Пиразоло[1,5-a]пиримидины, применяемые в качестве ингибиторов протеинкиназ

Пиразоло[1,5-a]пиримидины, применяемые в качестве ингибиторов протеинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве ингибиторов протеинкиназ, в частности киназ семейства Tec, киназ Aurora и c-Met. Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения настоящего изобретения, и к способам применения композиций при лечении различных расстройств. Изобретение также относится к способам получения соединений настоящего изобретения.

Семейство безрецепторных тирозинкиназ Tec играет основную роль в передаче сигналов через рецепторы антигенов, таких как рецепторы TCR, BCR и Fcε и являются необходимыми для активации T-клеток. Делеция Itk у мыши приводит к снижению пролиферации, опосредуемой Т-клеточным рецептором (TCR), и секреции цитокинов IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IFN-γ. Itk вовлечен в патогенез астмы и атопического дерматита.

Семейство киназ Tec также необходимо для развития В-клеток и их активации. У больных с мутациями в гене Btk имеется глубокое блокирование развития В-клеток, что приводит к практически полному отсутствию B-лимфоцитов и плазмоцитов, значительному снижению уровней Ig и абсолютному ингибированию гуморального ответа на повторный антиген. Делеция Btk у мышей оказывает значительное влияние на B-клеточную пролиферацию, вызываемую анти-IgM, и ингибирует иммунные ответы на тимус-независимые антигены типа II.

Киназы Tec также играют роль в активации тучных клеток посредством высокоаффинного рецептора IgE (FcεRI). Itk и Btk экспрессируются в тучных клетках и активируются путем FcεRI перекрестного связывания. Тучные клетки с дефицитом Btk имеют сниженную дегранулиряцию и пониженную продукцию провоспалительных цитокинов, сопровождающую FcεRI перекрестное связывание. Дефицит Btk также приводит к снижению эффекторных функций макрофагов.

Белки Aurora относятся к семейству трех серин/треониновых киназ с высоким родством (обозначены Aurora-A, -B и -C), которые необходимы для прохождения клетки митотической фазы клеточного цикла. Так, Aurora-A играет основную роль в созревании центросом и разъединении, образовании митотического веретена и правильном расхождении хромосом. Aurora-B является хромосомным пассажирным белком, который играет основную роль в регуляции расположения хромосом в метафазной пластинке, в контрольной точке сборки веретена, а также в правильном завершении клеточного деления.

Сверхэкспрессия Aurora-A (Aurora-2), Aurora-B (Aurora-1) или Aurora-C наблюдается при различных злокачественных новообразованиях человека, включая колоректальный рак, рак яичников, желудка и инвазивная аденокарцинома протоков.

Большое число исследований показало, что уменьшение или ингибирование Aurora-A или -B в линиях раковых клеток человека под действием siRNA, доминантных негативных или нейтрализующих антител, прерывает прохождение митоза и прекращает накопление клеток с 4n ДНК. В некоторых случаях это приводит к эндорепликации и клеточной смерти.

Рецептор тирозинкиназы c-Met сверхэкспрессирован в значительном числе рака человека, и его количество увеличивается во время преобразования первичных опухолей в метастазы. Различные типы рака, в которых вовлечены c-Met, включают, но не ограничиваются ими, аденокарциному желудка, рак почки, мелкоклеточную карциному легких, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак простаты, рак мозга, рак печени, рак поджелудчной железы и рак молочной железы. c-Met также вовлечен в атеросклероз, фиброз легких, аллергические расстройства, аутоиммунные расстройства и состояния, связанные с трансплантацией органов.

Таким образом, существует большая необходимость в создании соединений, которые будут полезны в качестве ингибиторов протеинкиназ. В частности, желательно найти соединения, которые эффективны в качестве ингибиторов белков семейства Tec (например, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) и семейства протеинкиназа Aurora, а также c-Met, делающих, в частности, методы лечения большого количества расстройств, связанных с их активностью, в настоящее время неэффективными.

