Новые производные тиофена

Новые производные тиофена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к агонистам рецептора S1P1/EDG1 формулы (I) и к их применению в качестве активных ингредиентов при получении фармацевтических композиций. Объектами изобретения являются также способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и к их применению в качестве средств, улучшающих сосудистую функцию, и в качестве иммуномодулирующих агентов, отдельно или в комбинации с другими активными соединениями или способами лечения. Другим объектом изобретения являются новые соединения формулы (II) и (III), которые являются промежуточными соединениями для получения соединений формулы (I).

Предпосылки создания изобретения

Иммунная система человека предназначена для защиты человека от инородных микроорганизмов и веществ, которые являются причиной инфекции и заболевания. Специфичность иммунного ответа, направленного на инородное вещество или микроорганизм, а не на организм хозяина, обеспечивается сложными регуляторными механизмами. В некоторых случаях указанные контрольные механизмы становятся разрегулированными, и развивается ответная аутоиммунная реакция. Результатом неконтролируемой ответной воспалительной реакции является тяжелое повреждение органа, клеток, ткани или сустава. В процессе лечения обычно происходит подавление всей иммунной системы и существенно снижается способность организма реагировать на инфекцию. Типичные лекарственные средства указанного класса включают азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин и метотрексат. Кортикостероиды, которые подавляют воспалительную реакцию и иммунный ответ, при продолжительном лечении могут оказывать побочные действия. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) могут снижать боль и воспаление, однако они оказывают сильные побочные действия. Другие способы лечения включают агенты, которые активируют или блокируют сигнальный путь цитокинов.

Пероральные активные соединения, обладающие иммуномодулирующими свойствами, не подавляющие ответные иммунные реакции и не обладающие побочными действиями, позволят существенно улучшить курсы лечения разрегулированного воспалительного заболевания.

При пересадке органов необходимо подавлять ответную иммунную реакцию организма, чтобы предотвратить отторжение органа. У реципиентов органа-трансплантата может наблюдаться определенная реакция отторжения даже в том случае, если им вводят иммунодепрессанты. Наиболее часто отторжение происходит в течение первых нескольких недель после пересадки, но реакции отторжения могут также наблюдаться в течение месяцев или даже лет после пересадки. Для обеспечения максимальной защиты против отторжения при сведении к минимуму побочного действия обычно используются комбинации трех или четырех лекарственных средств. Стандартные лекарственные средства, которые используются в настоящее время для предотвращения отторжения пересаженных органов, оказывают воздействие на отдельные внутриклеточные пути активации лейкоцитов типа Т или типа В. Примерами таких лекарственных средств являются циклоспорин, даклизумаб, базиликсимаб, эверолимус или FK506, которые снижают высвобождение цитокина или подавляют передачу сигнала, азатиоприн или лефлуномид, которые ингибируют синтез нуклеотидов, или 15-дезоксиспергуалин, ингибитор дифференциации лейкоцитов.

Лечебное действие неспецифичной иммунодепрессантной терапии связано с их общим подавлением иммунитета, которое осуществляют указанные лекарственные средства, снижая защитную иммунную реакцию системы на инфекцию или злокачественные новообразования. Кроме того, стандартные иммунодепрессантные лекарственные средства часто используются в высоких дозах и могут вызывать или ускорять повреждение органа.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые соединения формулы (I), которые являются агонистами сопряженного с G-белком рецептора S1P1/EDG1 и обладают сильным и продолжительным иммунодепрессантным действием, которое достигается за счет снижения числа циркулирующих и инфильтрующихся T- и B-лимфоцитов и которое не оказывает влияния на процессы созревания, памяти или роста лимфоцитов. Снижение циркуляции T-/B-лимфоцитов в результате агонистического действия на S1P1/EDG1, возможно в комбинации с наблюдаемым улучшением функционирования слоя эндотелиальных клеток, ассоциированным с активацией S1P1/EDG1, позволяет использовать такие соединения для лечения неконтролируемого воспалительного заболевания и для улучшения сосудистой функции.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации со стандартными лекарственными средствами, ингибирующими активацию T-клетки, для проведения новой иммунодепрессантной терапии пациентов с пониженной предрасположенностью к инфекциям по сравнению со стандартной иммунодепрессантной терапией. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с пониженными дозами традиционных иммунодепрессантных средств, при оказании, с одной стороны, эффективного иммунодепрессантного действия, и, с другой стороны, при снижении повреждения рецептора, ассоциированного с высокими дозами стандартных иммунодепрессантных лекарственных средств. Наблюдаемое улучшение функционирования слоя эндотелиальных клеток, ассоциированное с активацией S1P1/EDG1, представляет собой дополнительное преимущество применения соединения для улучшения сосудистой функции.

