Ингибиторы активности акт
Патент 2421454
Авторы
- АРМСТРОНГ Донна Дж. (US)
- ВАН Цзябин (US)
- КЕЛЛИ Майкл Дж. III (US)
- ЛЕЙТОН Марк Э. (US)
- ЛИ Ивэй (US)
- ЛЯН Цзюнь (US)
- РОДЗИНАК Кевин Дж. (US)
- РОССИ Майкл А. (US)
- САНДЕРСОН Филип Э. (US)
- ХУ Эсса Х. (US)
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/397 - содержащие четырехчленные кольца, например азетидин
- A61K31/4439 - содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол (никотин A61K 31/465)
- C07D471/12 - в которых конденсированная система содержит три гетероциклических кольца
- C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)
- C07D513/04 - орто-конденсированные системы
Ингибиторы активности акт
Иллюстрации
Описываются новые замещенные нафтиридина общей формулы Е:
(значения радикалов R1 и R3 приведены в формуле изобретения), их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение новых соединений для получения лекарственного средства, применимого для лечения или профилактики злокачественной опухоли у млекопитающего. Данные соединения ингибируют активность Akt, в частности избирательно ингибируют одну или две изоформы Akt, и могут найти применение в медицине. 5 н.п. ф-лы, 14 табл.
Реферат
Уровень техники
Изобретение относится к замещенным соединениям нафтиридина, которые являются ингибиторами активности одной или нескольких изоформ сериновой/треониновой киназы, Akt (также называемой PKB; в дальнейшем называемой «Akt»). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений для лечения злокачественной опухоли.
Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) играет важные роли в эмбриональном развитии и патогенезе различных заболеваний, таких как дегенеративные заболевания нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания и злокачественная опухоль. Недавно проведенная работа привела к идентификации различных продуктов про- и противоапоптозных генов, которые вовлечены в регуляцию или осуществление запрограммированной гибели клеток. Экспрессия противоапоптозных генов, таких как Bcl2 или Bcl-xL, ингибирует апоптозную гибель клеток, индуцированную различными стимулами. С другой стороны, экспрессия проапоптозных генов, таких как Bax или Bad, приводит к запрограммированной гибели клеток (Adams et al. Science, 281: 1322-1326 (1998)). Осуществление запрограммированной гибели клеток опосредовано протеиназами, родственными каспазе-1, включая каспазу-3, каспазу-7, каспазу-8 и каспазу-9, и т.д. (Thornberry et al. Science, 281: 1312-1316 (1998)).
Путь фосфатидилинозитол-3'-OH-киназы (PI3K)/Akt по-видимому играет важную роль в регуляции жизнеспособности клеток/гибели клеток (Kulik et al. Mol. Cell. Biol. 17: 1595-1606 (1997); Franke et al, Cell, 88: 435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et al. Nature 385: 544-548 (1997) Hemmings, Science, 275: 628-630 (1997); Dudek et al., Science, 275: 661-665 (1997)). Факторы жизнеспособности, такие как полученный из тромбоцитов фактор роста (PDGF), фактор роста нервов (NGF) и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-I), повышают жизнеспособность клеток в различных условиях посредством индукции активности PI3K (Kulik et al. 1997, Hemmings 1997). Активированная PI3K приводит к продукции фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата (Ptdlns(3,4,5)-P3), который, в свою очередь, связывается и стимулирует активацию сериновой/треониновой киназы Akt, которая содержит домен гомологии с плекстрином (PH) (Franke et al., Cell, 81: 727-736 (1995); Hemmings Science, 277: 534 (1997); Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10: 262-267 (1998), Alessi et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996)). Специфичные ингибиторы PI3K или доминантные негативные мутанты Akt подавляют повышающие жизнеспособность активности указанных факторов роста или цитокинов. Ранее было выявлено, что ингибиторы PI3K (LY294002 или вортманнин) блокировали активацию Akt киназами, расположенными в каскаде выше. Кроме того, введение конститутивно активных мутантов PI3K или Akt стимулирует жизнеспособность клеток в условиях, в которых в норме клетки подвергаются гибели вследствие апоптоза клеток (Kulik et al. 1997, Dudek et al. 1997).