Было обнаружено, что соединения по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве ингибиторов протеинкиназ. В некоторых вариантах осуществления указанные соединения являются эффективными в качестве ингибиторов протеинкиназ семейства Tec (например, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk), семейства киназы Auroras и/или c-Met. Указанные соединения представлены формулами I, I', II, III или IV, как определено в данном описании, или их фармацевтически приемлемыми солями.

Указанные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции полезны для лечения или профилактики множества заболеваний, расстройств или состояний. Также соединения по данному изобретению полезны для изучения киназ в биологических и патологических процессах; изучения путей внутриклеточной сигнальной передачи, опосредованных такими киназами; и сравнительной оценки новых ингибиторов киназы.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

Формула I

или его фармацевтически приемлемой соли, где

R представляет собой необязательно замещенный -(C=Q)R^2a или необязательно замещенный Y;

Y представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо;

Q представляет собой гетероатом, выбранный из O, N или S; и

R^2a представляет собой C_1-6алифатическую группу, арил, гетероарил, OR⁵ или N(R⁵)₂;

R¹ представляет собой H или C_1-6алифатическую группу;

Z представляет собой связь или C_1-6алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении;

R₃ и R₄ представляют собой, каждый независимо, H, галоген, C_1-6алифатическую группу, C_1-6алкокси, N(R⁵)₂, CN, NO₂ или U_m-V, где m равно 0 или 1;

V представляет собой H, арил, гетероарил, циклоалифатическую группу, гетероциклил или C_1-12алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкилиденовой цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении; V необязательно замещен R⁸;

U представляет собой C_1-12алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев цепи, необязательно и независимо, замещены -NR⁵-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR⁵-, -NR⁵CO-, -NR⁵C(O)O-, -SO₂NR⁵-, -NR⁵SO₂-, -C(O)NR⁵NR⁵-, -NR⁵C(O)NR⁵-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵NR⁵-, -NR⁵SO₂NR⁵-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR⁵-, в химически стабильном положении;

R⁵ представляет собой H, C_1-4галогеналкил, -C(O)COR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -SO₂R⁶, C_0-6алкилгетероциклил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилциклоалифатическую группу или C_1-6алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении;

R⁶ представляет собой H, C_1-6алкокси, C_1-4галогеналкил, C_0-6алкилгетероциклил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилциклоалифатическую группу или C_1-6алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении; или две группы R⁶, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, необязательно соединены с образованием 5-10-членного карбоцикла или гетероцикла;

R⁸ представляет собой галоген, -OR⁶, -N(R⁶)₂, -SR⁶, NO₂, CN, -COOR⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁶)₂, -NR⁶C(O)R⁶, -C(O)R⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)O-R⁶, -NR⁶SO₂-R⁶, -C(O)NR⁶N(R⁶)₂, -NR⁶C(O)N(R⁶)₂, -OC(O)N(R⁶)₂, -NR⁶N(R⁶)₂, -NR⁶SO₂N(R⁶)₂ или C_1-12алифатическую группу, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи могут быть необязательно прерваны группой -C(O)N(R⁶)-, -NR⁶CO(R⁶)-, -O-, -NR⁶- или -S-;

при условии, что

когда Z представляет собой связь, R не является 2-(фениламино)пиримидин-4-илом, где фенил необязательно замещен;

когда Z представляет собой связь, R не является -(C=O)N(R^a)₂, -(C=O)R^b или -(C=O)OR^b, где R^a представляет собой H, C_1-6алифатическую группу, C_3-1циклоалифатическую группу, арил, гетероарил, гетероциклил, C_0-6алкил-(C=O)N(R^a)₂, C_0-6алкил-SOR^b, C_0-6алкил-SO₂R^b, C_0-6алкил-CO₂R^b, C_0-6алкил-CO₂H, C_0-6алкил-OR^b, C_0-6алкил-OH, C_0-6алкил-N(R^a)₂, C_0-6алкил-(C=O)-C_0-6алкил-OR^b или C_0-6алкил-(C=O)-C_0-6алкил-OH; и

