Новые производные пиперидина

Новые производные пиперидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперидина.

Уровень техники

Известно, что в живых организмах, таких как организмы типичных млекопитающих, гистамин, который представляет собой физиологически активный эндогенный фактор, функционирует как нейротрансмиттер и обладает широким спектром фармакологических активностей (см., например, Life Science, Vol.17, p.503 (1975)).

Иммуногистохимические исследования показали, что гистамин-агонистическое (продуцирующее) клеточное тело существует в узловом папиллярном ядре в задней гипоталамической области и что гистаминовые нервные волокна проецируются в чрезвычайно широкой области головного мозга, обуславливая различные фармакологические эффекты гистамина (например, см. Journal of Comparative Neurology, Vol.273, p.283). Наличие гистамин-агонистических нервов в узловом папиллярном ядре задней гипоталамической области говорит о том, что гистамин может играть важную роль в контроле физиологических функций, связанных с деятельностью мозга, в особенности с функциями гипоталамуса (сон, ритм бодрствования, инкреция, потребление пищи и жидкости, половая активность и т.п.) (см., например, Progress in Neurobiology, Vol.63, p.637 (2001)).

Наличие проецирования в область мозга, что связано с поддержанием ритма бодрствования, например в кору головного мозга, говорит о роли в регулировании бодрствования или цикла «бодрствование-сон». Наличие проецирования во многих периферических структурах, таких как гиппокамп и миндалевидный комплекс, говорит о роли в контроле автономных нервов, эмоционального состояния, контроле мотивированной деятельности и процесса обучения/запоминания.

Гистамин при высвобождении из продуцирующих его клеток взаимодействует со специфическим полимером, называемым рецептором, на поверхности клеточной мембраны или внутри клетки-мишени, оказывая, таким образом, фармакологическое влияние на регулирование различных функций организма. Ранее были выявлены четыре типа гистаминовых рецепторов. В частности, в различных фармакологических и физиологических исследованиях было показано наличие гистаминового рецептора, который вовлечен в функции центральной и периферической нервных систем (см., например, Trends in Pharmacological Science, Vol.8, p.24 (1987)). Ранее были идентифицированы гены гистаминового Н3 рецептора человека и крысы и было доказано их существование (см., например, Molecular Pharmacology, Vol.55, 1101 (1999)).

Гистаминовый Н3 рецептор находится в пресинаптической мембране центральных или периферических невроцитов и функционирует как ауторецептор (саморецептор), следовательно, контролирует высвобождение гистамина, а также других нейротрансмиттеров. В частности, сообщалось, что агонист гистаминового Н3 рецептора или его антагонист или обратный агонист регулирует высвобождение гистамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина или допамина из нервных окончаний. Например, высвобождение этих нейротрансмиттеров ингибируется агонистом, таким как (R)-(α)-метилгистамин, и промотируется антагонистом или обратным агонистом, таким как тиоперамид (см., например, Trends in Pharmacological Science, Vol.19, p.177 (1998)).

Известные соединения, обладающие антагонистическим эффектом в отношении гистаминового Н3 рецептора, описаны, например, в WO 2004/089373 и WO 2004/35556. В частности, соединения, описанные в WO 2004/089373, содержат в структуре пиперидиновое ядро, но отличаются от соединений согласно настоящему изобретению положением атома азота в структуре пиперидинового ядра.

Патентная ссылка 1: WO 2004/089373.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление новых веществ, обладающих антагонистическим эффектом в отношении гистаминового Н3 рецептора (эффектом ингибирования связывания гистамина с гистаминовым Н3 рецептором) или обратным агонистическим эффектом (эффектом ингибирования гомеостатической активности, которой обладает гистаминовый Н3 рецептор), или предоставление новых веществ, которые выступают в качестве антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора в живых организмах.

Для достижения указанной выше цели авторами настоящего изобретения предоставлены следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли.

(1) Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли:

[где R¹ представляет собой арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, и необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; гетероарилалкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; аралкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; или арилкарбонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; где гетероарильная группа может образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой;

R² представляет собой арильную группу; гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода; цианогруппу; низшую алкильную группу; низшую алкоксигруппу; или гидроксигруппу; или

R¹ и R², взятые вместе, могут образовывать 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, где алифатическая гетероциклическая группа может образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой, алифатическая гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей β, фенильная группа или пиридильная группа может быть конденсирована с алифатической гетероциклической группой с образованием конденсированного кольца, которое может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей γ;

R³ представляет собой

а) группу формулы (II-1):