Идентифицированы три представителя подсемейства Akt регулируемых вторичными мессенджерами сериновых/треониновых протеинкиназ, которые названы Akt1/PKBα, Akt2/PKBβ и Akt3/PKBγ (в дальнейшем называемые «Akt1», «Akt2» и «Akt3»), соответственно. Изоформы гомологичны, особенно в областях, кодирующих каталитические домены. Akt активируются событиями фосфорилирования, происходящими в ответ на передачу сигнала PI3K. PI3K фосфорилирует мембранные инозитолфосфолипиды, образующие вторичные мессенджеры, фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат и фосфатидилинозитол-3,4-дифосфат, которые, как было показано, связываются с PH-доменом Akt. Современная модель активации Akt предполагает привлечение фермента в мембрану 3'-фосфорилированными фосфоинозитидами, где происходит фосфорилирование регуляторных сайтов Akt киназами, расположенными в каскаде выше (B.A. Hemmings, Science 275: 628-630 (1997); BA. Hemmings, Science 276: 534 (1997); J. Downward, Science 279: 673-674 (1998)).
Фосфорилирование Akt1 происходит в двух регуляторных сайтах, Thr308 в активационной петле каталитического домена, и в Ser473 вблизи карбоксильного конца (D. R. Alessi et al. EMBO J. 15: 6541-6551 (1996) и R. Meier et al. J. Biol. Chem. 272: 30491-30497 (1997)). Эквивалентные регуляторные сайты фосфорилирования встречаются в Akt2 и Akt3. Находящаяся выше в каскаде киназа, которая фосфорилирует Akt в сайте активационной петли, была клонирована и названа 3'-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназой 1 (PDK1). PDK1 фосфорилирует не только Akt, но также киназу p70 рибосомного белка S6, p90RSK, сывороточную и регулируемую глюкокортикоидами киназу (SGK) и протеинкиназу C. Находящаяся выше в каскаде киназа, фосфорилирующая регуляторный сайт Akt вблизи карбоксильного конца, еще не была идентифицирована, но в недавних сообщениях предполагается роль связанной с интегрином киназы (ILK-I), сериновой/треониновой протеинкиназы, или аутофосфорилирования.
Анализ уровней Akt в опухолях человека показал, что Akt2 сверхэкспрессируется в большом количестве в злокачественных опухолях яичника (J. Q. Cheng et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 9267-9271 (1992)) и поджелудочной железы (J. Q. Cheng et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 3636-3641 (1996)). Подобным образом обнаружено, что Akt3 сверхэкспрессируется в линиях клеток рака молочной железы и простаты (Nakatani et al. J. Biol. Chem. 274: 21528-21532 (1999)).
Опухолевый супрессор PTEN, фосфатаза белков и липидов, которая специфично удаляет 3'-фосфат Ptdins(3,4,5)-P3, является негативным регулятором пути PI3K/Akt (Li et al. Science 275: 1943-1947 (1997), Stambolic et al. Cell 95: 29-39 (1998), Sun et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 6199-6204 (1999)). Мутации PTEN зародышевой линии ответственны за злокачественные синдромы человека, такие как болезнь Коудена (Liaw et al. Nature Genetics 16: 64-67 (1997)). PTEN исчезает в большом проценте опухолей человека, и в линиях опухолевых клеток без функционального PTEN наблюдаются повышенные уровни активированной Akt (Li et al. выше, Guldberg et al. Cancer Research 57: 3660-3663 (1997), Risinger et al. Cancer Research 57: 4736-4738 (1997)).
