Производные спирохроманона в качестве ингибиторов ацетил коэнзим а карбоксилазы (асс)

Производные спирохроманона в качестве ингибиторов ацетил коэнзим а карбоксилазы (асс)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Ацетил CoA карбоксилаза (ACC) является ферментом, который карбоксилирует ацетил CoA, образуя малонил CoA, и в организме млекопитающих есть два изофермента ACCl и ACC2. Малонил CoA, продуцируемый ACC, может быть исходным материалом для длинноцепочечных жирных кислот или триглицеридов и, кроме того, может отрицательно регулировать карнитин пальмитоил трансферазу-1 (CPT-1), которая принимает участие в оксидативном разложении жирных кислот. Из указанных изоферментов ACC1 существует в цитоплазме и рассматривается как ограничивающий скорость фермент в биосинтезе длинноцепочечных жирных кислот; тогда как ACC2 существует преимущественно в митохондрии и, как сообщается, принимает участие главным образом в окислении жирных кислот. Соответственно, соединения, способные ингибировать ACC1 и/или ACC2, предположительно не только ингибируют синтез жирных кислот, но также уменьшают накопление жира. Известно, что высокое содержание клеточного жира и жирных кислот, а также малонил CoA, который образуется ACC2, вызывают резистентность к инсулину у животных и играют важную роль при диабете типа 2. Фактически было показано, что по сравнению с нормальными мышами, которые становятся жирными и диабетичными на диете с высоким содержанием жиров и углеводов, мыши с "выбитой" ACC2 на диете с высоким содержанием жиров и углеводов имеют пониженное ожирение, благодаря усиленному окислению жирных кислот и пониженному накоплению жира, оставаясь чувствительными к инсулину, и у них не развивается диабет (смотри Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100 (18), pp. 10207-10212,2003; Science, Vol. 291, pp 2613-2616 (2001)).

Избыток накопленного жира может вызывать, например, резистентность к инсулину, диабет, гипертензию, гиперлипидемию и ожирение, и известно, что в сочетании указанные факторы приводят к повышенному риску артериосклероза и метаболическому синдрому. К тому же известно, что гипертриглицеридемия или ожирение приводит к более высокому риску, например, панкреатита, дисфункции печени, рака, такого как рак молочной железы, рак матки, рак яичников, рак толстой кишки и рак простаты, расстройства менструального цикла, артрита, подагры, холецистита, гастроэзофагеального рефлюкса, синдрома Пиквика и синдрома апноэ во сне. Хорошо известно, что диабет часто вызывает, например, стенокардию, сердечную недостаточность, удар, хромоту, ретинопатию, ухудшение зрения, почечную недостаточность, невропатию, кожную язву, инфекционные болезни (смотри The Merck Manual of Medical Information, second home edition, Merck & Co., 2003). Соответственно, ингибиторы ACC применимы для лечения и/или профилактики таких расстройств.

ACC имеется также в растениях, паразитах, бактериях и грибах и принимает участие в росте клеток. Например, гербициды типа арилоксифеноксипропионовой кислоты, представленные диклофопом, и гербициды типа циклогександиона, представленные сетоксидимом, оказывают свое действие, ингибируя ACC в растениях (смотри Biochemical Society Transaction, 22(3), p. 616 (1994)), и арилоксифеноксипропионовая кислота также проявляет эффект ингибирования роста паразитов (смотри Journal of Biological Chemistry, 277 (26), pp. 23208-23215 (2002)). Сорафен и моирамид B, известные ингибиторы ACC, проявляют антибактериальное и противогрибковое действие (смотри Current Genetics, 25 (2), pp. 95-100 (1994); Journal of Biological Chemistry, 279 (25), pp. 26066-26073 (2004)).

Опухолевые клетки, как правило, показывают повышенный синтез жирных кислот, и, как сообщается, некоторые ингибиторы синтеза жирных кислот оказывают ингибирующее рост клеток действие.

На основе вышеупомянутой информации предполагается, что ингибиторы ACC должны быть применимы для лечения и/или профилактики расстройств, таких как гиперлипидемия, дислипидемия, ожирение печени, дисфункция печени, неалкогольная жировая инфильтрация печени, ожирение, диабет, резистентность к инсулину, метаболический синдром, артериосклероз, гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, удар, хромота, ретинопатия, ухудшение зрения, почечная недостаточность, электролитная аномалия, невропатия, кожная язва, булимия, панкреатит, расстройство менструального цикла, артрит, подагра, холецистит, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром Пиквика, синдром апноэ во сне, инфекционные болезни, неоплазия, и также в качестве гербицидов.