Нуклеотидная последовательность и аминокислотная последовательность рецептора S1P1/EDG1 человека известна в данной области техники и опубликована в литературе, см., например, Hla T. и Maciag Т., J. Biol. Chem., 265, 9308-9313 (1990), WO 91/15583 (опубликовано 17 октября 1991 г.), WO 99/4627 (опубликовано 16 сентября 1999 г.). Активность и эффективность соединений формулы (I) оценивают с использованием анализа ГТФγS для определения значений EC₅₀ и числа циркулирующих лимфоцитов у крыс после перорального введения соответственно (см. раздел Примеры).

1) Изобретение относится к новым тиофенам формулы (I)

где R¹ означает метил, трифторметил или этил,

R² означает водород, C₁-С₄алкил, метокси или галоген,

R³ означает водород, C₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси или галоген,

R⁴ означает водород, C₁-С₄алкил или галоген,

R⁵ означает водород,

R⁶ означает водород или гидрокси,

если R⁶ означает гидрокси, R⁵ может также означать гидрокси,

n равно 0,

m равно 0 или 1, и

если m равно 1, то n также равно 1,

и к солям, а также к комплексам с растворителем указанных соединений.

Если не указано иное, общие термины, используемые в описании заявки, имеют следующие значения.

Подразумевается, что форма множественного числа, используемая в отношении соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п., означает также форму единственного числа соединения, соли и т.п.

Подразумевается, что любая ссылка в описании заявки на соединение формулы (I), (II) или (III) относится также к энантиомерам, смесям энантиомеров, таким как рацематы, диастереомерам, смесям диастереомеров и к смесям энантиомеров и диастереомеров, таким как диастереомерные рацематы, а также к солям (прежде всего фармацевтически приемлемым солям) и комплексам с растворителем (включая гидраты) и к морфологическим формам таких соединений.

Термин C₁-С₄алкил, используемый отдельно или в комбинации с другими группами, означает насыщенные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примерами групп C₁-С₄алкил являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин C₁-С₄алкокси означает группу R-О, где R означает C₁-С₄алкил. Предпочтительными примерами группы C₁-С₄алкокси являются метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор.

Соли предпочтительно означают фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).

Солеобразующими группами являются группы или радикалы, обладающие основными или кислотными свойствами. Соединения, содержащие по меньшей мере одну основную группу или по меньшей мере один основный радикал, например аминогруппу, вторичную аминогруппу, не образующую пептидной связи, или пиридильный радикал, образуют кислотно-аддитивные соли, например соли неорганических кислот. Если в соединениях присутствуют несколько основных групп, то такие соединения образуют моно- или поликислотно-аддитивные соли.

Соединения, содержащие кислотные группы, такие как карбоксигруппа или фенольная гидроксигруппа, образуют соли с металлами или соли аммония, такие как соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, например соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония, например соли аммиака или пригодных органических аминов, таких как третичные моноамины, например триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклических оснований, например N-этилпиперидина или N,N'-диметилпиперазина. Возможно также образование смешанных солей.

Соединения, содержащие кислотные и основные группы, образуют внутренние соли.

Для выделения или очистки соединений, а также, если соединения используются в качестве промежуточных продуктов, можно также использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты. Однако для терапевтических целей используются только фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, которые, следовательно, являются предпочтительными.