Такие наблюдения показывают, что путь PI3K/Akt играет важные роли в регуляции выживаемости клеток или апоптоза при образовании опухолей.
Ингибирование активации и активности Akt может быть достигнуто ингибированием PI3K такими ингибиторами, как LY294002 и вортманнин. Однако ингибирование PI3K может без разбора влиять не только на все три изозима Akt, но также на другие содержащие PH-домен передающие сигнал молекулы, которые зависят от PdtIns(3,4,5)-P3, такие как семейство Tec тирозинкиназ. Кроме того, было выявлено, что Akt может активироваться ростовыми сигналами, которые не зависят от PI3K.
Альтернативно активность Akt может быть ингибирована посредством блокирования активности, находящейся выше, в каскаде киназы PDK1. Не было обнаружено специфичных ингибиторов PDK1. И опять ингибирование PDK1 могло бы привести к ингибированию множества протеинкиназ, активности которых зависят от PDK1, таких как атипичные изоформы PKC, SGK, и киназы S6 (Williams et al. Curr. Biol. 10:439-448 (2000)).
Целью настоящего изобретения является получение новых соединений, которые являются ингибиторами Akt. Также целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций, которые содержат новые соединения, которые являются ингибиторами Akt.
Также целью настоящего изобретения является способ лечения злокачественной опухоли, который включает в себя введение таких ингибиторов активности Akt.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям нафтиридина, которые ингибируют активность Akt. В частности, заявленные соединения избирательно ингибируют одну или несколько изоформ Akt. Изобретение также относится к композициям, содержащим такие ингибирующие соединения, и к способам ингибирования активности Akt введением соединения пациенту, нуждающемуся в лечении злокачественной опухоли.
Подробное описание изобретения
Соединения согласно настоящему изобретению применимы для ингибирования активности сериновой/треониновой киназы Akt. В первом варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы активности Akt представлены формулой A:
в которой:
E, F, G, H, I, J, K, L и M независимо выбраны из C или N, где каждый E, F, G, H, I, J, K, L и M необязательно замещен R1;
a равно 0 или 1; b равно 0 или 1; m равно 0, 1 или 2; p независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
кольцо Z выбрано из (C3-C8)циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила;
R1 выбран из оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1-C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6;
R2 независимо выбран из оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1-C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, SH, S(O)mNR7R8, S(O)m-(C1-C10)алкила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6;
R3 независимо выбран из оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1-C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкила, (C1-C6)алкилгетероциклила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6;
R6 означает (C=O)aObC1-C10-алкил, (C=O)aOb-арил, C2-C10-алкенил, C2-C10-алкинил, (C=O)aOb-гетероциклил, CO2H, галоген, CN, OH, ObC1-C6-перфторалкил, Oa(C=O)bNR7R8, оксогруппу, CHO, (N=O)R7R8, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкил или (C=O)aObC3-C8-циклоалкил, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a;
R6a выбран из (C=O)aOb(C1-C10)алкила, Oa(C1-C3)перфторалкила, (C0-C6)алкилен-S(O)mRa, SH, оксогруппы, OH, галогена, CN, (C2-C10)алкенила, (C2-C10)алкинила, (C3-C6)циклоалкила, (C0-C6)алкиленарила, (C0-C6)алкиленгетероциклила, (C0-C6)алкилен-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)алкилен-CO2Ra, C(O)H и (C0-C6)алкилен-CO2H, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно имеет до трех заместителей, выбранных из Rb, OH, (C1-C6)алкоксигруппы, галогена, CO2H, CN, Oa(C=O)b(C1-C6)алкила, оксогруппы и N(Rb)2;