Все еще сохраняется потребность в сильных низкомолекулярных ингибиторах ACC1 и ACC2, которые имеют фармакокинетические и фармакодинамические свойства, подходящие для применения в качестве фармацевтических средств для человека.

До настоящего времени, например, те, которые описаны в WO 2003/094912, WO 2003/072197, WO/2003/059886 и WO 2003/059871, известны как соединения, способные ингибировать ACC, но соединения, описанные в указанных ссылках, структурно отличны от соединений по данному изобретению.

С другой стороны, различные соединения со скелетом спирохроманона описаны в US 5206240, US 5633247, JP2005119987A, EP 431973A, EP 004624 A2, WO 94/17045, WO 95/30642, WO 96/39140 и WO 2004/092179. Однако приведенные ссылки не раскрывают и не подтверждают эффект ингибирования ACC соединениями, раскрытыми в них, или соединениями по данному изобретению.

Сущность изобретения

Новыми производными спирохроманона по изобретению являются ингибиторы ацетил кoэнзим A карбоксилазы (ACC), применимые в качестве терапевтических агентов против различных сосудистых болезней, болезней центральной нервной системы, метаболических болезней, болезней половых органов, болезней пищеварительной системы, респираторных болезней, новообразований и инфекционных болезней. Кроме того, они также применимы в качестве гербицидов.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям следующей общей формулы (I) и их солям и сложным эфирам, которые обладают сильным ингибирующим ACC действием:

где R¹ представляет группу -Q¹-N(R^a)-Q²-R^b или

низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких, как атом галогена, гидрокси, низший алкокси и карбоксил; или

арил или гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких, как атом галогена, гидроксил, оксо, низший алканоилокси-низший алкил, карбоксил и группа -CO-N(R^c)R^d;

R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляют атом водорода, атом галогена, гидроксил, цикло-низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкокси или группу -N(R^e)R^f; или

Q¹ и Q², каждый независимо, представляют одинарную связь или группу -CO-;

R^a и R^b, каждый независимо, представляют атом водорода или группу -N(Rⁱ)R^j; низший алкил или гетероароматическую группу, необязательно замещенную низшим алкилом;

R^c, R^d, Rⁱ и R^j, каждый независимо, представляют атом водорода или низший алкил;

R^e и R^f, каждый независимо, представляют атом водорода или низший алкил, или взятые вместе, они могут образовывать низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода;

T, U, W и Y, каждый независимо, представляют атом азота или метин; и

V представляет атом кислорода или атом серы.

Соединения формулы (I) по изобретению имеют ингибирующее ACC действие и применимы в качестве терапевтических агентов против различных имеющих отношение к ACC расстройств, например сосудистых болезней, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, удар, хромота, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, ухудшение зрения, электролитная аномалия и артериосклероз; болезней нервной системы, таких как булимия и диабетическая невропатия; метаболических болезней, таких как метаболический синдром, ожирение, диабет, резистентность к инсулину, гиперлипидемия, дислипидемия, неалкогольная жировая инфильтрация печени, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, недостаточность гормональной секреции, подагра и ожирение печени; болезней половых органов, таких как расстройство менструального цикла и сексуальная дисфункция; болезней пищеварительной системы, таких как дисфункция печени, панкреатит, холецистит и гастроэзофагеальный рефлюкс; респираторных болезней, таких как синдром Пиквика и синдром апноэ во сне; инфекционных болезней, вызываемых бактериями, грибами или паразитами; злокачественного новообразования и воспалительных болезней, таких как артрит и кожная язва. Соединения формулы (I) применимы также в качестве гербицидов.

В частности, соединения формулы (I) применимы в качестве терапевтических агентов, например, против метаболического синдрома, ожирения печени, гиперлипидемии, ожирения, диабета, булимии, злокачественного новообразования и инфекционных болезней.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их солям и сложным эфирам и к их получению и применению.

Значения используемых здесь терминов поясняются ниже, и изобретение описано более подробно здесь далее.

"Атом галогена" включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

"Низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и он включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

"Низший алканоил" означает алканоил, имеющий указанный низший алкил, то есть алканоил, имеющий от 2 до 7 атомов углерода, и он включает, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.