Термин фармацевтически приемлемые соли включает соли неорганических кислот или органических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, фосфористая кислота, азотистая кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., которые являются нетоксичными, или, если соединение формулы (I) содержит кислотную группу, соли оснований, например, щелочного или щелочно-земельного металла, такого как натрий, калий, кальций и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в литературе, см., например, "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).

Соединения формулы (I), (II) или (III) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут присутствовать в форме чистых изомеров (предпочтительно) или смесей изомеров, таких как смеси энантиомеров, таких как рацематы, смеси диастереомеров или смеси энанатиомеров и диастереомеров, таких как диастереомерные рацематы. Настоящее изобретение включает все такие формы. Смеси разделяют известными способами, например хроматографией на колонке, тонкослойной хроматографией (ТСХ), жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР) или кристаллизацией.

2) Конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 1), где R¹ означает этил.

3) Конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 1), где R¹ означает метил.

4) Конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 1), где R¹ означает трифторметил.

5) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по любому из вариантов 1)-4), где R² означает метокси, a R³ и R⁴ означают водород.

6) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по любому из вариантов 1)-4), где R² означает водород, a R³ и R⁴ означают C₁-С₄алкил.

7) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 6), где R³ и R⁴ означают метил.

8) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 6), где R³ и R⁴ означают этил.

9) Более предпочтительный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 6), где R³ означает метил, а R⁴ означает этил.

10) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по любому из вариантов 1)-4), где R² означает водород, R³ означает метокси, a R⁴ означает хлор.

11) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по любому из вариантов 1)-4), где R² означает водород, R³ означает метил, a R⁴ означает хлор.

12) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по любому из вариантов 1)-11), где R⁵ и R⁶ означает водород.

13) Другой более предпочтительный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 12), где n равно 0, a m равно 1.

14) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 12), где n равно 1, a m равно 1.

15) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по любому из вариантов 1)-11), где m равно 1, a R⁵ и R⁶ означают гидрокси.

16) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 15), где n равно 0.

17) Другой конкретный вариант изобретения относится к производным тиофена по любому из вариантов 1)-11), где R⁵ означает водород, a R⁶ означает гидрокси.

18) Другой специальный вариант изобретения относится к производным тиофена по варианту 1), где R¹ означает трифторметил, метил или этил, R², R⁵ и R⁶ означают водород, R³ и R⁴ означают C₁-С₄алкил, n равно 0, a m равно 1.

19) Конкретными соединениями тиофена формулы (I) являются:

3-{4-(3-(3-этил-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензо(c)тиофен-1-ил)-3-оксопропил)-2,6-диметилфенил}пропионовая кислота,

3-{4-(3-(5,5-диметил-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидробензо(c)тиофен-1-ил)-3-оксопропил)-2-этил-6-метилфенил}пропионовая кислота,

3-{2-этил-6-метил-4-(3-оксо-3-(3,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидробензо(c)тиофен-1-ил)пропил)фенил}пропионовая кислота и

3-{2-этил-4-(3-(3-этил-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензо(c)тиофен-1-ил)-3-оксопропил)-6-метилфенил}пропионовая кислота.

20) Еще одним конкретным соединением тиофена формулы (I) является 3-{2,6-диметил-4-(3-оксо-3-(3,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидробензо(c)тиофен-1-ил)пропил)фенил}пропионовая кислота.

21) Еще одним объектом изобретения являются новые тиофены формулы (II)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n и m имеют значения, указанные выше для формулы (I), a R⁷ означает водород, метил, этил или трет-бутил, и соли, а также комплексы с растворителями таких соединений.

22) Еще одним объектом изобретения являются новые тиофены формулы

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше для формулы (I), a R⁷ означает водород, метил, этил или трет-бутил, и соли, а также комплексы с растворителями таких соединений.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, при получении фармацевтических композиций для энтерального, парентерального или местного введения. Композиции можно вводить, например, перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме растворов для инъекции или растворов для вливания или местно, например, в форме мазей, кремов или масел.

