Производные индол-3-ил-карбонил-спиро-пиперидина

Производные индол-3-ил-карбонил-спиро-пиперидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

,

где

А выбран из следующих групп (а), (b), (с), (d), (e) и (f):

Х могут являться одинаковыми или разными и представляют собой CRⁱⁱⁱR^iv, NRⁱⁱⁱ или О, где в (а) только один Х может представлять собой О, а другой представляет собой CRⁱⁱⁱR^iv или NRⁱⁱⁱ;

R¹ представляет собой Н,

C_1-6-алкил, возможно замещенный CN,

или представляет собой арил, 5- или 6-членный гетероарил или сульфониларил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или представляет собой -(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

ORⁱ,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил, или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или представляет собой -(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкил,

С_1-6-алкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-(СН₂)_m-NRⁱⁱⁱR^iv,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил, или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен (СО);

R² представляет собой один или более чем один остаток, выбранный из Н, ОН, галогено, CN, нитро, C_1-6-алкила, возможно замещенного -NRⁱⁱⁱR^iv, C_1-6-алкокси, -O-СН₂-С_2-6-алкенила, бензилокси или C_1-6-галогеноалкила,

или два R² могут образовывать оксо- или диоксомостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н,

или представляет собой галогено,

или представляет собой: -(CO)-R^c, где R^c представляет собой:

C_1-6-алкил,

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(СН₂)_n-NRⁱⁱⁱR^iv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или представляет собой C_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

галогено,

-O(СО)-С_1-6-алкилом

или -NH(CO)R^d, где R^d представляет собой С_1-6-алкил, возможно замещенный галогено или нитро, или R^d представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены галогено, нитро, C_1-6-алкилом или C_1-6-галогеноалкилом;

R⁴ представляет собой один или более чем один остаток, выбранный из Н, галогено, C_1-6 алкила или C_1-6-алкокси, CN, или два R⁴ могут образовывать оксо- или диоксомостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены;

В представляет собой галогено, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкил, возможно замещенный CN, галогено или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, С_3-6-галогеноалкокси, С_3-6-циклоалкил, -С(O)O-С_1-6-алкил, -C(O) ⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-C_1-6-алкил, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ, (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-5- или 6-членный гетероарил, где фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкила, возможно замещенного CN или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкокси, С_3-6-циклоалкила, -C(O)O-C_1-6-алкила, -C(O)-NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкила, -S(O)₂-С_1-6-алкила, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ;

Rⁱ и Rⁱⁱ представляют собой Н, C_1-6-алкил, С_1-6-алкилен-NRⁱⁱⁱR^iv, -(СО)O-С_1-6-алкил, -С(O)-NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкил, S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ представляет собой Н, C_1-6-алкил или C_1-6-алкилен-N(R^iv)₂;

R^iv представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m имеет значение 1 до 6;

n имеет значение 0 до 4;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические атомы углерода. Соответственно настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая каждый отдельный энантиомер и их смеси.

Установлено, что соединения формулы (I) проявляют значительную активность по отношению к V1a-рецептору. Поэтому в изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарств для лечения дисменорреи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Вазопрессин представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот, который синтезируется, главным образом, паравентрикулярными ядрами гипоталамуса. Известно три рецептора вазопрессина, все из которых принадлежат классу I G-белок-сопряженных рецепторов. V1a-рецептор экспрессируется в головном мозге, печени, гладких мышцах сосудов, легких, матке и яичках. V1b (или V3)-рецептор экспрессируется в головном мозге и гипофизе, V2-рецептор экспрессируется в почках, где он регулирует экскрецию воды и опосредует антидиуретическое действие вазопрессина.

