Соединения 8-азабицикло[3.2.1]октана и их применение в качестве антагонистов рецепторов мю-опиоидов

Соединения 8-азабицикло[3.2.1]октана и их применение в качестве антагонистов рецепторов мю-опиоидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям 8-азабицикло[3.2.1]октана, которые могут быть использованы в качестве антагонистов рецепторов мю-опиоидов. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения таких соединений для лечения или уменьшения интенсивности заболеваний, опосредованных активностью рецепторов мю-опиоидов, к промежуточным соединениям, пригодным для получения таких соединений, и способам получения таких промежуточных соединений.

Уровень техники

В настоящее время общепризнанным фактом является то, что эндогенные опиоиды оказывают комплексное воздействие на физиологию желудочно-кишечного тракта. Рецепторы опиоидов экспрессированы во всем организме, как в центральной нервной системе, так и в периферических областях, включая желудочно-кишечный (GI) тракт.

Соединения, действующие в качестве агонистов рецепторов опиоидов, типичным примером которых является морфин, составляют основу аналгезирующей терапии при лечении боли от умеренной до сильной. К сожалению, применение опиоидных анальгетиков часто связано с вредным воздействием на желудочно-кишечный тракт, известным как вызванная опиоидами дисфункция кишечника (OBD). OBD сопровождается такими симптомами, как запор, плохое опорожнение желудка, боли и дискомфорт в брюшной полости, вздутие живота, тошнота и гастроэзофагеальный рефлюкс. Как центральные, так и периферические рецепторы опиоидов, по-видимому, замедляют желудочно-кишечный транзит после введения опиоидов. Однако имеющиеся данные позволяют предположить, что вредное воздействие на функционирование желудочно-кишечного тракта оказывают главным образом периферические рецепторы опиоидов, экспрессированные в желудочно-кишечном тракте.

Так как побочные эффекты опиоидов обусловлены главным образом периферическими рецепторами, в то время как аналгезия является центральной по своей природе, то избирательный антагонист, воздействующий на периферические рецепторы, потенциально может блокировать нежелательные побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте, не влияя при этом на благоприятные центральные эффекты аналгезии или не вызывая абстиненцию центральной нервной системы.

Считается, что из трех основных подтипов рецепторов опиоидов, именуемых мю, дельта и каппа, наиболее широко применяемые в клинической практике опиоидные аналгетики активируют рецепторы мю-опиоидов, вызывая аналгезию и изменяя перистальтику желудочно-кишечного тракта. Поэтому можно предположить, что периферически воздействующие избирательные антагонисты мю-опиоидов должны быть пригодны для лечения вызванной опиоидами дисфункции кишечника. Предпочтительные средства демонстрируют значительное связывание с рецепторами мю-опиоидов in vitro и являются активными in vivo в животных моделях желудочно-кишечного тракта.

Послеоперационная непроходимость кишечника (POI) является нарушением, обусловленным пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта после операции на брюшной полости или другой операции. Симптомы POI подобны вышеуказанным симптомам OBD. Кроме того, поскольку оперируемые субъекты часто получают опиоидые аналгетики во время и после операции, то продолжительность POI может быть увеличена вследствие пониженной перистальтики желудочно-кишечного тракта, вызванной применениеим опиоидов. Поэтому можно также предположить, что антагонисты мю-опиоидов, пригодные для лечения OBD, могут оказывать благоприятное воздействие при лечении POI.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим активностью антагонистов рецепторов мю-опиоидов.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где R¹ выбирают из -OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NHS(O)₂R^c, -NR^aR^b, -C(O)OR^a и -СН₂ОН;

А означает С_1-4алкиленил;

R² означает С_3-12циклоалкил или С_6-10арил, которые необязательно замещены одним -OR^а, одним или двумя атомами галогена, одним или двумя С_1-3алкилами, замещенными двумя или тремя атомами галогена, или одним, двумя, тремя или четырьмя С_1-3алкилами;

G означает С_1-4алкиленил;

R³ выбирают из водорода, -C(O)R⁴, -C(O)NHR⁵, -S(O)₂R^с и -S(O)₂NR^аR^b;

R⁴ означает С_3-6циклоалкил или С_1-6алкил, при этом

С_3-6циклоалкил необязательно замещен одним -OR^а, и

С_1-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из -OR^а, -C(O)OR^а, -S(O)₂R⁶, -C(O)NR^аR^b, -NR^аR^b, -NHC(O)NR^aR^b, -CN,

С_3-6циклоалкила и фенила; или одним -D-(CH₂)_j-R⁷,

где D означает или ,

j равно 1, 2 или 3, n равно 1 или 2 и р равно 1 или 2;

R⁶ означает С_1-3алкил, необязательно замещенный R⁷;

