определенным изомером.

Заболевания или нарушения кожи или слизистой оболочки включают, но не ограничиваются этим, чувствительный к кортикостероидам дерматоз, атопический дерматит, контактный дерматит, себорейную экзему, воспаление, экзему, эритему, образование папул, шелушение, эрозию, выделение, образование струпьев, зуд, псориаз, буллезный эпидермолиз, эритему, гнойный гидраденит, бородавки, опрелость, окаймленную экзему, красный плоский лишай.

Также в объем настоящего изобретения входят фармацевтические составы, пригодные для местного введения, содержащие по меньшей мере соединение формулы (I) настоящего изобретения.

Предпочтительные фармацевтические дозированные формы включают составы в виде крема, лосьона и мази или композиции для местного распыления. Фармацевтические дозированные формы получают согласно процедурам, хорошо известным в данной области техники.

Количественное соотношение активного компонента формулы (I) в составе для местного применения согласно изобретению зависит от определенного типа получаемого состава, но, как правило, будет находиться в пределах около 0,001-12 мас.%, более предпочтительно 0,001-10 мас.%. В целом, однако, для большинства типов препаратов используемое количественное соотношение преимущественно будет в пределах от 0,001 до 1 мас.%, более предпочтительно 0,01-0,5% и особенно предпочтительно 0,025-0,1%.

Различные необязательные компоненты могут также присутствовать в составах для местного применения. Они представляют собой один или более различных растворителей, таких как различные короткоцепочечные спирты, включая, но не ограничиваясь этим, этиловый спирт, пропиленгликоль, триацетин, гексиленгликоль и их комбинации; подходящие окклюзионные агенты, которые могут присутствовать в составе для местного применения, включают, но не ограничиваются этим, вазелин, микрокристаллический воск, диметикон, пчелиный воск, минеральное масло, сквалан, вазелиновое масло, масло ши, карнаубский воск, SEPIGEL® (смесь изопарафин/полиакриламид/лаурет-7) и их комбинации; поверхностно-активное вещество, такое как, но не ог