R^b представляет собой C_1-6алифатическую группу_, C_3-10циклоалифатическую группу, арил, гетероарил или гетероциклил;

когда Z представляет собой связь, R не замещен группой C_0-6алкил-(C=O)N(R^a)₂, C_0-6алкил-SO_nR^b, C_0-6алкил-SO_nH, C_0-6алкил-CO₂R^b, C_0-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-OR^b, C_1-6алкил-OH, C_1-6алкил-N(R^a)₂, C_0-6алкил-(C=O)-C_0-6алкил-OR^b, C_0-6алкил-(C=O)-C_0-6алкил-OH;

где n равно 0, 1 или 2; и R^a и R^b являются такими, как определено выше;

когда Z представляет собой связь, R³ не является необязательно замещенным кольцом дигидропиримидинона или дигидропиридинона;

когда Z представляет собой связь, R не является необязательно замещенным фенилом.

В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления Y представлен формулой, показанной ниже:

где

Q представляет собой гетероатом, выбранный из O, N или S;

R⁷ представляет собой галоген, -OR⁶, -N(R⁶)₂, -SR⁶, NO₂, CN, -COOR⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁶)₂, -NR⁶C(O)R⁶, -C(O)R⁶, -OC(O)R⁶ или C_1-12алифатическую группу, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи могут быть необязательно прерваны группой -C(O)N(R⁶)-, -NR⁶CO(R⁶)-, -O-, -NR⁶- или -S-;

---- представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R^2b представляет собой углерод или гетероатом, выбранный из O, N или S;

R^2b и Q вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо с 0-4 гетероатомами, выбранными из O, N или S; или 8-10-членное насыщенное или ненасыщенное бицикличекое кольцо с 0-6 гетероатомами, выбранными из O, N или S. В следующих вариантах осуществления R^2b представляет собой углерод.

В других вариантах осуществления R представляет собой

.

В следующих вариантах осуществления Q представляет собой N или O.

В других вариантах осуществления R представляет собой Y. В следующих вариантах осуществления Y представляет собой 5-10-членный гетероарил или гетероциклил. В следующих вариантах осуществления Y представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или гетероциклил. В следующих вариантах осуществления Y представляет собой пиридиновое кольцо, необязательно замещенное R⁷. В дальнейших вариантах осуществления Y представляет собой 2-пиридиновое кольцо, необязательно замещенное R⁷. В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой галоген, OR⁶, -N(R⁶)₂, -SR⁶, NO₂, CN, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -SO₂N(R⁶)₂ или -NR⁶SO₂-.

В других вариантах осуществления R³ и R⁴ представляют собой, каждый независимо, U_m-V. В следующих вариантах осуществления V представляет собой арил, гетероарил, циклоалифатическую группу или гетероциклил, необязательно замещенный R⁸. В следующих вариантах осуществления R³ представляет собой H и R⁴ представляет собой U_m-V; U представляет собой -C(O)NR⁵; и m равно 1. В других вариантах осуществления R³ и/или R⁴ m равно нулю и V представляет собой арил или гетероарил. В следующих вариантах осуществления V представляет собой незамещенный фенил. В других вариантах осуществления V представляет собой фенил, замещенный R⁸. В других вариантах осуществления V представляет собой гетероарил, замещенный R⁸. В следующих вариантах осуществления V представляет собой гетероарил, замещенный R⁸. В следующих вариантах осуществления V представляет собой пиридил, замещенный R⁸. В следующих вариантах осуществления R⁸ представляет собой галоген, OH, CN, NH₂, OR⁶ или C_1-12алифатическую группу. В следующих вариантах осуществления R⁸ представляет собой C_1-12алифатическую группу, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи могут быть необязательно заменены -C(O)NR⁶-, -NR⁶CO- или гетероатомом, выбранным из O, N, и S. В следующих вариантах осуществления R⁸ представляет собой -C(O)OR⁶ или -C(O)N(R⁶)₂. В следующих вариантах осуществления R⁶ представляет собой H, C_1-6алкилгетероциклил, C_1-6алкилгетероарил, C_1-6алкиларил, C_1-6алкилциклоалифатическую группу.