R⁷ означает -С(O)OR^а, -C(O)NR^аR^b, -NR^аR^b или -NHC(O)NR^аR^b;

R⁵ означает С_1-6алкил, бензо[1.3]диоксол или -(СН₂)_q-фенил;

где фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, -OR^а, С_1-3алкила и С_1-3алкокси, где С_1-3алкил и С_1-3алкокси необязательно замещены 2 или 3 атомами галогена и q равно 0, 1 или 2;

R^а и R^b независимо означают водород или С_1-4алкил; и

R^с означает С_1-3алкил;

при условии, что, когда R² означает фенил, замещенный в положении 4, R³ не является -С(O)R⁴, где R⁴ означает С_1-4алкил, замещенный -С(O)OR^a;

к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения заболевания или болезненного состояния, обусловленного активностью рецептора мю-опиоида, например, нарушения, связанного с пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта, такого как вызванная опиоидами дисфункция кишечника и послеоперационная непроходимость кишечника, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в качестве научных инструментов, то есть для исследования биологических систем или образцов либо для изучения активности других химических соединений. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу применения соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве научного инструмента для исследования биологической системы или образца либо для поиска новых соединений, обладающих активностью в отношении рецепторов мю-опиоидов, который включает осуществление контактирования биологической системы или образца с соединением по настоящему изобретению и определение воздействия, оказываемого данным соединением на указанную биологическую систему или образец.

Отдельными объектами настоящего изобретения являются также промежуточные соединения, пригодные для получения соединений по настоящему изобретению, и способы синтеза промежуточных соединений, представленных в настоящем описании изобретения.

Настоящее изобретение относится также к соединению по настоящему изобретению, предназначенному для применения в лекарственной терапии, а также к применению соединения по настоящему изобретению для приготовления препарата или лекарственного средства для лечения у млекопитающего заболевания или болезненного состояния, обусловленного активностью рецепторов мю-опиоидов, например, нарушения, связанного с пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма кристаллического гликолята 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил((S)-2,3-дигидрокси-пропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида по настоящему изобретению.

На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма кристаллического оксалата 3-эндо-(8-{2-[циклогексилметил((S)-2,3-дигидрокси-пропионил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида по настоящему изобретению.

На фиг.3 показана порошковая рентгенограмма кристаллического фосфата 3-эндо-(8-{2-[(4,4-дифторциклогексилметил)-(2-гидроксиацетил)амино]этил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамида по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к антагонистам рецепторов мю-опиоидов, которые представляют собой соединение 8-азабицикло[3.2.1]октана формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Приведенные ниже заместители и значения являются типичными примерами разных вариантов осуществления настоящего изобретения. Указанные типичные значения далее определяют такие варианты осуществления изобретения, не исключая при этом других значений и не ограничивая объем изобретения.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения R¹ выбирают из -OR^а, -C(O)NR^аR^b, -NHS(O)₂R^с, -NR^аR^b, -C(O)OR^а и -СН₂ОН.

В других конкретных вариантах осуществления изобретения R¹ выбирают из -OR^а, -C(O)NR^аR^b и -NHS(O)₂R^с, либо R¹ означает -OR^а или -С(О)NR^аR^b, либо R¹ означает -ОН или -С(О)NR^аR^b.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R¹ означает -ОН или -С(О)NH₂.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R¹ означает -С(О)NH₂.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения А означает С_1-4алкиленил.

В других конкретных вариантах осуществления изобретения А означает -(СН₂)₂-, -СН(СН₃)- или -СН₂-; либо А означает -(СН₂)₂- или -СН₂; либо А означает -СН₂-.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения G означает С_1-4алкиленил.