"Низший алкокси" означает линейный или разветвленный алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и он включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и изогексилокси.

"Гидрокси-низший алкокси" означает указанный низший алкокси, который замещен гидроксильной группой (группами) и который имеет одно, два или более, но предпочтительно одно или два неограниченных, пригодных для замещения положений, и он включает, например, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-1-метилэтокси, 2-гидрокси-1-этилэтокси, 1,2-дигидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси.

"Низший алканоилокси" означает алканоилокси, имеющий указанный низший алканоил, и он включает, например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси и пивалоилокси.

"Низший алканоилокси-низший алкил" означает указанный низший алкил, который замещен указанным низшим алканоилокси и который имеет одно, два или более, но предпочтительно одно неограниченное, пригодное для замещения положение, и он включает, например, ацетилоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил и пивалоилоксиметил.

"Арил" включает, например, фенил и нафтил.

"Гетероароматический (радикал)" означает 5-членную или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, которая имеет один, два или более, но предпочтительно от 1 до 3 и одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, или означает конденсированную-циклическую гетероароматическую группу, которая образована путем конденсации моноциклической гетероароматической группы и указанной арилгруппы или путем конденсации таких одинаковых или различных моноциклических гетероароматических групп; и он включает, например, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил и пиридо[3,2-b]пиридил.

"Гетероциклическая группа" означает от 3- до 7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая имеет один, два или более, но предпочтительно от 1 до 3 и одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, или означает конденсированную-циклическую гетероциклическую группу, которая образована путем конденсации моноциклической гетероциклической группы и от 3- до 7-членной карбоциклической группы или путем конденсации таких одинаковых или различных моноциклических гетероциклических групп; и она включает указанные гетероароматические группы. Ее примерами являются, в дополнение к перечисленным здесь выше для указанной гетероароматической группы, пирролидинил, дигидро-1,2,4-триазолил, дигидро-1,2,4-оксадиазолил, дигидро-1,3,4-оксадиазолил, дигидро-1,2,4-тиадиазолил, дигидро-1,2,3,5-оксатиадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил.

"Цикло-низший алкил" означает циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, и он включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

"Низший алкилен" означает линейный или разветвленный алкилен, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и он включает, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

"Низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода, атомом серы или имино" означает алкилен, имеющий от 2 до 5 атомов углерода, который прерван или нет одним, двумя или более, но предпочтительно одним атомом кислорода, атомом серы или имино при каком-либо положении цепи алкилена, в котором цепь может быть ими прервана, и он включает, например, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, 2-оксатетраметилен, 2-оксапентаметилен, 3-оксапентаметилен, 2-тиатетраметилен, 2-тиапентаметилен, 3-тиапентаметилен, 2-азатетраметилен, 2-азапентаметилен и 3-азапентаметилен.

"Соли" соединения формулы (I) означают фармацевтически приемлемые и обычные соли, включая, например, основные аддитивные соли соединения, имеющего карбоксильную, гидроксильную или кислотную гетероциклическую группу, такую как тетразолил, с основанием, присоединенным к карбоксильной, гидроксильной или кислотной гетероциклической группе соединения; и кислотные аддитивные соли соединения, имеющего аминогруппу или гетероциклическую группу основного характера, с кислотой, присоединенной к аминогруппе или к гетероциклической группе основного характера соединения.

Основные аддитивные соли включают, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния; соли аммония и соли органических аминов, такие как соли триметиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли этаноламина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли прокаина, соли N,N'-дибензилэтилендиамина.

Кислотные аддитивные соли включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты; соли органических кислот, такие как малеаты, фумараты, тартраты, цитраты, аскорбаты, трифторацетаты и сульфонаты, такие как метaнсульфонаты, изетионаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты.