R7 и R8 независимо выбраны из H, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb-гетероциклила, (C2-C10)алкенила, (C2-C10)алкинила, SH, SO2Ra и (C=O)aNRb 2, при этом указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкенил и алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a или R7 и R8, вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать моноциклический или бициклический гетероцикл с 3-7 членами в каждом цикле и необязательно содержащий кроме атома азота один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом указанный моноциклический или бициклический гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a;
Ra означает (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил, арил или гетероциклил;
и Rb независимо означает H, (C1-C6)алкил, арил, гетероциклил, (C3-C6)циклоалкил, (C=O)aOb(C1-C6)алкил или S(O)mRa;
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы активности Akt представлены формулой B:
в которой
выбран из
R1 выбран из H, оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1-C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6;
и все другие заместители и переменные имеют значения, определенные в первом варианте;
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы активности Akt представлены формулой C:
где q равно 0, 1, 2, 3 или 4; r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; t равно 2, 3, 4, 5 или 6;
Q независимо выбран из оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1-C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a;
R4 и R5 независимо выбраны из H, (C1-C6)алкила и (C1-C6)перфторалкила, или R4 и R5 объединены с образованием -(CH2)t-, где один из атомов углерода необязательно заменен остатком, выбранным из O, S(O)m, -N(Rb)C(O)- и -N(CORa)-;
и все другие заместители и переменные имеют значения, определенные во втором варианте;
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
В четвертом варианте ингибиторы согласно настоящему изобретению представлены формулой D:
в которой все другие заместители и переменные имеют значения, определенные в третьем варианте;
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
В пятом варианте ингибиторы согласно настоящему изобретению представлены формулой E:
в котором a равно 0 или 1; b равно 0 или 1; m равно 0, 1 или 2;
R1 выбран из H, оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1-C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6;
R3 независимо выбран из H, оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1-C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкила, (C1-C6)алкилгетероциклила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6;
R6 означает (C=O)aObC1-C10-алкил, (C=O)aOb-арил, C2-C10-алкенил, C2-C10-алкинил, (C=O)aOb-гетероциклил, CO2H, галоген, CN, OH, ObC1-C6-перфторалкил, Oa(C=O)bNR7R8, оксогруппу, CHO, (N=O)R7R8, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкил или (C=O)aObC3-C8-циклоалкил, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a;
R6a выбран из (C=O)aOb(C1-C10)алкила, Oa(C1-C3)перфторалкила, (C0-C6)алкилен-S(O)mRa, SH, оксогруппы, OH, галогена, CN, (C2-C10)алкенила, (C2-C10)алкинила, (C3-C6)циклоалкила, (C0-C6)алкиленарила, (C0-C6)алкиленгетероциклила, (C0-C6)алкилен-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)алкилен-CO2Ra, C(O)H и (C0-C6)алкилен-CO2H, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, и гетероциклил необязательно имеет до трех заместителей, выбранных из Rb, OH, (C1-C6)алкоксигруппы, галогена, CO2H, CN, Oa(C=O)b(C1-C6)алкила, оксогруппы и N(Rb)2;
R7 и R8 независимо выбраны из H, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb-гетероциклила, (C2-C10)алкенила, (C2-C10)алкинила, SH, SO2Ra и (C=O)aNRb 2, при этом указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкенил и алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a или R7 и R8, вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать моноциклический или бициклический гетероцикл с 3-7 членами в каждом цикле и необязательно содержащий кроме атома азота один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом указанный моноциклический или бициклический гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a;