В других конкретных вариантах осуществления изобретения G означает -(СН₂)₃-, -(СН₂)₂- или -СН₂-; либо G означает -(СН₂)₂- или -СН₂-; либо G означает -СН₂-.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения R² означает С_3-12циклоалкил или С_6-10арил, которые необязательно замещены одним -OR^а, одним или двумя атомами галогена, одним или двумя С_1-3алкилами, замещенными двумя или тремя атомами галогена; либо одним, двумя, тремя или четырьмя С_1-3алкилами.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R² означает С_3-12циклоалкил или С_6-10арил, которые необязательно замещены одним -OR^а, одним или двумя атомами галогена, одним или двумя С_1-3алкилами, необязательно замещенными двумя или тремя атомами галогена.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R² означает С_3-12циклоалкил или С_6-10арил, которые необязательно замещены одним или двумя атомами галогена, одним или двумя С_1-3алкилами, необязательно замещенными 2 или 3 атомами галогена. Типичные группы R² в данном варианте осуществления изобретения включают, не ограничиваясь ими, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, фенил и нафтил, причем циклогексил, фенил и нафтил необязательно замещены одним или двумя атомами галогена или С_1-3алкилом, замещенным двумя или тремя атомами галогена.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R² означает циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил или фенил, причем циклогексил и фенил необязательно замещены одним или двумя атомами галогена или С_1-3алкилом, замещенным двумя или тремя атомами галогена.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R² означает циклогексил или фенил, которые необязательно замещены одним или двумя атомами галогена или С_1-3алкилом, замещенным двумя или тремя атомами галогена; либо R² означает циклогексил или фенил, которые необязательно замещены одним или двумя атомами галогена.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R² означает циклогексил, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R² означает циклогексил.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R² означает фенил, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R² означает фенил.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения R³ выбирают из водорода, -C(O)R⁴, -C(O)NHR⁵, -S(O)₂R^с или -S(O)₂NR^аR^b.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R³ выбирают из водорода, -C(O)R⁴, -S(O)₂R^с и -S(O)₂NR^аR^b.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения R³ выбирают из водорода, -С(O)R⁴ и -C(O)NHR⁵.

В других конкретных вариантах осуществления изобретения R³ означает -C(O)R⁴ или -C(O)NHR⁵, либо R³ означает -С(O)R⁴.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R³ означает -C(O)R⁴, где R⁴ означает С_3-6циклоалкил или С_1-6алкил, причем С_1-6алкил необязательно замещен одним или двумя -OR^а или одним заместителем, выбираемым из -C(O)OR^а, -S(O)₂R⁶, -C(O)NR^аR^b, -NR^аR^b и С_3-6циклоалкила, и R⁶ означает С_1-3алкил, необязательно замещенный R⁷, где R⁷ означает -С(O)OR^а.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R³ означает -С(O)R⁴, где R⁴ означает С_3-6циклоалкил или С_1-6алкил, причем С_3-6циклоалкил необязательно замещен одним -OR^а, и С_1-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из -OR^а, -C(O)OR^а, -S(O)₂R⁶, -C(O)NR^аR^b, -NR^аR^b, -CN,

C_3-6циклоалкила и фенила, где R⁶ означает С_1-3алкил, необязательно замещенный R⁷, где R⁷ означает -С(O)OR^а.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R³ означает -C(O)R⁴, где R⁴ означает С_5-6циклоалкил, необязательно замещенный одним -ОН.

В других конкретных вариантах осуществления изобретения R³ означает -С(O)R⁴, где R⁴ означает С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из -OR^а, -S(O)₂R⁶, -NR^аR^b, -CN, С_3-6циклоалкила и фенила, где R⁶ означает С_1-3алкил; либо R⁴ означает С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из -ОН, -ОСН₃, -S(O)₂CH₃, -NH₂, -NHCH₃, -NH(CH₃)₂ и фенила. Типичные значения R⁴ в данном варианте осуществления изобретения включают, не ограничиваясь ими, -СН₂ОН, -СН(ОН)СН₂ОН, -СН₂SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₂C(O)OH, -CH₂CN, -CH₂OCH₃, -C(CH₃)₂OH, -CH(CH₃)OH, -CH(OH)CH(CH₃)OH, -CH(OH)CH₃, -(CH₂)N(CH₃)₂ и СН(NHCH₃)CH₂OH.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R³ означает -С(O)R⁴, где R⁴ выбирают из -СН₂ОН, -СН(ОН)СН₂ОН, -СН(ОН)СН₃ и -СН₂SO₂СН₃.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R³ означает -С(О)NHR⁵.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения R³ означает -С(O)NHR⁵, где R⁵ означает С_1-6алкил, бензо[1.3]диоксол или -(СН₂)_q-фенил, где q равно 0 или 1 и фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из хлора, фтора, -ОН и -OCF₂.

В других конкретных вариантах осуществления изобретения R³ означает -С(О)NHR⁵, где R⁵ означает С_1-6алкил или бензо[1.3]диоксол; либо R⁵ означает -СН(СН₃)₂ или бензо[1.3]диоксол; либо R⁵ означает -СН(СН₃)₂.