В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой C_1-6алкил, где метиленовые звенья не заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S; и V представляет собой арил или гетероарил. В следующих вариантах осуществления Z представляет собой -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из следующих соединений:

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к композиции, содержащей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В следующих вариантах осуществления композиция дополнительно содержит агент для лечения аутоиммунного, воспалительного, пролиферативного, гиперпролиферативного заболевания или иммунологически обусловленного заболевания, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Изобретение также относится к способам ингибирования активности киназы семейства Tec у пациента или биологического образца, предусматривающих введение указанному пациенту или приведение в контакт указанного биологического образца с соединением настоящего изобретения или композиций, содержащей указанное соединение. В следующих вариантах осуществления способ включает ингибирование активности Itk. Изобретение также относится к способам лечения или ослабления тяжести болезненного состояния, выбранного из аутоиммунного, воспалительного, пролиферативного или гиперпролиферативного заболевания или иммунологически обусловленного заболевания, при которых предусмотрено введение такому пациенту соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. В следующих вариантах осуществления данный способ предусматривает введение указанному пациенту дополнительного терапевтического агента, выбранного из агента для лечения аутоиммунного, воспалительного, пролиферативного, гиперпролиферативного заболевания или иммунологически обусловленного заболевания, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), где указанный дополнительный терапевтический агент является подходящим для подвергаемого лечению заболевания; и указанный дополнительный терапевтический агент вводят совместно с указанной композицией в виде разовой дозированной формы или отдельно от указанной композиции в виде части многократной дозированной формы.

В следующих вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой астму, острый ринит, аллергический, атрофический ринит, хронический ринит, мембранозный ринит, сезонный ринит, саркоидоз, легкое фермера, пневмофиброз, идеопатическую интерстициальную пневмонию, ревматоидный артрит, серонегативную спондилоартропатию (включая алкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена, системный склероз, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит, лишай Вильсона, пузырчатку, буллезную пузырчатку, буллезный эпидермолиз, крапивницу, ангиобластоз, васкулиты, эритему, кожную эозинофилию, увеит, гнездовую алопецию, весенний конъюнктивит, заболевания брюшной полости, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, панкреатит, болезнь Крона, язвенный колит, пищевую аллергию, множественный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), системную красную волчанку, эритематоз, тиреоидит Хашимото, миастению гравис, диабет по типу I, нефротический синдром, фасцит с эозинофилией, гипер-IgE синдром, лепроматозный тип лепры, синдром Сезари и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, рестиноз после ангиопластики, опухоли, атеросклероз, отторжение аллотрансплантата, включая, но без ограничения, острое и хроническое отторжение аллотрансплантата после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы и реакцию «трансплантат против хозяина».

В других вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы I':

Формула I'

или его фармацевтически приемлемой соли, где

R представляет собой -(C=Q)R^2a, CN или Y; где

Y представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо; каждый Y независимо и необязательно замещен 0-5 J^Y;

Q представляет собой O, NH, NR' или S;

R' представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный 0-4 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C_1-6алифатическую группу, NO₂, NH₂, -N(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)₂, SH, -S(C_1-6алкил), OH, -O(C_1-6алкил), -C(O)(C_1-6алкил), -C(O)NH₂, -C(O)N(C_1-6алкил) или -C(O)N(C_1-6алкил)₂;

R^2a представляет собой C_1-6алифатическую группу, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклил, OR⁵ или N(R⁵)₂; каждый R^2a, независимо и необязательно, замещен 0-5 J^2a;