Ra означает (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил, арил или гетероциклил;
и Rb независимо означает H, (C1-C6)алкил, арил, гетероциклил, (C3-C6)циклоалкил, (C=O)aOb(C1-C6)алкил или S(O)mRa;
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
В шестом варианте ингибиторы согласно настоящему изобретению представлены формулой F:
в которой R4 и R5 независимо означают H и (C1-C6)алкил, где указанный алкил необязательно имеет до трех заместителей, выбранных из OH и галогена; и где R4 и R5 могут быть связаны с образованием (C3-C7)циклоалкила; и
все другие заместители и переменные имеют значения, определенные в пятом варианте;
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
В седьмом варианте ингибиторы согласно настоящему изобретению представлены формулой F,
в которой:
R1 выбран из H, NH2, OH и (C1-C6)алкила;
R4 и R5 независимо означают H и (C1-C6)алкил;
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
В восьмом варианте ингибиторы согласно настоящему изобретению представлены формулой G:
в которой a равно 0 или 1; b равно 0 или 1; m равно 0, 1 или 2;
Q выбран из гетероциклила, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a;
R1 выбран из H, оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1-C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6;
R4 и R5 независимо означают H, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкенил, (C1-C6)алкинил, где указанный алкил необязательно имеет до трех заместителей, выбранных из OH и галогена; и где R4 и R5 вместе взятые могут образовывать (C3-C7)циклоалкил, при этом указанный циклоалкил необязательно имеет до трех заместителей, выбранных из R6;
R6 означает (C=O)aObC1-C10-алкил, (C=O)aOb-арил, C2-C10-алкенил, C2-C10-алкинил, (C=O)aOb-гетероциклил, CO2H, галоген, CN, OH, ObC1-C6-перфторалкил, Oa(C=O)bNR7R8, оксогруппу, CHO, (N=O)R7R8, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкил или (C=O)aObC3-C8-циклоалкил, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a;
R6a выбран из (C=O)aOb(C1-C10)алкила, Oa(C1-C3)перфторалкила, (C0-C6)алкилен-S(O)mRa, SH, оксогруппы, OH, галогена, CN, (C2-C10)алкенила, (C2-C10)алкинила, (C3-C6)циклоалкила, (C0-C6)алкиленарила, (C0-C6)алкиленгетероциклила, (C0-C6)алкилен-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)алкилен-CO2Ra, C(O)H и (C0-C6)алкилен-CO2H, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно имеют до трех заместителей, выбранных из Rb, OH, (C1-C6)алкоксигруппы, галогена, CO2H, CN, Oa(C=O)b(C1-C6)алкила, оксогруппы и N(Rb)2;
R7 и R8 независимо выбраны из H, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb-гетероциклила, (C2-C10)алкенила, (C2-C10)алкинила, SH, SO2Ra и (C=O)aNRb 2, при этом указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкенил и алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a или R7 и R8 вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать моноциклический или бициклический гетероцикл с 3-7 членами в каждом цикле и необязательно содержащий кроме атома азота один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом указанный моноциклический или бициклический гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R6a;
Ra означает (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил, арил или гетероциклил; и
Rb независимо означает H, (C1-C6)алкил, арил, гетероциклил, (C3-C6)циклоалкил, (C=O)aOb(C1-C6)алкил или S(O)mRa;
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
В девятом варианте ингибиторы согласно настоящему изобретению представлены формулой H:
в которой R1 означает гетероциклил, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из (C1-C6)алкила, OH, галогена и NH2;
R6a выбран из
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
В десятом варианте ингибиторы согласно настоящему изобретению представлены формулой H:
в которой R1 выбран из
и все другие заместители и переменные имеют значения, определенные в девятом варианте;
или их фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