Фармацевтические композиции получают известными для специалиста способами (см., например, Mark Gibson, ред., Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, (2001), Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20 изд., Philadelphia College of Pharmacy and Science), например переработкой описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными соединениями, в галеновую лекарственную форму в смеси с пригодными нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, при необходимости, с обычными фармацевтическими адъювантами.

Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), можно использовать для профилактики и/или лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с активированной иммунной системой.

Такие заболевания или нарушения выбирают из группы, включающей отторжение трансплантированных органов, ткани или клеток, заболевания трансплантат-против-хозяина, развивающиеся при пересадке органов или тканей, аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, системную красную волчанку, антифосфолипидный синдром, тиреоидит Хашимото, лимфоцитарный тироидит, рассеянный склероз, тяжелая миастения, диабет типа I, увеит, эписклерит, склерит, болезнь Кавасаки, увеоретинит, задний (поясничный) увеит, увеит, ассоциированный с болезнью Бехчета, увеоменингиальный синдром, аллергический энцефаломиелит, хроническая васкулопатия аллотрансплантата, постинфекционные аутоиммунные заболевания, включающие ревматическую атаку и постинфекционный гломерулонефрит, воспаление и гиперпролиферативные кожные заболевания, псориаз, псориатический артрит, атопический дерматит, миопатию, миозит, остеомиелит, контактный дерматит, экзематозный дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезный пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, уртикария, гигантская крапивница (отек Квинке), васкулит, эритема, кожная эозинофилия, воспаление сальной железы (угри), склеродермия, гнездная алопеция, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, кератит, герпетический кератит, эпителиальная дистрофия роговицы, лейкома роговицы, глазная пузырчатка, язва Морена, язвенный кератит, склерит, офтальмопатия Грейвса, синдром Фогта-Коянаги-Харады, саркоидоз, сенная лихорадка, обратимое обструктивное заболевание дыхательных путей, бронхиальная астма, аллергическая астма, наследственная бронхиальная астма, приобретенная бронхиальная астма, астма, вызванная пылью, хроническая или запущенная астма, поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей, бронхиолит, бронхит, эндометриоз, орхит, язвы желудка, ишемические заболевания кишечника, воспалительные заболевания кишечника, некротизирующий энтероколит, патологические изменения кишечника, ассоциированные с термическими ожогами, целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, повреждение сосудов, вызванное ишемическими заболеваниями и тромбозом, атеросклероз, ожирение сердца, миокардит, инфаркт миокарда, аортит, кахексия вследствие вирусного заболевания, тромбоз сосудов, мигрень, ринит, экзема, интерстициальный нефрит, IgA-индуцированная нефропатия, синдром Гудпасчера, гемолитический-уремический синдром, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, интерстициальный цистит, дерматомиозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера, полиневрит, множественный полиневрит, миелит, мононеврит, радикулопатия, гипертиреоидизм, базедова болезнь, тиреотоксикоз, истинная эритроцитарная аплазия, апластическая анемия, гипопластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, агранулоцитоз, пернициозная анемия, мегалобластная анемия, анэритроплазия, остеопороз, фиброма легких, идиопатическая интерстициальная пневмония, дерматомиозит, обыкновенная лейкодерма, обыкновенный ихтиоз, фотосенсибилизация, кожная T-клеточная лимфома, нодозный полиартериит, хорея Гентингтона, хорея Сиденгама, миокардоз, миокардит, склеродермия, гранулема Вегенера, синдром Шегрена, адипоз, эозинофильный фасцит, повреждения десен, периодонта, альвеолярной кости, ткани зуба, алопеция (мужского типа) или старческая, мышечная дистрофия, пиодермия, синдром Сезари, гипофизит, хроническая надпочечниковая недостаточность, болезнь Аддисона, повреждение органов при ишемии/вторичной перфузии после сохранения, эндотоксиновый шок, псевдомембранозный колит, колит, вызванный лекарственным средством или облучением, ишемическая острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, рак легких, злокачественное новообразование лимфоидного происхождения, острый или хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома, легочная эмфизема, катаракта, сидероз, пигментный ретинит, старческая дегенерация желтого пятна, рубцевание стекловидного тела, щелочной ожог роговицы, дерматитная эритема, пузырчатый дерматит, цементный дерматит, гингивит, периодонтит, сепсис, панкреатит, заболевание периферической артерии, карциногенез, солидные опухоли, метастазы карциномы, гипобаропатия, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, частичная резекция печени, острый некроз печени, цирроз, алкогольный цирроз, печеночная недостаточность, внезапно и быстро разивающаяся печеночная недостаточность, вторичная печеночная недостаточность и острая на фоне хронической печеночная недостаточность.