R¹ представляет собой H, -C(O)(C_1-6алкил), -C(O)O(C_1-6алкил), -C(O)NH₂, -C(O)N(C_1-6алкил), -C(O)N(C_1-6алкил)₂; или C_1-6алифатическую группу; каждый R¹ необязательно замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C_1-6галогеналкил, C_1-6алифатическую группу, NO₂, NH₂, -N(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)₂, SH, -S(C_1-6алкил), OH или -O(C_1-6алкил);

Z представляет собой связь или C_1-6алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении;

R₃ и R₄ представляют собой, каждый независимо, H, галоген, C_1-6алкокси, N(R⁵)₂, CN, NO₂ или U_m-V, где m равно 0 или 1;

V представляет собой H, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, C_3-10циклоалифатическую группу, 5-10-членный гетероциклил или C_1-12алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкилиденовой цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении; V необязательно замещен 0-4 R⁸;

U представляет собой C_1-12алкилиденовую цепь, где вплоть до двух метиленовых звеньев цепи, необязательно и независимо, заменены -NH-, -NR⁵-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR⁵-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR⁵CO-, -NHC(O)O-, -NR⁵C(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR⁵-, -NHSO₂-, -NR⁵SO₂-, -NHC(O)NH-, -NR⁵C(O)NH-, -NHC(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)NR⁵, -OC(O)NH-, -OC(O)NR⁵-, -NHNH-, -NHNR⁵-, -NR⁵NR⁵-, -NR⁵NH-, -NHSO₂NH-, -NR⁵SO₂NH-, -NHSO₂NR⁵-, -NR⁵SO₂NR⁵-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR⁵-; U необязательно замещен 0-6 J^u;

R⁵ представляет собой C_1-4галогеналкил, -C(O)COR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -SO₂R⁶, C_0-6алкилгетероциклил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилциклоалифатическую группу или C_1-6алифатическую группу, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены -NR"-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR"-, -NR"CO-, -NR"C(O)O-, -SO₂NR"-, -NR"SO₂-, -C(O)NR"NR"-, -NR"C(O)NR"-, -OC(O)NR"-, -NR"NR"-, -NR"SO₂NR"-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR"-, в химически стабильном положении; каждый R⁵, независимо и необязательно, замещен 0-5 J^R5; или две группы R⁵, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, необязательно соединены с образованием 5-10-членного карбоциклического или гетероциклического кольца; где указанное кольцо необязательно замещено 0-4 J';

R⁶ представляет собой H, C_1-6алкокси, C_1-4галогеналкил, C_0-6алкилгетероциклил, C_0-6алкилгетероарил, C_0-6алкиларил, C_0-6алкилциклоалифатическую группу или C_1-6алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении; каждый R⁶, независимо и необязательно, замещен 0-5 J^R6; или две группы R⁶, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, необязательно соединены с образованием 5-10-членного карбоциклического или гетероциклического кольца; где указанное кольцо необязательно замещено 0-4 J";

R⁸ представляет собой галоген, C_1-4галогеналкил, фенил, 5-8-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, -OR⁶, -N(R⁶)₂, -SR⁶, NO₂, CN, -COOR⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁶)₂, -NR⁶C(O)R⁶, -C(O)R⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)O-R⁶, -NR⁶SO₂-R⁶, -C(O)NR⁶N(R⁶)₂, -NR⁶C(O)N(R⁶)₂, -OC(O)N(R⁶)₂, -NR⁶N(R⁶)₂, -NR⁶SO₂N(R⁶)₂ или C_1-12алифатическую группу, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи могут быть необязательно прерваны группой -C(O)R⁶, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)N(R⁶)-, -NR⁶CO(R⁶)-, -O-, -NR⁶- или -S-; каждый R⁸, независимо и необязательно, замещен 0-5 J^R8;

каждый J^Y, J^2a, J^u, J^R5, J^R6, J^R8, J' и J", независимо, выбран из N(R⁹)₂, SR⁹, OR⁹, галогена, CN, NO₂, COOR⁹, C(O)R⁹, SO₂R⁹, SOR⁹, -X-CF₃, -X-SH, -X-OH, C_1-4галогеналкила, C_6-10арила, -X-(C_6-10арила), 5-10-членного гетероарила, -X-(5-10-членного гетероарила), C_3-10циклоалифатической группы, -X-(C_3-10циклоалифатической группы), 5-10-членного гетероциклила, -X-(5-10-членного гетероциклила) или X;