"Сложные эфиры" соединения формулы (I) означают такие соединения, имеющие карбоксил, которые этерифицированы по карбоксилу соединения и которые являются фармацевтически приемлемыми сложными эфирами, включая, например, сложные эфиры с низшим алкилом, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, циклопропил, циклобутил или циклопентил; сложные эфиры с аралкилом, таким как бензил или фенетил; сложные эфиры с низшим алкенилом, таким как аллил или 2-бутенил; сложные эфиры с низшим алкокси-низшим алкилом, таким как метоксиметил, 2-метоксиэтил или 2-этоксиэтил; сложные эфиры с низшим алканоилокси-низшим алкилом, таким как ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или 1-пивалоилоксиэтил; сложные эфиры с низшим алкоксикарбонил-низшим алкилом, таким как метоксикарбонилметил или изопропоксикарбонилметил; сложные эфиры с карбокси-низшим алкилом, таким как карбоксиметил; сложные эфиры с низшим алкоксикарбонилокси-низшим алкилом, таким как 1-(этоксикарбонилокси)этил или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил; сложные эфиры с карбамоилокси-низшим алкилом, таким как карбамоилоксиметил; сложные эфиры с фталидилом и сложные эфиры с (5-замещенный-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилом, таким как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил.

"Терапевтический агент" означает медицинское средство, используемое для лечения и/или профилактики различных расстройств.

Для более конкретного раскрытия соединений формулы (I) по изобретению символы, используемые в формуле (I), подробно описаны здесь далее на основании их вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой группу -Q¹-N(R^a)-Q²-R^b или низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкокси и карбоксила; или арил или гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, оксо, низшего алканоилокси-низшего алкила, карбоксила и группы -CO-N(R^c)R^d.

В другом варианте осуществления R¹ представляет собой группу -Q¹-N(R^a)-Q²-R^b; или

низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкокси и карбоксила; или арил или гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, оксо, низшего алканоилокси-низшего алкила, карбоксила и группы -CO-N(R^c)R^d; при условии, что по меньшей мере один из R², R³ и R⁴ представляет низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, цикло-низший алкил или арил, замещенный по меньшей мере одним низшим алкокси.

В группе -Q¹-N(R^a)-Q²-R^b для R¹ каждый Q¹ и Q², независимо, представляет одинарную связь или группу -CO-; каждый R^a и R^b независимо представляет атом водорода или группу -N(Rⁱ)R^j; низший алкил; или

гетероароматическую группу, необязательно замещенную низшим алкилом.

В одном классе Q¹ представляет одинарную связь, и Q² представляет одинарную связь или -CO-.

В группе -N(Rⁱ)R^j для R^a и R^b каждый Rⁱ и R^j независимо представляет атом водорода или низший алкил.

В одном классе Rⁱ и R^j, каждый, представляют атом водорода или метил, в еще одном классе - атом водорода.

В одном классе группа -N(Rⁱ)R^j для R^a и R^b представляет амино или диметиламино, в подклассе этого класса группа -N(Rⁱ)R^j для R^a и R^b представляет амино.

В одном классе низший алкил для R^a и R^b представляет, например, метил, этил, пропил или изопропил, в подклассе этого класса низший алкил для R^a и R^b представляет метил.

"Гетероароматическая группа, необязательно замещенная низшим алкилом," для R^a и R^b означает указанную незамещенную гетероароматическую группу или указанную гетероароматическую группу, имеющую в качестве ее заместителя "низший алкил" при любом пригодном для замещения положении ее, в котором заместителей на гетероароматической группе может быть один, два или более и они могут быть одинаковыми или различными, но предпочтительно один или два заместителя.

Примеры "низшего алкила" в качестве заместителя на гетероароматической группе включают метил, этил, пропил или изопропил или в одном классе низший алкил представляет метил.

Сама по себе "гетероароматическая группа" гетероароматической группы, необязательно замещенной низшим алкилом, для R^a и R^b представляет, например, пиразолил.

Гетероароматическая группа, необязательно замещенная низшим алкилом, для R^a и R^b представляет, например, 3-пиразолил, 2-метил-3-пиразолил, 2-этил-3-пиразолил или 2-метоксиметил-3-пиразолил, или в одном классе гетероароматическая группа представляет 2-метил-3-пиразолил.

Группа -Q¹-N(R^a)-Q²-R^b для R¹ представляет, например, изопропиламино, формиламино, ацетиламино, карбамоиламино, 2-пирролилкарбониламино, 1-метил-2-пирролилкарбониламино, 3-пиразолиламино, 2-метил-3-пиразолиламино, 2-этил-3-пиразолиламино, N-метил-N-(2-метил-3-пиразолил)амино, 1,2,4-триазол-3-иламино, 1-метил-1,2,4-триазол-3-иламино, 2-метил-1,2,4-триазол-3-иламино, 2-пиримидиниламино, 5-пиримидиниламино, карбамоил или метилкарбамоил, или в одном классе группа -Q¹-N(R^a)-Q²-R^b для R¹ представляет ацетиламино, карбамоиламино или 2-метил-3-пиразолиламино.

"Низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкокси и карбоксила," для R¹ означает указанный незамещенный низший алкил или указанный низший алкил, имеющий заместитель при любом пригодном для замещения положении его, в котором заместителей может быть один, два или более и они могут быть одинаковые или различные, но предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкокси и карбоксила.

В одном классе атом галогена для заместителя представляет атом фтора или атом хлора.

В одном классе низший алкокси для заместителя представляет метокси или этокси.

В одном классе заместителем является карбоксил.

Сам по себе "низший алкил" низшего алкила, который необязательно может иметь заместитель, для R¹ представляет, например, метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил, или в одном классе "низший алкил", как таковой, представляет изопропил или трет-бутил.

Низший алкил, который необязательно может иметь заместитель, для R¹ представляет, например, метил, фторметил, гидроксиметил, метоксиметил, этил, 1-гидроксиэтил, 1-карбокси-1-метилэтил, пропил, изопропил или трет-бутил, или в одном классе низший алкил представляет 1-карбокси-1-метилэтил или трет-бутил.

"Арил или гетероциклическая группа, необязательно замещенная заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, оксо, низшего алканоилокси-низшего алкила, карбоксила и группы -CO-N(R^c)R^d", для R¹ означает указанный незамещенный арил или гетероциклическую группу, или указанный арил или гетероциклическую группу, имеющую заместитель при любом, пригодном для замещения положении ее, в котором заместителей может быть один, два или более и они могут быть одинаковыми или различными, но предпочтительно один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, оксо, низшего алканоилокси-низшего алкила, карбоксила и группы -CO-N(R^c)R^d.

В одном классе атом галогена для заместителя представляет атом фтора или атом хлора.

В одном классе низший алканоилокси-низший алкил для заместителя представляет ацетилоксиметил или пивалоилоксиметил.

В группе -CO-N(R^c)R^d для заместителя каждый R^c и R^d независимо представляет атом водорода или низший алкил.

В одном классе низший алкил для R^c и R^d представляет метил или этил.

В одном классе группа -CO-N(R^c)R^d для заместителя представляет карбамоил или диметилкарбамоил, или в другом классе группа -CO-N(R^c)R^d представляет карбамоил.

В одном классе заместитель представляет оксо, карбоксил или группу -CO-N(R^c)R^d.

Сам по себе "арил" арила или гетероциклической группы, необязательно имеющей заместитель, для R¹ представляет, например, фенил; и сама по себе "гетероциклическая группа" представляет, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, дигидро-1,2,4-триазолил, дигидро-1,2,4-оксадиазолил, дигидро-1,3,4-оксадиазолил, дигидро-1,2,4-тиадиазолил, дигидро-1,2,3,5-оксатиадиазолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, или в одном классе сам по себе "арил" арила или гетероциклической группы представляет 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил или пиперазинил, в другом классе сам по себе "арил" арила или гетероциклической группы представляет тетразолил.

Арил или гетероциклическая группа, необязательно имеющая заместитель, для R¹ представляет, например, фенил, 3-карбоксифенил, 4-карбамоилфенил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, 5-карбамоил-1,2,4-триазол-3-ил, 1-тетразолил, 5-тетразолил, 2-пивалоилоксиметил-5-тетразолил, 2-диметилкарбамоил-5-тетразолил, 3-пиридил, 4-карбокси-2-пиридил, 5-карбокси-3-пиридил, 5-карбамоил-2-пиридил, 5-карбамоил-3-пиридил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-3-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазол-4-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1,2,3,5-оксатиадиазол-4-ил, 1-пиперидил, 4-оксо-1-пиперидил, 1-пиперазинил, 3-оксо-1-пиперазинил, 4- карбамоил-1-пиперазинил, 4-морфолинил или 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил или, например, 5-тетразолил, 4-карбокси-2-пиридил, 5-карбокси-3-пиридил, 5-карбамоил-3-пиридил или 3-оксо-1-пиперазинил; или в одном классе арил или гетероциклическая группа представляет 5-тетразолил или 5-карбокси-3-пиридил.