На периферии вазопрессин действует как нейрогормон и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез. В головном мозге вазопрессин действует как нейромодулятор, и его уровень повышается в мозжечковой миндалине во время стресса (Ebner, K., С.Т.Wotjak, et at. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats" Eur J Neurosci 15(2): 384-8). V1a-рецептор экспрессируется во многих областях головного мозга, и в особенности в лимбических областях, таких как мозжечковая миндалина, латеральная перегородка и гиппокамп, которые играют важную роль в регуляции тревожности. Действительно, у V1a-нокаутных мышей наблюдается уменьшение уровня тревожности в тестах "крестообразный лабиринт", "открытое поле" и "темно-светлая камера" (Bielsky, I.F., S.В.Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice" Neuropsychopharmacology). Подавление экспрессии V1a-рецептора с использованием инъекции антисмыслового олигонуклеотида в перегородку также вызывает уменьшение уровня тревожности (Landgraf, R., R.Gerstberger, et at. (1995). “V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats" Reaul Pept 59(2): 229-39).

V1a-рецептор также опосредует сердечно-сосудистое действие вазопрессина в головном мозге путем центральной регуляции артериального давления и частоты сердечных сокращений в ядре одиночного пути (Michelini, L.С. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise" Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). На периферии он индуцирует сокращение гладких мышц сосудов, и продолжительное ингибирование V1a-рецептора улучшает гемодинамические характеристики у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et at. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats" Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).

Соответственно антагонисты рецепторов вазопрессина являются полезными в качестве лекарств при дисменоррее, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, обсессивно-компульсивном расстройстве, тревожных и депрессивных расстройствах.

Предпочтительными показаниями в соответствии с настоящим изобретением являются тревожные и депрессивные расстройства.

В контексте данного описания термин "арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Примеры арильных группировок включают возможно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил и дифенилизопропилиденил, а также арильные группировки, проиллюстрированные на конкретных примерах в данном описании ниже, но не ограничены ими. Заместители арила включают галоген, C_1-6-алкил и C_1-6-алкокси, но не ограничены ими. Предпочтительно арил представляет собой фенил и нафтил, и еще более предпочтительно - фенил. Арильные группировки по изобретению дополнительно могут быть ортозамещены двумя заместителями, которые вместе с атомами углерода арильной группировки образуют конденсированное, насыщенное или частично насыщенное 5-6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О и N. Предпочтительно данное дополнительное кольцо представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее два атома кислорода. Примеры таких замещенных арильных группировок включают бензодиоксанил, дигидробензофуранил, бензодиоксолил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, а также замещенные арильные группировки, проиллюстрированные на конкретных примерах в данном описании ниже, но не ограничены ими.

Термин "C_1-6-алкил" означает группу, представляющую собой насыщенную нормальную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, 2-бутил, изо-бутил и тому подобное. Предпочтительными С_1-6-алкильными группами являются C_1-4-группы, то есть группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Термин "C_1-6-алкокси" означает группу, где алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединена через атом кислорода. Предпочтительными С_1-6-алкокси-группами являются метокси и этокси, а также C_1-6-алкокси-группы, проиллюстрированные на конкретных примерах в данном описании ниже.

Термин "С_2-6-алкенил" означает углеродную цепь из 2-6 атомов углерода, содержащую двойную связь в цепь. С_2-6-алкенильные группы включают этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бутен-1-ил, бутен-3-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, пентен-3-ил, пентен-4-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, гексен-4-ил и гексен-5-ил, а также С_2-6-алкенильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах в данном описании ниже.

Термин "бензилокси" означает бензильную группу, присоединенную через атом кислорода.

Термин "галоген" или "галогено" означает хлор (Cl), иод (I), фтор (F) и бром (Br).

Термин "C_1-6-галогеноалкил" означает C_1-6-алкильную группу, такую как определено выше, которая замещена одним или более чем одним атомом галогена. Примеры C_1-6-галогеноалкила включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также C_1-6-галогеноалкильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах в данном описании ниже, но не ограничены ими. Предпочтительный C_1-6-галогеноалкил представляет собой дифтор- или трифтор-метил или этил.