X представляет собой C_1-12алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкилиденовой цепи, необязательно и независимо, заменены -NH-, -NR"-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR"-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR"CO-, -NHC(O)O-, -NR"C(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR"-, -NHSO₂-, -NR"SO₂-, -NHC(O)NH-, -NR"C(O)NH-, -NHC(O)NR"-, -NR"C(O)NR", -OC(O)NH-, -OC(O)NR"-, -NHNH-, -NHNR"-, -NR"NR"-, -NR"NH-, -NHSO₂NH-, -NR"SO₂NH-, -NHSO₂NR"-, -NR"SO₂NR"-, -SO-, -SO₂-, -PO-, -PO₂- или -POR"-; в химически стабильном положении; где R" представляет собой H или C_1-6алифатическую группу;

каждый из J^Y, J^2a, J^u, J^R5, J^R6, J' и J", необязательно и независимо, замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, включающей N(R⁹)₂, SR⁹, OR⁹, галоген, CN, NO₂, COOR⁹, C(O)R⁹, SO₂R⁹, SOR⁹, -X-CF₃, -X-SH, -X-OH, C_1-4галогеналкил, C_6-10арил, -X-(C_6-10арил), 5-10-членный гетероарил, -X-(5-10-членный гетероарил), C_3-10циклоалифатическую группу, -X-(C_3-10циклоалифатическую группу), 5-10-членный гетероциклил, -X-(5-10-членный гетероциклил) или X;

R⁹ представляет собой H, C_1-6алифатическую группу, C_1-4галогеналкил, C_6-10арил, -X-(C_6-10арил), 5-10-членный гетероарил, -X-(5-10-членный гетероарил), C_3-10циклоалифатическую группу, -X-(C_3-10циклоалифатическую группу), 5-10-членный гетероциклил, -X-(5-10-членный гетероциклил) или X, или где два R⁹, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероциклил, где указанный гетероциклил необязательно замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, CN, NO₂, -COOH, -COO(C_1-6алкил), -C(O)H, SO₂H, SO₂(C_1-6алкил), C_1-6галогеналифатическую группу, NH₂, -NH(C_1-6алкил), -N(C_1-6алкил)₂, SH, -S(C_1-6алкил), OH, -O(C_1-6алкил), -C(O)(C_1-6алкил), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-6алкил), -C(O)N(C_1-6алкил)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-6алкил) или -C(O)N(C_1-6алкил)₂, C_1-4галогеналкил, C_6-10арил, -X-(C_6-10арил), 5-10-членный гетероарил, -X-(5-10-членный гетероарил), C_3-10циклоалифатическую группу, -X-(C_3-10циклоалифатическую группу), 5-10-членный гетероциклил, -X-(5-10-членный гетероциклил) или X.

В некоторых вариантах осуществления формулы I', если R⁴ представляет собой H, тогда R³ является иным, чем H. В следующих вариантах осуществления R⁴ представляет собой H и R³ является иным, чем H. В других вариантах осуществления Z представляет собой связь.