(где R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или циклоалкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; или R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо или 6-8-членное бициклическое кольцо, и где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, атом галогена или оксогруппу; m1 равно целому числу от 2 до 4; атом водорода в -(СН₂)m1 может быть замещен низшей алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода),

b) группу формулы (II-2):

(где R⁶ представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу от 0 до 4), или

с) группу формулы (II-3):

(где R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или циклоалкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; или R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо или 6-8-членное бициклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, атом галогена или оксогруппу; m3 равно целому числу от 0 до 4),

X₁-X₄ все представляют собой атомы углерода либо 1 или 2 из Х₁-Х₄ представляют собой атомы азота, и остальные представляют собой атомы углерода; и когда Х₁-Х₄ представляют собой атомы углерода, каждый из Х₁-Х₄ может быть замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, цианогруппой или атомом галогена].

Группа заместителей α: низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная атомом галогена, и атом галогена.

Группа заместителей β: атом галогена; оксогруппа; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксигруппой; низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксигруппой; 5-6-членный азотсодержащий алифатический гетероцикл, необязательно замещенный оксогруппой или низшей алкильной группой и необязательно содержащий в кольце 1 или 2 двойные связи; аралкильная группа; гетероарилалкильная группа; низшая алкилсульфонильная группа; циклоалкилсульфонильная группа; арильная группа; и гетероарильная группа (аралкильная группа, гетероарилалкильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, арильная группа и гетероарильная группа, которые могут быть замещены низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или атомом галогена, циклоалкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или атомом галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена (когда группа содержит две таких низших алкоксигруппы, взятые вместе, они могут образовывать 5 или 6-членное кольцо), атомом галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой).

Группа заместителей γ: низшая алкильная группа, необязательно замещенная низшей алкоксигруппой или атомом галогена, низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная атомом галогена, и атом галогена.

Соединения (1) или их соли, описанные выше, действуют в качестве антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора в живых организмах. Соответственно, изобретение предоставляет антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора, содержащий соединения (1), описанные выше, или их фармацевтически приемлемые соли.

Исследования, проведенные ранее, показали, что гистаминовый Н3 рецептор обладает экстремально высокими гомеостатическими активностями (активностями, наблюдаемыми в отсутствие эндогенного агонистического фактора (например, гистамина)) в рецептор-экспрессирующих клетках/тканях или в мембранной фракции, полученной из экспрессирующих клеток/тканей, и даже в живых организмах (см., например, Nature, Vol.408, p.860). Сообщалось, что указанные гомеостатические активности ингибируются обратным агонистом. Например, тиоперамид или сипроксифан ингибирует гомеостатическую саморецепторную активность гистаминового Н3 рецептора и в результате способствует высвобождению нейротрансмиттеров (например, гистамина) из нервных окончаний.

Изучение на крысах показало, что высокое содержание селективного ингибитора гистаминсинтазы (гистидиндекарбоксилазы) ингибирует бодрствование крыс, следовательно, гистамин принимает участие в регулировании двигательной активности. Исследование на кошках показало, что введение кошкам (R)-(α)-метилгистамина, который является агонистом гистаминового Н3 рецептора, усиливает их глубокий медленноволновой сон (см., например, Brain Research, Vol.523, p.325 (1990)).

И напротив, тиоперамид, который является антагонистом или обратным агонистом гистаминового Н3 рецептора, зависимым от дозы образом повышает бодрствование и ослабляет медленноволновой и быстрый сон (см., например, Life Science, Vol.48, p.2397 (1991)). Тиоперамид, представляющий собой антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора, или GT-2331, снижает эмоциональную катаплексию и сон нарколептических собак (см., например, Brain Research, Vol.793, p.279 (1998)).

Все эти данные говорят о том, что Н3 рецептор может быть вовлечен в контроль цикла бодрствование-сон и заболевания, связанные с расстройством сна, что, в свою очередь, говорит о возможности применения селективного агониста, антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора для лечения расстройств сна или различных заболеваний, связанных с расстройством сна (например, идиопатической гиперсомнии, повторяющейся гиперсомнии, истинной гиперсомнии, нарколепсии, расстройства, связанного с периодической гиперподвижностью во сне, синдрома апноэ во сне, расстройства циркадного ритма, синдрома хронической усталости, расстройства быстрого сна, старческой бессонницы, а также идиопатической инсомнии, повторяющейся инсомнии и истинной инсомнии, вызванных несоблюдением требований санитарных норм по режиму сна работающих в ночное время, депрессии, состояния тревоги, шизофрении). Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли, действующие в качестве антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора, могут быть эффективными для профилактики и лечения расстройств сна и различных заболеваний, связанных с нарушением сна.