В другом варианте осуществления R¹ представляет собой ацетиламиногруппу, карбамоиламиногруппу, 2-метил-3-пиразолиламиногруппу, 1-карбокси-1-метилэтилгруппу, трет-бутилгруппу, 5-тетразолилгруппу, 2-пивалоилоксиметил-5-тетразолилгруппу, 4-карбокси-2-пиридилгруппу, 5-карбокси-3-пиридилгруппу, 5-карбамоил-3-пиридилгруппу или 3-оксо-1-пиперазинилгруппу, и R⁵ представляет атом водорода.

В другом варианте осуществления R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксил, цикло-низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкокси или группу -N(R^e)R^f.

В другом варианте осуществления R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксил, цикло-низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкокси или группу -N(R^e)R^f при условии, что по меньшей мере один из R², R³ и R⁴ представляет низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, цикло-низший алкил или арил, замещенный по меньшей мере одним низшим алкокси.

В одном классе атом галогена для R², R³ и R⁴ представляет атом фтора, атом хлора или атом брома.

В одном классе группа цикло-низшего алкила для R², R³ и R⁴ представляет циклопропил.

В одном классе низший алкокси для R², R³ и R⁴ представляет метокси, этокси, пропокси или изопропокси.

В одном классе гидрокси-низший алкокси для R², R³ и R⁴ представляет, например, 2-гидроксиэтокси.

В группе -N(R^e)R^f для R², R³ и R⁴ каждый R^e и R^f независимо представляет атом водорода или низший алкил или, взятые вместе, они могут образовывать низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода.

В одном классе низший алкил для R^e и R^f представляет метил, этил или пропил.

"Низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода," который может быть образован R^e и R^f, взятыми вместе, представляет, например, тетраметилен, пентаметилен или 3-оксапентаметилен, и он может образовывать 1-пирролидинил, пиперидино или морфолино вместе с соседним атомом азота.

В другом варианте осуществления R^e и R^f, взятых вместе, R^e и R^f образуют низший алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода.

В одном классе группа -N(R^e)R^f представляет амино, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, этилметиламино, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино или 1-пиперазинил, или в другом классе группа -N(R^e)R^f представляет морфолино.

В одном классе R², R³ и R⁴, каждый, представляют атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, гидроксил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, 2-гидроксиэтокси, диметиламино, диэтиламино, 1-пирролидинил, пиперидино или морфолино, или в другом классе R², R³ и R⁴, каждый, представляют атом водорода, циклопропил, метокси, этокси, 2-гидроксиэтокси или морфолино.

T, U, W и Y, каждый независимо, представляют атом азота или метин. Когда T, U, W и Y, каждый, представляют метин, тогда метин может быть замещенным любым из R¹, R², R³ и R⁴.

В другом варианте осуществления T представляет собой метин и W представляет собой атом азота.

В другом варианте осуществления V представляет собой атом кислорода или атом серы. В другом варианте осуществления V представляет собой атом кислорода.

В соединении формулы (I) R¹ может быть при любом пригодном для замещения положении следующего скелета:

и R², R³ и R⁴ могут быть при любом пригодном для замещения положении следующего скелета:

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой, например, соединение следующей общей формулы (I-1):

где R¹, R², R³ и R⁴, U, W и Y имеют указанные выше значения.

В формуле (I-1) значения R¹, R², R³ и R⁴, U, W и Y могут быть такими же, как значения R¹, R², R³ и R⁴, U, W и Y в формуле (I), указанной выше. Например, однако, R² и R⁴, каждый, представляют независимо атом водорода, атом галогена, цикло-низший алкил, низший алкокси, гидрокси-низший алкокси или группу -N(R^e)R^f; или в одном классе R² представляет метокси, этокси, 2-гидроксиэтокси или морфолино, R³ представляет атом водорода и R⁴ представляет атом водорода, метокси или циклопропил.

Термины "какое-либо пригодное для замещения положение" или "неограниченные пригодные для замещения положения" означают положения, имеющие пригодный для замещения атом(ы) водорода на атоме (атомах) углерода, азота, кислорода и/или серы, где замена или замещение водорода химически разрешено и замена или замещение имеет результатом стабильное соединение.

В зависимости от типа заместителя в них и от формы их солей соединения по изобретению могут иметь стереоизомеры, такие как оптические изомеры, диастереомерные изомеры и геометрические изомеры или таутомеры, и соединения по изобретению охватывают все такие стереоизомеры и их смеси.