"C_1-6-галогеноалкокси" означает C_1-6-алкокси-группу, такую как определено выше, которая замещена одним или более чем одним атомом галогена. Примеры C_1-6-галогеноалкокси включают метокси или этокси, замещенные одим или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также C_1-6-галогеноалкокси-группы, проиллюстрированные на конкретных примерах в данном описании ниже, но не ограничены ими. Предпочтительный C_1-6-галогеноалкокси представляет собой дифтор- или трифтор-метокси или этокси.

Термин "С_3-6-циклоалкил" означает одновалентную или двухвалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моноциклического кольца. Циклоалкил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, атом галогена, амино, если особо не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают возможно замещенный циклопропил, возможно замещенный циклобутил, возможно замещенный циклопентил и возможно замещенный циклогексил а также циклоалкильные группировки, проиллюстрированные на конкретных примерах в данном описании ниже.

Термин "4-7-членный гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного кольца, содержащего 4-7 кольцевых атомов, один, два или три из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, а остальные представляют собой атомы углерода. 4-7-членный гетероциклоалкил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, С_1-6-тиоалкил, галогено, C_1-6-галогеноалкил, C_1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C_1-6-алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если особо не указано иное. Примеры гетероциклических группировок включают возможно замещенный оксетан, возможно замещенный тетрагидрофуранил, возможно замещенный пиперидинил, возможно замещенный пирролидинил, возможно замещенный морфолинил, возможно замещенный пиперазинил и тому подобное или гетероциклические группировки, которые проиллюстрированы на конкретных примерах, приведенных в данном описании, но не ограничены ими. Заместители могут быть выбраны из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкила, галогено, CN, ОН, NH₂, а также из заместителей, которые проиллюстрированы на конкретных примерах в данном описании ниже.

Термин "5- или 6-членный гетероарил" означает ароматическое кольцо из 5 или 6 кольцевых атомов (в качестве членов кольца), содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранные из N, О или S, и атомы углерода (остальные кольцевые атомы). 5- или 6-членный гетероарил может быть возможно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-тиоалкил, галогено, C_1-6-галогеноалкил, C_1-6-гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, C_1-6-алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если особо не указано иное. Примеры гетероарильных группировок включают возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный фуранил и гетероарильные группировки, которые проиллюстрированы на конкретных примерах, приведенных в данном описании, но не ограничены ими.

Термин "сульфониларил" означает арильную группу, такую, как определено в данном описании выше, которая присоединена через сульфонильную группу.

Термин "один или более чем один", когда он относится к R² и R⁴, означает от одного до четырех остатков, которые могут быть независимо выбраны из нижеприведенных групп. Предпочтительно "один или более чем один" в данном контексте означает один или два остатка R² и R⁴ соответственно, остальные представляют собой водород.

Выражение "два R² вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать оксо- или диоксомостик " означает оксо- или диоксомостик следующих формул:

или ,

который связывает два соседних атома углерода фенильного или индольного кольца соединения формулы (I), с которыми связан каждый R².

Примерами групп, иллюстрирующих выражение "R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который возможно замещен =О", являются:

и .

Термин "фармацевтически приемлемые соли (присоединения) кислот" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан-сульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, а также соли (присоединения) кислот, проиллюстрированные на конкретных примерах в данном описании ниже.

Конкретно, одно из воплощений настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (I):

где

А выбран из следующих групп (а), (b), (с), (d), (e) и (f):

,

Х могут являться одинаковыми или разными и представляют собой CRⁱⁱⁱR^iv, NRⁱⁱⁱ или О, где в (а) только один Х может представлять собой О, а другой представляет собой CRⁱⁱⁱR^iv или NRⁱⁱⁱ;

R¹ представляет собой Н,

C_1-6-алкил, возможно замещенный CN,

или представляет собой арил, 5- или 6-членный гетероарил или сульфониларил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или представляет собой -(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