У крыс антагонист или обратный агонист гистаминового H3 рецептора, тиоперамид или GT-2331, снижает расстройство обучаемости (LD) и расстройство дефицита внимания/гиперактивности (ADHD) (см., например, Life Science, Vol.69, p.469 (2001)). Кроме того, у крыс агонист гистаминового Н3 рецептора, (R)-(α)-метилгистамин, снижает результаты распознавания предметов и обучаемости в тесте распознавания предметов и пассивного отключения.

С другой стороны, в опыте скополамин-индуцированной амнезии тиоперамид, представляющий собой антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора, зависимым от дозы образом снижает амнезию, вызванную воздействием химического вещества (см., например, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol.68, p.735 (2001)).

Эти данные подтверждают возможность применения антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора для профилактики или лечения расстройства памяти/обучаемости и различных заболеваний, сопровождающихся таким расстройством (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, расстройства дефицита внимания/гиперактивности). Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли могут быть эффективными для профилактики или лечения указанного расстройства памяти/обучаемости и различных заболеваний, сопровождающихся таким расстройством.

Эксперименты на крысах показали, что введение гистамина в желудок крысам ингибирует их пищевое поведение, подтверждая таким образом, что гистамин может быть задействован в регулировании пищевого поведения (см., например, Journal of Physiology and Pharmacology, Vol.49, p.191 (1998)). На самом деле, тиоперамид, являющийся антагонистом или обратным агонистом гистаминового Н3 рецептора, зависимым от дозы образом ингибирует пищевое поведение и способствует внутримозговому высвобождению гистамина (см., например, Behavioral Brain Research, Vol.104, p.147 (1999)).

Эти данные подтверждают, что гистаминовый Н3 рецептор может принимать участие в контроле пищевого поведения, и антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора может быть полезен для профилактики или лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ (метаболических синдромов), таких как расстройство, связанное с приемом пищи, ожирение, диабет, кахексия, гиперлипемия. Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли также могут быть эффективными для профилактики или лечения таких заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ.

У крыс агонист гистаминового Н3 рецептора, (R)-(α)-метилгистамин, зависимым от дозы образом снижает их базальное диастолическое давление, и этому действию противодействует тиоперамид, являющийся антагонистом или обратным агонистом гистаминового Н3 рецептора (см., например, European Journal of Pharmacology, Vol.234, p.129, (1993)).

Эти данные подтверждают, что гистаминовый Н3 рецептор может принимать участие в регулировании артериального давления, сердечного пульса и минутного сердечного пульса, дополнительно подтверждая, что антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора может быть полезен для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертензия и различные сердечные расстройства. Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли могут быть эффективными также для профилактики или лечения таких заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В опытах на мышах было показано, что тиоперамид, являющийся антагонистом или обратным агонистом гистаминового Н3 рецептора, зависимым от дозы образом ингибируют спазм, вызванный электрошоком, или эпилептический приступ, вызванный пентилентетразолом (PTZ) (см., например, European Journal of Pharmacology, Vol.234, p.129 (1993) и Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol.68, p.735 (2001)).

Эти данные подтверждают, что антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора может быть полезен для профилактики или лечения эпилепсии или судорог центрального генеза. Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли могут быть эффективными также для профилактики или лечения эпилепсии или судорог центрального генеза.

Соответственно, изобретение предоставляет также профилактическое или лекарственное средство для профилактики или лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, заболеваний сердечно-сосудистой системы или заболеваний нервной системы, где указанное лекарственное средство содержит в качестве активного ингредиента описанные выше соединения (1) или их фармацевтически приемлемые соли.

К заболеваниям, связанным с нарушением обмена веществ, относится по меньшей мере одно заболевание, выбранное из ожирения, диабета, расстройства гормональной секреции, гиперлипемии, подагры или ожирения печени.

К заболеваниям сердечно-сосудистой системы относится по меньшей мере одно заболевание, выбранное из стенокардии, острой/застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного артериосклероза, гипертензии, нефропатии и электролитического расстройства.

К заболеваниям нервной системы относится по меньшей мере одно заболевание, выбранное из нарушения сна, заболевания, сопровождающегося нарушением сна, булимии, эмоционального расстройства, эпилепсии, расстройства сознания, деменции, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства памяти, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, расстройства познавательной способности, расстройства двигательной функции, парестезии, дизосмии, невосприимчивости к морфину, лекарственной зависимости, алкоголизма и тремора.