В одиннадцатом варианте ингибиторы согласно настоящему изобретению представлены формулой J:
в которой a равно 0 или 1; b равно 0 или 1; m равно 0, 1 или 2;
R1 выбран из CF3, H, оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1-C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним-шестью заместителями, выбранными из R6;
R3' и R3” независимо выбраны из CF3, H, оксогруппы, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb(C2-C10)алкенила, (C=O)aOb(C2-C10)алкинила, CO2H, галогена, OH, Ob(C1- C6)перфторалкила, (C=O)aNR7R8, CN, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкила, (C1-C6)алкилгетероциклила и (C=O)aOb-гетероциклила, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним-пятью заместителями, выбранными из R6; или R3' и R3” вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пиперидин или пирролидин, который необязательно могут быть замещены одним-пятью заместителями, выбранными из R6;
R4 и R5 независимо означают H, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкенил, (C1-C6)алкинил, при этом указанный алкил необязательно имеет до трех заместителей, выбранных из OH и галогена; и где R4 и R5 вместе взятые могут образовывать (C3-C7)циклоалкил, при этом указанный циклоалкил необязательно имеет до трех заместителей, выбранных из R6;
R6 означает CF3, (C=O)aObC1-C10-алкил, (C=O)aOb-арил, C2-C10-алкенил, C2-C10-алкинил, (C=O)aOb-гетероциклил, CO2H, галоген, CN, OH, ObC1-C6-перфторалкил, Oa(C=O)bNR7R8, оксогруппу, CHO, (N=O)R7R8, S(O)mNR7R8, SH, S(O)m-(C1-C10)алкил или (C=O)aObC3-C8-циклоалкил, при этом указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероциклил и циклоалкил необязательно замещены одним-пятью заместителями, выбранными из R6a;
R6a выбран из CF3, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, Oa(C1-C3)перфторалкила, (C0-C6)алкилен-S(O)mRa, SH, оксогруппы, OH, галогена, CN, (C2-C10)алкенила, (C2-C10)алкинила, (C3-C6)циклоалкила, (C0-C6)алкиленарила, (C0-C6)алкиленгетероциклила, (C0-C6)алкилен-N(Rb)2, (C=O)aNRb 2, C(O)Ra, (C0-C6)алкилен-CO2Ra, C(O)H и (C0-C6)алкилен-CO2H, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно имеет до трех заместителей, выбранных из Rb, OH, (C1-C6)алкоксигруппы, галогена, CO2H, CN, Oa(C=O)b(C1-C6)алкила, оксогруппы и N(Rb)2;
R7 и R8 независимо выбраны из CF3, H, (C=O)aOb(C1-C10)алкила, (C=O)aOb(C3-C8)циклоалкила, (C=O)aOb-арила, (C=O)aOb-гетероциклила, (C2-C10)алкенила, (C2-C10)алкинила, SH, SO2Ra и (C=O)aNRb 2, при этом указанный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкенил и алкинил необязательно замещены одним-пятью заместителями, выбранными из R6a; или R7 и R8 вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать моноциклический или бициклический гетероцикл с 3-7 членами в каждом цикле и необязательно содержащий кроме атома азота один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом указанный моноциклический или бициклический гетероцикл необязательно замещен одним-шестью заместителями, выбранными из R6a;
Ra означает (C1-C6)алкил, NRb 2, (C3-C6)циклоалкил, арил или гетероциклил; и
Rb независимо означает H, (C1-C6)алкил, NH2, арил, гетероциклил, (C3-C6)циклоалкил, (C=O)aOb(C1-C6)алкил или S(O)mRa;
или их фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают:
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-амин (1-4);
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-ол (1-5);
9-фенил-8-(4-{[4-(4-пиридин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-амин (1-6);
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-тиол (1-7);
3-метил-9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин (2-2);
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин (2-3);
3-(хлорметил)-9-фенил-8-(4-{[4-(4-пиридин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин (2-4);
3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин (2-5); и
2-({[9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-ил]метил}амино)этанол (2-6);
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомеры.