В других вариантах осуществления R¹ представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' R представляет собой . В следующих вариантах осуществления Q представляет собой N или O. В следующих вариантах осуществления R^2a представляет собой OR⁵, N(R⁵)₂ или 5-8-членный гетероциклил. В следующих вариантах осуществления 5-8-членный гетероциклил содержит 1-2 атома азота. В дальнейших вариантах осуществления 5-8-членный гетероциклил необязательно замещен 0-4 заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6алифатическую группу, C_1-4галогеналкил, CN, галоген, OH, O-(C_1-6алифатическую группу), NH₂, NH(C_1-6алифатическую группу), N(C_1-6алифатическую группу)₂, бензил, -CH₂-(пиридил) или -CH₂-пирролидинил.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' R^2a представляет собой N(R⁵)₂. В следующих вариантах осуществления R⁵ представляет собой H или необязательно замещенную группу, выбранную из 5-8-членного гетероциклила, -(C_1-6алкил)-(5-8-членного гетероциклила), 5-6-членный гетероарил-(C_1-6алкил)-(5-6-членного гетероарила), фенила, -(C_1-6алкил)(фенила), C_3-10циклоалифатической группы, -(C_1-6алкил)-(C_3-10циклоалифатической группы) и C_1-6алифатической группы, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены -NR"-, -O- или -S-, в химически стабильном положении. В дальнейших вариантах осуществления R⁵ представляет собой H или необязательно замещенную группу, выбранную из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, -CH₂-(5-6-членного гетероарила), фенила, бензила и C_1-6алифатической группы, где одно метиленовое звено алифатической цепи, необязательно и независимо, заменено -NR"-, -O- или -S-, в химически стабильном положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' J^R5 представляет собой галоген, CN, C_1-4галогеналкил или необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, бензила, 5-8-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, CH₂-(5-6-членного гетероарила), CH₂-(5-8-членного гетероциклила) и C_1-6алифатической группы, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкилиденовой цепи, необязательно и независимо, заменены -NR"-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO- или -SO₂-, в химически стабильном положении. В следующих вариантах осуществления J^R5 представляет собой галоген, CN, фенил, бензил, CH₂-(пиридил), CH₂-(пирролидинил) или C_1-6алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкилиденовой цепи, необязательно и независимо, заменены -NR"-, -O- или -S-.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' R представляет собой Y. В следующих вариантах осуществления Y представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил или гетероциклил. В дальнейших вариантах осуществления Y представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или 5-8-членный гетероциклил. В дальнейших вариантах осуществления Y представляет собой пиридиновое кольцо, необязательно замещенное 0-4 J^Y. В следующих вариантах осуществления Y представляет собой 2-пиридиновое кольцо, необязательно замещенное 0-4 J^Y.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' J^Y представляет собой галоген, CN, NO₂, C_1-6галогеналифатическую группу, фенил, бензил, 5-6-членный гетероарил, C_1-6алкил-(5-6-членный гетероарил), C_3-10циклоалифатическую группу, (C_1-6алкил)-(C_3-10циклоалифатическую группу), 5-8-членный гетероциклил, C_1-6алкил-(5-8-членный гетероциклил) или C_1-12алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкилиденовой цепи, необязательно и независимо, заменены -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO- или -SO₂-, в химически стабильном положении. В следующих вариантах осуществления J^Y представляет собой галоген, CN, NO₂, CF₃, C_1-6алифатическую группу, фенил, бензил, -O-бензил, пиперидинил, пирролидинил, -NR(C_1-6алкил), -O(C_1-6алкил), -S(C_1-6алкил), OH, SH или NH₂.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' R³ и R⁴ представляют собой, каждый независимо, U_m-V. В следующих вариантах осуществления V представляет собой H, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, C_3-10циклоалифатическую группу или 5-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный 0-4 R⁸. В следующих вариантах осуществления V представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-8-членного гетероциклила. В дальнейших вариантах осуществления V представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, пиразолила, пиридила, пиримидила, пиразинила, пиридизинила, пирролидинила, пиперидинила или морфолинила. В дальнейших вариантах осуществления V представляет собой необязательно замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' R³ представляет собой U_m-V; m равно 1, и U представляет собой C_1-6алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены -C(O)-, -C(O)NR⁵- или -C(O)O-. В следующих вариантах осуществления U представляет собой -C(O)NR⁵-. В дальнейших вариантах осуществления V представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' R³ представляет собой U_m-V, m равно нулю, и V представляет собой арил или гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' R⁸ представляет собой галоген, C_1-4галогеналкил, фенил, 5-8-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, -OR⁶, -N(R⁶)₂, -SR⁶, NO₂, CN, -COOR⁶, -C(O)N(R⁶)₂, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁶)₂, -NR⁶C(O)R⁶, -C(O)R⁶, -NR⁶SO₂-R⁶, -C(O)NR⁶N(R⁶)₂ или C_1-12алифатическую группу, где вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи могут быть необязательно прерваны группой -C(O)R⁶, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)N(R⁶)-, -NR⁶CO(R⁶)-, -О-, -NR⁶- или -S-. В следующих вариантах осуществления R⁸ представляет собой -OR⁶, -N(R⁶)₂, C(O)R⁶, -C(O)N(R⁶)₂ или 5-7-членный гетероциклил. В дальнейших вариантах осуществления R⁸ представляет собой -C(O)N(R⁶)₂ или C(O)R⁶.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' R⁶ представляет собой H или необязательно замещенную группу, выбранную из 5-8-членного гетероциклила, -(C_1-6алкил)-(5-8-членного гетероциклила), бензила, -(C_1-6алкил)-(5-8-членного гетероарила) и C_1-6алифатической группы, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении. В следующих вариантах осуществления R⁶ представляет собой H или необязательно замещенную группу, выбранную из 5-8-членного гетероциклила и C_1-6алифатической группы, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' J^R6 выбран из C_1-6алкила, галогена, CN, OH, -O(C_1-6алкила), NH₂, -N(C_1-6алкила) и -N(C_1-6алкила)₂. В некоторых вариантах осуществления формулы I' J" выбран из C_1-6алифатической группы, галогена, CN, OH, -O(C_1-6алкила), NH₂, -N(C_1-6алкила), -N(C_1-6алкила)₂, -C(O)OH, -C(O)O(C_1-6алкила), 5-6-членного гетероарила, -CH₂-(5-6-членного гетероарила), 5-6-членного гетероциклила, -CH₂-(5-6-членного гетероциклила) и C_1-6алифатической группы, где вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи, необязательно и независимо, заменены гетероатомом, выбранным из O, N или S, в химически стабильном положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' Z представляет собой связь и R выбран из