К заболеваниям нервной системы относится также по меньшей мере одно заболевание, выбранное из идиопатической гиперсомнии, повторяющейся гиперсомнии, истинной гиперсомнии, нарколепсии, расстройства, связанного с периодической гиперподвижностью во сне, синдрома апноэ во сне, расстройства циркадного ритма, синдрома хронической усталости, расстройства быстрого сна, старческой бессонницы, а также идиопатической инсомнии, повторяющейся инсомнии и истинной инсомнии, вызванных несоблюдением требований санитарных норм режима сна при работе в ночное время, депрессии, состояния тревоги, шизофрении.

Описанные выше соединения (1) или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в сочетании с другими совместно применяемыми лекарственными средствами. Соответственно, изобретение дополнительно предоставляет профилактическое или лекарственное средство от заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, заболеваний сердечно-сосудистой системы или заболеваний нервной системы, где указанное средство содержит описанные выше соединения (1) или их фармацевтически приемлемые соли и совместно применяемое лекарственное средство в качестве активных ингредиентов. Совместно применяемое лекарственное средство включает лекарственное средство для лечения диабета, лекарственное средство для лечения гиперлипемии, лекарственное средство для лечения гипертензии или лекарственное средство от ожирения. Согласно изобретению могут применяться два или более таких совместно применяемых лекарственных средств в виде комбинированного лекарственного средства.

Профилактическое или лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, которое предоставляет настоящее изобретение, может содержать соединения из групп (i), (ii) и (iii):

(i) любое из описанных выше соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль;

(ii) по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующих групп соединений (а)-(g);

(а) антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора, за исключением соединений, указанных в (i);

(b) бигуанид;

(с) агонист PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом);

(d) инсулин;

(е) соматостатин;

(f) ингибитор α-глюкозидазы;

(g) активатор секреции инсулина;

(iii) фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение предоставляет соединение, обладающее эффектом ингибирования связывания гистамина гистаминовым Н3 рецептором или обладающее активностью ингибирования гомеостатической активности, которой обладает гистаминовый Н3 рецептор, т.е. соединение, способное эффективно функционировать в качестве антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора при введении в живой организм.

Наилучший способ осуществления изобретения

Сначала приведено описание терминов, используемых в данном описании, и затем описаны соединения согласно изобретению.

Термин «арильная группа» включает арильную группу с углеводородным кольцом, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, например фенильную группу, нафтильную группу, бифенильную группу, антрильную группу и др.

Термин «низшая алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изоамильную группу, неопентильную группу, изопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу и др.

Термин «циклоалкильная группа» означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 9 атомов углерода, и конкретно включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононильную группу и др.

Термин «низшая алкоксигруппа» означает гидроксигруппу, в которой атом водорода замещен описанной выше низшей алкильной группой, и конкретно включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу и др.

Термин «низшая алкилсульфонильная группа» означает сульфонильную группу, к которой присоединена описанная выше алкильная группа, и конкретно включает, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу и др.

Термин «циклоалкилсульфонильная группа» означает сульфонильную группу, к которой присоединена описанная выше «циклоалкильная группа», и конкретно включает, например, циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, циклопентилсульфонильную группу, циклогексилсульфонильную группу, циклогептилсульфонильную группу, циклооктилсульфонильную группу, циклононилсульфонильную группу и др.

Термин «аралкильная группа» означает описанную выше низшую алкильную группу, содержащую описанную выше арильную группу, и конкретно включает, например, бензильную группу, 1-фенилэтильную группу, 2-фенилэтильную группу, 1-нафтилметильную группу, 2-нафтилметильную группу и др.

Термин «гетероарильная группа» означает 5-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, или бициклическое кольцо, образованное моноциклическим кольцом, конденсированным с бензольным кольцом или пиридиновым кольцом, и конкретно включает, например, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, пиразинильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолильную группу, хинолидинильную группу, хиноксалинильную группу, циннолинильную группу, бензимидазолильную группу, имидазопиридильную группу, бензофуранильную группу, нафтиридинильную группу, 1,2-бензизоксазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, оксазолопиридильную группу, пиридотиазолильную группу, изотиазолопиридильную группу, бензотиенильную группу и др.

Термин «атом галогена» означает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Далее описаны значения символов, используемых в формуле (I) настоящего изобретения:

[где символы имеют значения, описанные выше]

R¹ представляет собой арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; 5 или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; гетероарилалкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; аралкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; или арилкарбонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α; где гетероарильная группа может образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой.

Термин «арильная группа», относящийся к R¹, может принимать значения, определенные выше для арильной группы, и включает фенильную группу, бифенильную группу, нафтильную группу и др., предпочтительно фенильную группу.

В случае, когда группа, определенная как «5- или 6-членная гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и необязательно содержащая от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α», находится в R¹ и содержит 2 или 3 гетероатома в кольце, гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Термин «5- или 6-членная гетероарильная группа» конкретно включает, например, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, пиразинильную группу и др. Гетероарильная группа может образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой.