Изобретение охватывает различные кристаллы, аморфные состояния, соли, гидраты и сольваты соединений по изобретению.

Кроме того, пролекарства соединений по изобретению также находятся в сфере действия изобретения. Как правило, такие пролекарства являются функциональными производными соединений по изобретению, и они легко могут быть превращены в соединения, необходимые в организме. Соответственно, термин "вводить", который относится здесь к способу лечения различных расстройств, включает не только введение конкретного соединения, но также введение соединения, которое после введения пациентам может превращаться в конкретное соединение в организме. Общие способы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, и это полное описание приобщено к сему ссылкой как часть описания данной заявки. Метаболиты указанных соединений включают активные соединения, которые образуются при оставлении соединений по изобретению в биологической среде, и они находятся в сфере действия изобретения.

Конкретные примеры соединений формулы (I) и их солей и сложных эфиров указаны ниже:

N-{1'-[(4-метоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил} ацетамид,

N-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}мочевина,

1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,

1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,

натриевая соль 1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-она

(5-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2H-тетразол-2-ил)-метил пивалат,

1'-[(8-циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-ил)-карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,

1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,

5-{1'-[(8-циклопропил-4-метоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновая кислота,

5-(1'-{[8-циклопропил-4-(2-гидроксиэтокси)-1,7-нафтиридин-2-ил]карбонил}-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил)никотинамид,

натриевая соль 5-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотиновой кислоты,

3-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}бензойная кислота,

1'-(4,8-диметокси-2-нафтоил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,

1'-(8-метокси-4-морфолин-4-ил-2-нафтоил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,

1'-[(4-этокси-8-этилхинолин-2-ил)карбонил]-6-(1Н-тетразол-5-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,

натрия 5-{1'-[(1-циклопропил-5-этоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотинат,

1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-6-(3-оксопиперазин-1-ил)спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,

6'-трет-бутил-1-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]спиро[пиперидин-4,2'-пирано[2,3-с]пиридин]-4'(3'Н)-он,

натрия 5-{1'-[(8-циклопропил-4-этокси-1,7-нафтиридин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}никотинат,

натрия 2-{1'-[(1-циклопропил-5-метоксиизохинолин-7-ил)карбонил]-4-оксо-спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}изоникотинат,

2-{1'-[(4,8-диметоксихинолин-2-ил)карбонил]-4-оксоспиро[хроман-2,4'-пиперидин]-6-ил}-2-метилпропановая кислота.

Способы получения соединений по изобретению описаны ниже. Соединения формулы (I) по изобретению могут быть получены согласно способу получения, указанному ниже, или согласно способам, показанным в примерах и сравнительных примерах, приведенных здесь ниже, или способами, легко понятными специалисту в данной области. Более того, используя процедуры, описанные здесь, специалист легко может получить дополнительные соединения по данному изобретению, заявленному здесь. Однако получение соединений формулы (I) по изобретению не должно ограничиваться указанными примерами реакций. Соединения, поясняемые в примерах, не должны, однако, рассматриваться как образующие единственный род, который рассматривается как изобретение.

Способ получения

Соединение, защищенное соответствующей группой, (II на последующих рисунках) лишают защиты и затем конденсируют с ароматической карбоновой кислотой формулы (III):

или ее реакционно-способным производным согласно химическому процессу, хорошо известному специалисту в области органической химии.

где Ar представляет следующую группу:

и R², R³, R⁴, W и Y имеют указанные выше значения.

Защитной группой (PG) может быть, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или бензоил, и может быть также любая другая известная защитная группа. Информацию для выбора подходящих защитных групп и способов их устранения, например, смотри в Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999).

В указанных сериях реакций функциональные группы, такие как гидроксил, амино, имино и карбоксил, могут быть соответствующе защищены, если группу не вовлекают в конкретную стадию реакции, и защитная группа может быть удалена после стадии реакции. Информация о введении и удалении защитных групп имеется в указанной выше ссылке.

Заместитель R¹ может быть превращен в группу какого-либо другого типа (R¹', R¹") на любой подходящей стадии согласно химическому процессу, хорошо известному в области органической химии.

Например, когда R¹ представляет бром, он может быть превращен в циано и далее может быть превращен в тетразолил. Реакция превращения может быть осуществлена согласно химическому процессу, хорошо известному в области органической химии.

Соединения формул (II) и (III) могут быть получены, например, как коммерческие продукты или могут быть