Предпочтительные заболевания или нарушения, подлежащие лечению и/или профилактике соединениями формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение трансплантированных органов, таких как почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа, роговица и кожа, заболевания трансплантат-против-хозяина после трансплантации стволовых клеток, аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тиреоидит, такой как тиреоидит Хашимото, увеоретинит, атопические заболевания, такие как ринит, конъюнктивит, дерматит, астма, диабет типа I, послеоперационные аутоиммунные заболевания, включающие ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит, солидные раки и опухолевые метастазы.

Более предпочтительные заболевания или нарушения, подлежащие лечению и/или профилактике соединениями формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение трансплантированных органов, выбранных из группы, включающей почки, печень, сердце и легкие, заболевания трансплантат-против-хозяина после трансплантации стволовых клеток, аутоиммунные синдромы, выбранные из группы, включающей ревматоиднй артрит, рассеяный склероз, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона и тиреоидит Хашимото и атопический дерматит.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения заболевания или нарушения, указанного в описании заявки, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I).

Кроме того, соединения формулы (I) можно также использовать в комбинации с одним или более иммуномодулирующими агентами для профилактики и/или лечения заболеваний и нарушений, указанных выше. Согласно предпочтительному варианту изобретения указанные агенты выбирают из группы, включающей иммунодепрессанты, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные агенты, цитотоксические лекарственные средства, ингибиторы молекул адгезии, цитокины, ингибиторы цитокинов, антагонисты рецепторов цитокинов и рецепторов рекомбинантного цитокина.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, необязательно для применения в комбинации с одним или более иммуномодулирующими агентами для профилактики и/или лечения заболеваний и нарушений, указанных выше.

Настоящее изобретение относится также к пролекарствам соединения формулы (I), которые превращаются in vivo в соединение формулы (I). Следовательно, подразумевается, что любая ссылка на соединение формулы (I) относится также к соответствующим пролекарствам соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) можно получать способами, указанными ниже, способами, описанными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Оптимальные условия проведения реакций могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, однако такие условия определяются специалистом стандартными методами.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению получают по общей последовательности реакций, указанной ниже. Далее в описании приводятся только некоторые схемы синтеза соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) можно получить по реакции соединения 1 с основанием, таким как раствор LiOH, раствор NaOH, раствор KOH и т.п., или с кислотой, такой как HCl, ТФУ и т.п., в присутствии или в отсутствие дополнительных растворителей, таких как ТГФ, диоксан, ДМФА, ДМСО, ДХМ и т.п. Соединения 1 можно получить гидрированием соединения формулы (II) или, если n равно 0, m равно 1, a R⁵ и R⁶ означают водород, гидрированием соединения формулы (III) в присутствии катализатора, такого как Pd/C, Pt/C и т.п., в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ и т.п., или их смеси.

Соединения формулы (II) можно получить конденсацией соединения 2 с соединением 3 в присутствии HCl в растворителе, таком как этанол, изопропанол и т.п., или их смеси, или в присутствии NaOH, LiOH или KOH, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, или их смеси, при температуре предпочтительно от 0°C до 70°C. Аналогичным образом соединение формулы (III) можно получить конденсацией соединения 2 с соединением 4.