Примеры соединений согласно настоящему изобретению включают ТФУ-соли следующих соединений:
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-амина (1-4);
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-ола (1-5);
9-фенил-8-(4-{[4-(4-пиридин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-амина (1-6);
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-тиола (1-7);
3-метил-9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (2-2);
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (2-3);
9-(хлорметил)-9-фенил-8-(4-{[4-(4-пиридин-2-ил-1H-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (2-4);
3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (2-5);
2-({[9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-ил]метил}амино)этанола (2-6);
3-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (9-9);
3-имидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил-9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (9-10);
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)-3-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (9-11);
3-имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил-9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (9-12);
3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (13-3);
5-[({4-[3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]бензил}амино)метил]пиридин-2-ола (13-8);
N1,N1,2,2-тетраметил-N3-{4-[3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]бензил}пропан-1,3-диамина (13-9);
N3-{4-[3-(гидроксиметил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]бензил}-N1-(4-гидроксифенил)-бета-аланинамида (14-6);
1-[4-(9-фенил-3-пиридин-2-ил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил)фенил]метанамина (16-13);
4-[3-(1-метил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]бензиламина (16-41);
1-{4-[9-фенил-3-(4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиен-3-ил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-42);
1-{4-[3-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-43);
1-{4-[9-фенил-3-(1,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-ил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-44);
1-[4-(3-циклопропил-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил)фенил]метанамина (16-48);
1-{4-[9-фенил-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-49);
1-{4-[3-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-50);
1-{4-[3-(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-51);
4-[3-(1H-индол-2-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]бензиламина (16-52);
1-{4-[3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-53);
1-{4-[3-(3-метил-2H-3лямбда5-имидазол-4-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-54);
4-[3-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]бензиламина (16-55);
1-{4-[3-(1H-бензимидазол-2-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-56);
4-[3-(5-циклопропил-4H-пиразол-3-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]бензиламина (16-57);
1-{4-[9-фенил-3-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-58);
4-[9-фенил-3-(3-фенил-1H-пиразол-5-ил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]бензиламина (16-59);
1-(4-{9-фенил-3-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил][1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил}фенил)метанамина (16-60);
1-[4-(9-фенил-3-пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил)фенил]метанамина (16-61);
1-{4-[3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-62);
1-[4-(9-фенил-3-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил)фенил]метанамина (16-63);
4-[9-фенил-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]бензиламина (16-64);
1-{4-[9-фенил-3-(4,5,6,7-тетрагидро-2-бензотиен-1-ил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}метанамина (16-65);
1-{8-[4-(аминометил)фенил]-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-ил}этан-1,2-диола (16-68);
4-{8-[4-(аминометил)фенил]-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-ил}имидазолидин-2-она (16-69);
(2R)-2-амино-2-{8-[4-(аминометил)фенил]-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-ил}этанола (16-70);
(2R)-2-{8-[4-(аминометил)фенил]-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-ил}-2-(метиламино)этанола (16-71);
1-[4-(3-этил-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил)фенил]метанамина (17-6);
1-[4-(9-фенил-3-пропил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил)фенил]метанамина (17-7);
1-[4-(3-метил-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил)фенил]циклопропанамина (33-5);
1-{4-[3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил]фенил}циклопропанамина (33-6);
1-[4-(9-фенил-3-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил)фенил]циклопропанамина (33-7);
N-[4-(3-метил-9-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-8-ил)бензил]-5-пиридин-4-ил-2-фурамида (39-2);
(3-метил-9-фенил-8-(4-{1-[(пиридин-3-илацетил)амино]циклопропил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (39-43);
3-метил-9-фенил-8-(4-{1-[(хинолин-3-илкарбонил)амино]циклопропил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (39-44);
3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-9-фенил-8-(4-{1-[(пиридин-3-илацетил)амино]циклопропил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридина (39-46);
1-[4-(9-этил-2-фенил[1,2,4]триазоло[4',3':1,6]пиридо[2,3-b]пиразин-3-ил)фенил]циклопропанамина (42-6); и
1-[4-(9-этил-3-фенил[1,2,4]триазоло[4',3':1,6]пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)фенил]циклопропанамина (42-7);
или их стереоизомеры.
Примеры соединений согласно настоящему изобретению включают соли муравьиной кислоты следующих соединений:
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-амина (1-4); и
9-фенил-8-(4-{[4-(5-пиридин-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил]метил}фенил)[1,2,4]триазоло[3,4-f]-1,6-нафтиридин-3-ола (1-5);
или их стереоизомеры.
Конкрет