Термин «гетероарильная группа, необязательно образующая конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой», конкретно включает бензоксазолильную группу, бензимидазолильную группу, индолильную группу и др.

Термин «аралкильная группа», относящийся к R¹, включает значения, определенные выше для аралкильной группы, в частности, например, бензильную группу, фенилэтильную группу и др.

Термин «арилкарбонильная группа», относящийся к R¹, означает карбонильную группу, к которой присоединена определенная выше «арильная группа», и конкретно включает, например, фенилкарбонильную группу и др.

R¹ может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α.

В случае, когда R¹ содержит 2 или 3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, они могут быть одинаковыми или различными.

Термин «низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для «низшей алкильной группы», или означает определенную выше низшую алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена. В частности, он включает, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, фторметильную группу и др.

Термин «низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная атомом галогена», относящийся к заместителю, включает значения определенной выше «низшей алкоксигруппы» или означает определенную выше низшую алкоксигруппу, замещенную 1-3 одинаковыми или различными атомами галогена. В частности, он включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу и др.

Термин «атом галогена», относящийся к заместителю, включает значения термина «атом галогена», определенные выше, и включает, например, атом фтора, атом хлора атом брома.

Приведенное выше определение «R¹, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α», конкретно включает, например, фенильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-метокси-2-пиридильную группу, 3-фтор-4-пиридильную группу, 3-фтор-2-пиридильную группу, 4-фтор-3-пиридильную группу, 4-трифторметил-3-пиридильную группу, 4-метокси-3-пиридильную группу, 4-метил-3-пиридильную группу, 6-хлор-2-пиридильную группу, 5-хлор-2-пиридильную группу, 4-хлор-2-пиридильную группу, 4-хлор-3-пиридильную группу, 5-хлор-3-пиридильную группу, 2-хлор-4-пиридильную группу, 3-хлор-4-пиридильную группу, 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, бензильную группу, 2-пиридилметильную группу, 3-пиридилметильную группу, 4-пиридилметильную группу, фенилкарбонильную группу и др.

R¹ предпочтительно представляет собой арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, или 5 или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α.

R² представляет собой арильную группу; гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода; цианогруппу; низшую алкильную группу; низшую алкоксигруппу; или гидроксигруппу.

Термин «арильная группа», относящийся к R², включает значения, определенные выше для термина «арильная группа», и предпочтительно означает фенильную группу.

Термин «гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода», относящейся к R², принимает значения термина «гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода», относящегося к описанному выше R¹, и конкретно включает, например, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, пиразинильную группу и др.

Термины «низшая алкильная группа» и «низшая алкоксигруппа», относящиеся к R², принимают значения, описанные выше.

R² предпочтительно представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода; цианогруппу; низшую алкильную группу или гидроксигруппу и др.

R¹ и R², взятые вместе, могут образовывать 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, где указанная алифатическая гетероциклическая группа может дополнительно образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой и может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из заместителей группы β, и фенильная или пиридильная группы, которые могут быть конденсированы с алифатической гетероциклической группой с образованием конденсированного кольца, могут содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей γ.

Термин «5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа», относящийся к группам, которые могут образовывать R¹ и R², взятые вместе, означает 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, в которой от 1 до 3 составляющих ее атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода.

В случае, когда 5- или 6-членная гетероциклическая группа содержит в кольце 2 или 3 гетероатома, они могут быть одинаковыми или различными.

В случае, когда R¹ и R², взятые вместе, образуют 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, она может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей β, описанной выше.

Термин «низшая алкильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для «низшей алкильной группы», и конкретно включает, например, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу и др.

Термин «низшая алкоксигруппа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для низшей алкоксигруппы, и включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу и др.

Указанные низшая алкильная группа и низшая алкоксигруппа могут быть замещены атомом галогена или низшей алкоксигруппой.

Термин «аралкильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для аралкильной группы, и конкретно включает, например, бензильную группу, фенилэтильную группу и т.п.

Термин «гетероарилалкильная группа», относящийся к заместителю, означает низшую алкильную группу, к которой присоединена определенная выше гетероарильная группа, и конкретно включает, например, пиридилметильную группу и др.

Термин «низшая алкилсульфонильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для низшей алкилсульфонильной группы, и конкретно включает, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу и др.

Термин «циклоалкилсульфонильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для циклоалкилсульфонильной группы, и конкретно включает, например, циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, циклопентилсульфонильную группу и др.

Термин «арильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для арильной группы, и конк