R означает,

H,

Соединение 2 можно получить по реакции соединения 5, где R означает метил, этил или трифторметил, с MeLi в растворителе, таком как диэтиловый эфир или ТГФ или их смеси, при температуре от -20°C до 35°C. В другом варианте соединение 2 можно получить по реакции соединения 6, где R означает метил, этил или трифторметил, с метилмагнийбромидом, метилмагнийхлоридом или метилмагнийиодидом. Амид Вайнреба 6 можно получить по реакции кислоты 5 с гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина в присутствии конденсирующего реагента, такого как EDC, DCC и т.п. (см., например, M.Mentzel, H.M.R.Hoffmann, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung, 339, 517-524 (1997), J. Singh, N.Satyamurthi, I.S.Aidhen, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany), 342, 340-347 (2000), V.K.Khlestkin, D.G.Mazhukin, Current Organic Chemistry, 7, 967-993 (2003)).

Соединения 5 можно получить по реакции соединения 7 с раствором основания, такого как раствор NaOH, раствор LiOH, раствор KOH и т.п., или кислоты, такой как HCl, ТФУ и т.п., в растворителе, таком как вода, этанол, метанол, ТГФ и т.п., или их смеси.

Соединения 7 получают при обработке соединения 8 неводным основанием, таким как NaOMe, NaOEt, трет-BuOK, DBU и т.п., в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, ДМФА и т.п., или их смеси, предпочтительно при повышенной температуре.

Соединения 8 получают при взаимодействии соединения 9 с эфиром меркаптоуксусной кислоты в присутствии основания, такого как NaH, NaOEt, NaOMe, трет-бутоксид калия и т.п., в ТГФ, диоксане, ДМФА, этаноле, метаноле и т.п., или их смеси. Кроме того, соединения 5 можно также получать по трехстадийной методике в одном реакторе из соединения 9, например, по следующей последовательности реакций I:

Соединения 9 получают по реакции соединения 10 с хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, в растворителе, таком как ДХМ, CHCl₃, ТГФ и т.п. (см., например, R.E.Mewshaw, Richard Е., Tetrahedron Lett., 30, 3753-3756 (1989), Ф.А.Лахвич, Т.С.Хлебникова, А.А.Ахрем, Журнал органической химии, 25, 2541-2549 (1989)).

Соединения 10, где R означает водород, метил или этил, можно получить ацилированием соединения 11 соответствующим ацилирующим агентом, таким как этил- или метилформиат, метил- или этилацетат, метил- или этилпропионат, хлорформиат, ацетилхлорид и т.п., в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, NaOMe, NaH, LDA и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, толуол, EtOH и т.п., при температуре от 0 до 60°C (см., например, Ch.Kashima, S.Shibata, H.Yokoyama, Т.Nishio, Journal of Heterocyclic Chemistry, 40, 773-782 (2003), I.Yavari, Issa, M.Bayat, Tetrahedron, 59, 2001-2005 (2003), J.P.Konopelski, J.Lin, P.J.Wenzel, H.Deng, G.I.Elliott, B.S.Gerstenberger, Organic Letters 4, 4121-4124 (2002), C.Wiles, P.Watts, S.J.Haswell, E.Pombo-Villar, Tetrahedron Letters, 43, 2945-2948 (2002), R.Faure, A.Frideling, J.-P.Galy, I. Alkorta, J.Elguero, Heterocycles, 57, 307-316 (2002), через имин: M.Hammadi, D.Villemin, Synthetic Communications, 26, 2901-2904 (1996)).

Соединение 11 получают по известным для специалиста методикам (см., например, М.Е.Flaugh, Т.А.Crowell, D.S.Farlow, Journal of Organic Chemistry, 45, 5399-5400 (1980), A.M.Badger, M.J.Dimartino, C.K.Mirabelli, E.N.Cheeseman, J.W.Dorman, D.H.Picker, D.A. Schwartz, EP 310321 A2 (1989), N.R.Natale, R.O.Hutchins, Organic Preparations and Procedures International, 9, 103-108 (1977), L.M.Rice, B.S.Sheth, J.W.Wheeler, Journal of Heterocyclic Chemistry, 10, 731-735 (1973)).