ORⁱ,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или представляет собой -(CH₂)_n(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкил,

C_1-6-алкокси,

С_3-6-циклоалкил,

-(CH₂)_m-NRⁱⁱⁱR^iv,

NRⁱRⁱⁱ,

С_3-6-циклоалкил, 4-7-членный-гетероциклоалкил, арил, или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или R¹ и R³ вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который может быть замещен (СО);

R² представляет собой один или более чем один остаток, выбранный из Н, ОН, галогено, CN, нитро, C_1-6-алкила, возможно замещенного -NRⁱⁱⁱR^iv, C_1-6-алкокси, -О-СН₂-С_2-6-алкенила, бензилокси,

или два R² могут образовывать оксо- или диоксомостик вместе с индольным кольцом, к которому они присоединены;

R³ представляет собой Н,

или представляет собой галогено,

или представляет собой -(CO)-R^c, где R^c представляет собой:

C_1-6-алкил,

-(CH₂)_n-NRⁱRⁱⁱ,

-(СН₂)_n-NRⁱⁱⁱR^iv,

5- или 6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C_1-6-алкилом, или представляет собой C_1-6-алкил или арил, которые возможно замещены

галогено,

-O(СО)-С_1-6-алкилом

или -NH(СО)R^d, где R^d представляет собой C_1-6-алкил, возможно замещенный галогено или нитро, или R^d представляет собой арил или 5-или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены галогено, нитро, C_1-6-алкилом или C_1-6-галогеноалкилом;

R⁴ представляет собой один или более чем один остаток, выбранный из Н, галогено, C_1-6алкила или C_1-6алкокси, CN, или два R⁴ могут образовывать оксо- или диоксомостик вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены;

В представляет собой галогено, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкил, возможно замещенный CN, галогено или С_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкокси, С_3-6-циклоалкил, -С(O)О-С_1-6-алкил, -C(O)NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ, (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-5- или 6-членный гетероарил, где фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, CN, NRⁱRⁱⁱ, С_1-6-алкила, возможно замещенного CN или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкокси, С_3-6-циклоалкила, -C(O)O-C_1-6-алкила, -C(O)-NRⁱRⁱⁱ, -C(O)-C_1-6-алкила, -S(O)₂-С_1-6-алкила, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ;

Rⁱ и Rⁱⁱ представляют собой Н, С_1-6-алкил, С_1-6-алкил-NRⁱⁱⁱR^iv, -(СО)O-С_1-6-алкил, -C(O)-NRⁱⁱⁱR^iv, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ и R^iv представляют собой Н или C_1-6-алкил;

m имеет значение 1 до 6;

n имеет значение 0 до 4;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

В одном из воплощений изобретения А, X, R¹-R⁴, R^a, R^b, R^c, R^d, В, Rⁱ, Rⁱⁱ, m и n являются такими, как описано выше, и

Rⁱⁱⁱ представляет собой Н, C_1-6-алкил или С_1-6-алкилен-N(R^iv)₂, и

R^iv представляет собой Н или C_1-6-алкил.

В некоторых воплощениях изобретения R¹ выбран из группы, состоящей из Н,

C_1-6-алкила, возможно замещенного CN,

или представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или представляет собой -(СН₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

4-7-членный гетероциклоалкил или арил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или представляет собой -(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкокси,

NRⁱRⁱⁱ,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В;

В представляет собой галогено, C_1-6-алкил или фенил;

Rⁱ и Rⁱⁱ независимо представляют собой Н или C_1-6-алкил.

В некоторых воплощениях изобретения R² представляет собой один или более чем один остаток, выбранный из группы, состоящей из Н, галогено, C_1-6-алкила или C_1-6-алкокси. Предпочтительно R² находится в 5-й и/или 6-й позиции индола. Более предпочтительно, когда R² представляет собой -ОМе в 5-й позиции; или F в 5-й позиции и Cl в 6-й позиции; или Me в 5-й позиции и Cl в 6-й позиции; или Н в 6-й позиции; или Cl в 6-й позиции индола. Еще более предпочтительно, когда R² представляет собой Cl в 6-й позиции индола или Н в 6-й позиции индола. Наиболее предпочтительно, когда R² представляет собой Cl в 6-й позиции индола.