В некоторых вариантах осуществления R выбран из

В следующих вариантах осуществления R представляет собой

В некоторых вариантах осуществления формулы I' J^Y выбран из -X-(C_6-10арила), -X-(5-10-членного гетероарила), -X-(C_3-10циклоалифатической группы), -X-(5-10-членного гетероциклила) или X. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой C_1-12алифатическую группу, где вплоть до двух метиленовых звеньев алкилиденовой цепи, необязательно и независимо, заменены -NR"-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO- или -SO₂-. В следующих вариантах осуществления X представляет собой C_1-12алифатическую группу, где одно метиленовое звено, необязательно и независимо, заменено -NR"-. В дальнейших вариантах осуществления по крайней мере один -NR"- непосредственно присоединен к R.

В других вариантах осуществления формулы I' J^Y представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, C_3-10циклоалифатической группы и 5-10-членного гетероциклила. В других вариантах осуществления J^Y представляет собой галоген, CN, NO₂, CF₃, OR", SR" или N(R")₂.

В некоторых вариантах осуществления формулы I' R замещен 2 заместителями, выбранными из группы, включающей J^Y, где один из J^Y выбран из -X-(C_6-10арила), -X-(5-10-членного гетероарила), -X-(C_3-10циклоалифатической группы), -X-(5-10-членного гетероциклила) или X и другой J^Y выбран из H, галогена, CN, NO₂, CF₃, OR", SR", N(R")₂, C_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, C_3-10циклоалифатической группы или 5-10-членного гетероциклила. В следующих вариантах осуществления R замещен 2 заместителями, выбранными из группы, включающей J^Y, где один J^Y выбран из X и другой J^Y выбран из H, галогена, CN, NO₂, CF₃, OR", SR" или N(R")₂.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы II:

или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо A представляет собой Y.

В следующих вариантах осуществления формулы II, если R⁴ представляет собой H, тогда R³ является ин