Кроме того, соединения 5, где R означает метил или этил, предпочтительно получают из соединения 5, где R означает водород (структура 12), по реакции соединения 5 с избытком сильного основания, такого как h-BuLi, трет-BuLi, LDA и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и т.п., а затем с соответствующим алкилирующим агентом (например, метилиодидом, этилиодидом, см., например, W.-D.Liu, С.-С.Chi, I.-F.Pai, А.-Т.Wu, W.-S.Chung, Journal of Organic Chemistry, 67, 9267-9275 (2002), D.W.Knight, A.P.Nott, Tetrahedron Letters, 21, 5051-5054 (1980), R. Raap, Canadian Journal of Chemistry, 49,2155-2157 (1971)).

Соединения 2, где R¹ означает трифторметил, предпочтительно получают по следующей последовательности реакций. Например, из соединения 12 получают амид Вайнреба 13, который иодируют при добавлении сильного основания, такого как LDA, а затем иода, в растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре (например, при -78°C). Иодированное соединение 14 вводят в реакцию с метилхлордифторацетатом по описанной методике (см., например, D.E.Nichols, S.Frescas, D.Marona-Lewicka, X.Huang, B.L.Roth, G.A.Gudelksy, J.F.Nash, J. Med. Chem., 37, 4346-4351 (1994)). Полученное трифторметил-производное 15 вводят в реакцию с метил-реактивом Гриньяра или метиллитием, при этом получают соединение 2, где R¹ означает трифторметил.

Следующие схемы иллюстрируют способы получения соединений 3 и 4.

(см., например, F.Orsini, F.Pelizzoni, Synthetic Comm., 17, 1389-1402 (1987))

(см., например, H.Kotsuki, P.K.Datta, H.Suenaga, Synthesis, 470-472 (1996), синтез бромида или иодида вместо трифлата: см., например, V.P.Baillargeon, J.K.Stille, J. Am. Chem. Soc, 108, 452-461 (1986), M.J.Gomez-Escalonilla, F.Langa, J.-M.Rueff, L.Oswald, J.F.Nierengarten, Tetrahedron Lett., 43, 7507-7511 (2002), H.Aust, D. Ickenroth, H.Meier, J.Prakt. Chem., 341, 523-528 (1999), Y.Li, B.He, B.Qin, X.Feng, G.Zhang, J.Org. Chem., 69, 7910-7913 (2004)).

(см., например, G.Battistuzzi, S.Cacchi, G.Fabrizi, Org. Lett., 5, 777-780 (2003), N.J.Lawrence, S.Brown, Tetrahedron, 58, 613-619 (2002), D.J.Wardrop, M.S.Burge, Chem. Comm., 1230-1231 (2004))

(см., например, Y.Li, B.He, B.Qin, X.Feng, G.Zhang, J.Org. Chem., 69, 7910-7913 (2004), T.Azemi, M.Kitamura, K.Narasaka, Tetrahedron, 60, 1339-1344 (2004), A.Krasovskiy, P.Knochel, Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3333-3336 (2004), T.P.Zabawa, D.Kasi, S.R.Chemler, J. Am. Chem. Soc., 127, 11250-11251 (2005)).

(см., например, W.P.Gallagher, R.E.Maleczka, J. Org. Chem., 68, 6775-6779 (2003), A.-Y.Peng, Y.-X.Ding, J. Am. Chem. Soc, 125, 15006-15007 (2003)).

(см., например, R.A.Fernandes, M.S.Bodas, P.Kumar, Tetrahedron, 58, 1223-1227 (2002), V.P.Baillargeon, J.K.Stille, J. Am. Chem. Soc, 108, 452-461 (1986)).