В некоторых воплощениях изобретения R³ представляет собой атом водорода или C_1-6-алкил.

Предпочтительно R⁴ представляет собой атом водорода.

Другое воплощение изобретения включает соединения формулы (I), такие, как приведено в данном описании, или их фармацевтически приемлемые соли при условии, что одновременно не все R¹, R² и R³ представляют собой Н.

Другое воплощение изобретения включает соединения формулы (I), такие, как приведено в данном описании, или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что одновременно не все R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой Н.

В некоторых воплощениях изобретения группа (а) соединения формулы (I) выбрана из (а') и (а"):

где Rⁱⁱⁱ представляет собой Н, С_1-6-алкил или С_1-6-алкилен-N(R^iv)₂ и R^iv представляет собой Н или C_1-6-алкил; предпочтительно Rⁱⁱⁱ представляет собой Н или C_1-6-алкил; наиболее предпочтительно Rⁱⁱⁱ представляет собой Н.

Как можно видеть из определения А в соединениях формулы (I), указанные соединения формулы (I) включают следующие соединения формул (I-а), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е) и (I-f):

,

,

,

,

,

где R¹-R⁴ и X являются такими, как определено в данном описании выше применительно к формуле (I).

В одном из воплощений соединения по изобретению представляют собой те соединения формулы (I-а):

,

где

X могут являться одинаковыми или разными и представляют собой CRⁱⁱⁱR^iv, NRⁱⁱⁱ или О, где только один Х может представлять собой О, а другой представляет собой CRⁱⁱⁱR^iv или NRⁱⁱⁱ;

R¹ представляет собой Н,

C_1-6-алкил, возможно замещенный CN,

или представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним В,

или представляет собой -(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

NRⁱRⁱⁱ,

арил, возможно замещенный одним или более чем оним В,

или представляет собой -(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкокси,

NRⁱRⁱⁱ,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

R² представляет собой один или более чем один остаток, выбранный из Н или галогено, например Cl,

R³ представляет собой Н

или представляет собой С_1-6-алкил,

R⁴ представляет собой один или более чем один остаток, выбранный из Н, галогено, C_1-6алкила или C_1-6алкокси или CN;

В представляет собой галогено, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкил, возможно замещенный CN, галогено или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкокси, С_3-6-циклоалкил, -С(O)O-С_1-6-алкил, -C(O)NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ, (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-фенил или (CRⁱⁱⁱR^iv)_n-5- или 6-членный гетероарил, где фенильная или 5- или 6-членная гетероарильная группировка возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

галогено, CN, NRⁱRⁱⁱ, C_1-6-алкила, возможно замещенного CN или C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галогеноалкокси, С_3-6-циклоалкила, -C(O)O-C_1-6-алкила, -C(O)-NRⁱRⁱⁱ, -С(O)-С_1-6-алкила, -S(O)₂-С_1-6-алкила, -S(O)₂-NRⁱRⁱⁱ;

Rⁱ и Rⁱⁱ представляют собой Н, C_1-6-алкил, С_1-6-алкилен-NRⁱⁱⁱR^iv, -(СО)O-С_1-6-алкил, -C(О)-NRⁱⁱⁱR^iv, -С(O)-С_1-6-алкил, -S(O)₂-С_1-6-алкил или -S(O)₂-NRⁱⁱⁱR^iv;

Rⁱⁱⁱ представляет собой Н, С_1-6-алкил или С_1-6-алкилен-N(R^iv)₂;

R^iv представляет собой Н или C_1-6-алкил;

m имеет значение 1 до 6;

n имеет значение 0 до 4;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В данном воплощении (а) предпочтительно выбран из (а') и (а").

В одном из воплощений соединения формулы (I-а) представляет собой те соединения, где R¹ представляет собой Н, например следующие соединения:

1'-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

6'-бром-1-(1Н-индол-3-илкарбонил)-1Н-спиро[пиперидин-4,4'-хинолин]-2'(3'Н)-он;

6-хлор-1'-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]-1-[2-(диметиламино)этил]спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он и

6-хлор-1'-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)карбонил]спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он.

В одном из воплощений соединения формулы (I-а) представляет собой те соединения, где R¹ представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним В, и В является таким, как определено здесь выше в описании формулы (I-а), например следующее соединение: 1'-{[6-хлор-1-(3,5-дифторфенил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он.

В одном из воплощений соединения формулы (I-а) представляют собой те соединения, где R¹ представляет собой -(СН₂)_m-R^a, где R^а представляет собой CN, NRⁱRⁱⁱ или арил, возможно замещенный одним или более чем одним В, и m, Rⁱ, Rⁱⁱ и В являются такими, как определено здесь выше в описании формулы (I-а), например следующие соединения:

1'-{[6-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-{[6-хлор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

3-{6-хлор-3-[(2-оксо-1,2-дигидро-1'Н-спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}пропаннитрил и

2-{6-хлор-3-[(2-оксо-1,2-дигидро-1'Н-спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}пропаннитрил.

В одном из воплощений соединения формулы (I-а) представляют собой те соединения, где R¹ представляет собой -(CH₂)_n-(CO)-R^b или -(CH₂)_n-(SO₂)-R^b, где R^b представляет собой C_1-6-алкокси, NRⁱRⁱⁱ, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В, и n, Rⁱ, Rⁱⁱ и В являются такими, как определено здесь выше в описании формулы (I-а), например следующие соединения:

1'-{[6-хлор-1-(3-фторбензоил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-{[6-хлор-1-(2-фторбензоил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-{[6-хлор-1-(2,3-дифторбензоил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-({6-хлор-1-[(3,5-дифторфенил)сульфонил]-1Н-индол-3-ил}карбонил)спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-({6-хлор-1-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-1Н-индол-3-ил}карбонил)спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-({6-хлор-1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-оксоэтил]-1Н-индол-3-ил}карбонил)спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-{[1-(бифенил-3-илкарбонил)-6-хлор-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-{[6-хлор-1-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-{[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

2-{6-хлор-3-[(2-оксо-1,2-дигидро-1Н-спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-1-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-N,N-диметилацетамид;

2-{6-хлор-3-[(2-оксо-1,2-дигидро-1Н-спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-1-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-N,N-диэтилацетамид;

1'-{[6-хлор-1-(пиперидин-1-илкарбонил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

трет-бутил {6-хлор-3-[(2-оксо-1,2-дигидро-1'Н-спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}ацетат;

1'-{[6-хлор-1-(3,5-дифторбензоил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-({6-хлор-1-[2-(3,5-дифторфенил)-2-оксоэтил]-1Н-индол-3-ил}карбонил)спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-({6-хлор-1-[2-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-1Н-индол-3-ил}карбонил)спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он;

1'-{[6-хлор-1-(2-оксо-2-пиридин-2-илэтил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он и

1''-({6-хлор-1-[2-(5-метил-2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-1Н-индол-3-ил}карбонил)спиро[3,1-бензоксазин-4,4'-пиперидин]-2(1Н)-он.

В соединениях формулы (I-а), независимо от определений R¹-R⁴, один Х может представлять собой NH, а другой О.