Другой путь получения соединений 1 показан на схеме ниже. Соединения 17 получают конденсацией соединения 2 с соединением 16 в основной или кислотной среде, указанной выше. Соединения 16 являются коммерческими препаратами или их получают по следующим стандартным методикам, известным специалисту в данной области. При взаимодействии соединения 17, например, с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, получают соединения 18. Затем соединение 18 конденсируют с соединением 19 по реакции типа конденсации Хека в присутствии палладия в качестве катализатора, при этом получают соответствующее соединение 20 (см., например, G.Battistuzzi, S.Cacchi, G.Fabrizi, Org. Lett., 5, 777-780 (2003)). Если R⁶ означает гидроксигруппу, то в зависимости от условия проведения реакции OH-группу временно блокируют защитной группой. Затем проводят соответствующую модификацию соединения 20 по двойной связи с целью получения требуемого соединения 1. Указанные стадии аналогичны стадиям, указанным выше при получении соединений 3 и 4, и, следовательно, такой синтез может включать обычное гидрирование с целью получения насыщенного производного или дигидроксилирование с использованием, например, KMnO₄ или каталитического количества OSO₄ в присутствии N-метилморфолин-N-оксида (NMO), с последующим восстановительным деблокированием бензильной гидроксигруппы (см., например, N.J.Lawrence, S.Brown, Tetrahedron, 58, 613-619 (2002), D.J.Wardrop, M.S.Burge, Chem. Comm., 1230-1231 (2004)). Межмолекулярную конденсацию можно также проводить в присутствии алкина, а не алкена (конденсация Соногашира, см., например, W.P.Gallagher, R.E.Maleczka, J. Org. Chem., 68, 6775-6779 (2003), A.-Y.Peng, Y.-X.Ding, J. Am. Chem. Soc, 125, 15006-15007 (2003)). Затем полученное производное фенилацетилена можно гидрировать последовательно или в одну стадию с образованием соответствующего насыщенного соединения.

Примеры

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ораничивающими его объем.

Соединения характеризовали данными ¹H-ЯМР (300 МГц) или ¹³C-ЯМР (75 МГц) (Varian Oxford, химические сдвиги приводятся в част./млн относительно сигналов растворителя, мультиплеты: s означает синглет, d = дублет, t = триплет, p = квинтет, hex = гексет, hept = гептет, m = мультиплет, константы взаимодействия приводятся в Гц), данными ЖХ/МС (Finnigan Navigator, снабженным бинартным насосом HP 1100 и DAD, колонка: 4,6×50 мм, Zorbax SB-AQ, 5 мкм, 120 Å, элюент: градиент ацетонитрил/вода (+0,04% ТФУ), от 5% до 95%, 1 мин, скорость элюирования: 4,5 мл/мин), данными ТСХ (силикагель 60 F₂₅₄, фирма Merck): t_R в мин, и температурами плавления. Соединения очищали препаративной ЖХВР (если не указано иное, в следующих условиях: колонка: X-terra RP18, 50×19 мм, 5 мкм, элюент: градиент ацетонитрил/вода (+0,5% муравьиная кислота), от 10% до 95%) или методом ЖХСД (насос Labomatic MD-80-100, линейный детектор UVIS-201r, колонка: 350x18 мм, Labogel-RP-18-5s-100, элюент: градиент метанол/вода, от 10% до 100%).

В описании изобретения используются следующие сокращения:

БСА	бычий сывороточный альбумин
Bu	бутил
DBU	1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен
DCC	дициклогексилкарбодиимид
ДХМ	дихлорметан
DIBAL	диизобутилалюминийгидрид
DIPEA	диизопропилэтиламин, основание Хюнига, этилдиизопропиламин
ДМФА	диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ЕА	этилацетат
EDC	N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид
Et	этил
ЖХВР	жидкостная хроматография высокого разрешения
i-Prop	изопропил
ЖХ/МС	жидкостная хроматография/масс-спектроскопия
LDA	диизопропиламид лития
Me	метил
ЖХСД	жидкостная хроматография среднего давления
NMO	N-оксид N-метилморфолина
NMP	1-метил-2-пирролидон
OAc	ацетат
OTMS	триметилсилилокси
Ph	фенил
п-TSOH	пара-толуолсульфоновая кислота
KT	комнатная температура
S1P	1-фосфат сфингозина
TBTU	тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,2,3,3-тетраметилурония
Tf	трифторметансульфонил
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
ТСХ	тонкослойная хроматография
TMSCN	триметилсилилцианид
tR	время удерж