В одном из воплощений изобретения формула (I) включает соединения формулы (I-b), где Х и R¹-R⁴ являются такими, как определено выше, предпочтительно

Х представляет собой NH;

R¹ представляет собой Н,

C_1-6-алкил, возможно замещенный CN,

или представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или представляет собой -(CH₂)_m-R^a, где R^a представляет собой:

4-7-членный гетероциклоалкил или арил, которые возможно замещены одним или более чем одним В,

или представляет собой -(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой:

C_1-6-алкокси,

NRⁱRⁱⁱ,

4-7-членный гетероциклоалкил, арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые возможно замещены одним или более чем одним В;

В представляет собой галогено, C_1-6-алкил или фенил;

Rⁱ и Rⁱⁱ независимо представляют собой Н или C_1-6-алкил;

более предпочтительно R¹ представляет собой -(CH₂)_n-(CO)-R^b, где R^b представляет собой NRⁱRⁱⁱ и Rⁱ и Rⁱⁱ независимо представляют собой Н или C_1-6-алкил.

R² представляет собой Н или галогено;

R³ представляет собой Н;

R⁴ представляет собой Н.

Примером соединения формулы (I-b) является 2-{6-хлор-3-[(1-оксо-2,3-дигидро-1Н,1'Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-1Н-индол-1-ил}-N-метилацетамид.

Изобретение также включает соединения формулы (I), (I-a), (I-b), (I-е), (I-d), (I-е) или (I-f) для применения в предупреждении или лечении дисменорреи, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных и депрессивных расстройств.

Изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (I-a), (I-b), (I-е), (I-d), (I-е) или (I-f), которая является полезной при дисменоррее, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, обсессивно-компульсивном расстройстве, тревожных и депрессивных расстройствах.

Изобретение дополнительно включает применение соединения формулы (I), (I-a), (I-b), (I-е), (I-d), (I-е) или (I-f) в приготовлении лекарства, которое является полезным при дисменоррее, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, обсессивно-компульсивном расстройстве, тревожных и депрессивных расстройствах.

В одном из воплощений соединения формулы (I) по изобретению, где R¹ представляет собой Н, могут быть получены в соответствии со способом, включающим стадию взаимодействия соединения формулы (II-а):

с соединением формулы А-Н с получением соединения формулы (I), где R¹ представляет собой Н и А, R² и R³ являются такими, как определено в данном описании выше.

В другом воплощении соединения формулы (I) по изобретению могут быть получены в соответствии со способом, включающим стадию взаимодействия соединения формулы (I-1):

с электрофильным соединением формулы R¹-Z с получением соединения формулы (I), где A, R¹, R² и R³ являются такими, как определено в данном описании выше, и Z представляет собой галогено, предпочтительно Br или Cl.

В еще одном воплощении соединения формулы (I) по изобретению могут быть получены в соответствии со способом, включающим стадию взаимодействия соединения формулы (II-b):

с соединением формулы А-Н с получением соединения формулы (I), где R¹, R², R³ и А являются такими, как определено в данном описании выше.

Получение соединений по изобретению формул (I), (I-a), (I-b), (I-е), (I-d), (I-е) и (I-f) более подробно описано на нижеприведенных общих схемах А, Б и В, где R¹, R², R³ и А являются такими, как определено в данном описании выше.

Общая схема А

Общая методика А

Соединения формулы (I-1) (соединения формулы (I), где R¹ представляет собой Н) могут быть получены путем синтеза амида из индол-3-карбоновой кислоты (II-а) и спиропиперидина (А-Н), смотри, например, общую методику синтеза амида, приведенную в данном описании ниже. Индол-3-карбоновые кислоты (II-а) либо имеются в продаже, либо легко могут быть получены с использованием методики, описанной в J. Med. Chem. 1991, 34, 140. Альтернативно соединеия (II-a) могут быть получены в соответствии со схемой В. Производные спиропиперидина А-Н либо имеются в продаже, либо могут быть получены с использованием опубликованных методик, либо могут быть получены с использованием методик, приведенных в данном описании ниже в примерах.

Общая схема Б

Общая методика Б

Соединения формулы (I), где R¹ отличается от Н, могут быть получены путем алкилирования индольного производного (I-1