Настоящее изобретение далее относится к соединению формулы (I), в котором:

R¹ означает -OR^а или -С(O)NR^аR^b;

А означает -(СН₂)₂- или -СН₂-;

G означает -(СН₂)₂- или -СН₂-;

R² выбирают из циклобутила, циклопентила, циклогексила, адамантила и фенила, причем циклогексил и фенил необязательно замещены 1 или 2 атомами галогена или С_1-3алкилом, замещенным 2 или 3 атомами галогена;

R³ выбирают из -C(O)R⁴, -S(O)₂R^с, -S(O)₂NR^аR^b и -C(O)NHR⁵;

R⁴ означает С_3-6циклоалкил или С_1-6алкил, причем С_3-6циклоалкил необязательно замещен одним -OR^а и С_1-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из -OR^а, -C(O)OR^а, -S(O)₂R⁶, -C(O)NR^аR^b, -NR^аR^b, -CN,

C_3-6циклоалкила и фенила, где R⁶ означает С_1-3алкил, необязательно замещенный R⁷, где R⁷ означает -С(O)OR^а;

R⁵ означает С_1-4алкил, бензо[1.3]диоксол или -(СН₂)_q-фенил, где q равно 0 или 1 и фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из хлора, фтора, -ОН и -ОCF₂;

R^а и R^b независимо означают водород или С_1-3алкил; и

R^с означает С_1-3алкил;

при условии, что, когда R² означает фенил, замещенный в положении 4, R³ не является -С(O)R⁴, где R⁴ означает С_1-4алкил, замещенный -С(О)ОН;

к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в котором:

R¹ означает -ОН или -С(О)NH₂;

А означает -(СН₂)₂- или -СН₂-;

G означает -(СН₂)₂- или -СН₂-;

R² означает циклогексил или фенил, причем циклогексил необязательно замещен 1 или 2 атомами галогена;

R³ означает -С(O)R⁴ или -C(O)NHR⁵;

R⁴ выбирают из -СН₂ОН, -СН(ОН)СН₂ОН, -СН(ОН)СН₃ и -СН₂SO₂CH₃;

R⁵ означает -СН(СН₃)₂ или бензо[1.3]диоксол;

к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Настоящее изобретение далее относится к соединению формулы (I'):

где

R² означает циклогексил или фенил, которые необязательно замещены одним или двумя атомами галогена; и

R⁴ означает С_3-6циклоалкил или С_1-4алкил, при этом

С_3-6циклоалкил необязательно замещен одним -OR^а и

С_1-4алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из -OR^а, -S(O)₂R⁶, -NR^аR^b, -CN и С_3-6циклоалкила;

R^а и R^b независимо означают водород или С_1-3алкил; и

R⁶ означает С_1-3алкил;

или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Данный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I'), в котором R⁴ означает С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из -ОН, -ОСН₃, -S(О)₂CH₃, -NH₂, -NHCH₃ и -NH(CH₃)₂.

Данный вариант осуществления настоящего изобретения относится также к соединению формулы (I'), в котором R² означает циклогексил или 4,4-дифторциклогексил и R⁴ означает С_1-4алкил, замещенный одним или двумя -ОН.

Настоящее изобретение далее относится к соединениям по примерам 1-204, приведенным в настоящем описании изобретения.

Стандартное обозначение химической номенклатуры, использованное в настоящем описании изобретения, проиллюстрировано для соединения по примеру 1:

которое является N-бензил-2-гидрокси-N-{2-[3-эндо(3-гидроксифенил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]этил}ацетамидом. Альтернативно при использовании стандартных обозначений IUPAC, применяемых в программном обеспечении AutoNom (MDL Information Systems, GmbH, Frankfurt, Germany), данное соединение обозначено как N-бензил-2-гидрокси-N-{2-[(1R,3R,5S)-3-(3-гидроксифенил)-8-азабицикло[3.2.1]-окт-8-ил]этил}ацетамид. Таким образом названия, использованные в настоящем описании изобретения, соответствуют номенклатуре IUРAC с эндо-ориентацией замещенной фенильной группы относительно четко выраженной 8-азабицикло[3.2.1]октановой группы. Все соединения по настоящему изобретению имеют эндо-ориентацию. В значении, использованном для удобства в настоящем описании изобретения, термин “8-азабициклооктан” означает 8-азабицикло[3.2.1]октан.

Помимо эндо-стереохимии относительно бициклогруппы, соединения по настоящему изобретению могут содержать хиральный центр в заместителях R⁴, R⁵ или А. Поэтому за исключением особо оговоренных случаев в объем настоящего изобретения входят рацемические смеси, чистые стереоизомеры и смеси таких изомеров с высоким содержанием стереоизомеров. При указании стереохимии соединения, включая ориентацию относительно 8-азабициклооктановой группы и хиральность в любых заместителях R⁴, R⁵ или А, специалистам в данной области должно быть понятно, что за исключением особо оговоренных случаев в композициях по настоящему изобретению могут присутствовать незначительные количества других стереоизомеров при условии, что наличие таких других изомеров не препятствует любому применению указанной композиции в целом.

Определения терминов

При описании соединений, композиций и способов по настоящему изобретению приведенные ниже термины имеют следующие значения за исключением особо оговоренных случаев.

Термин “алкил” означает одновалентную насыщенную углеводородную группу с линейной, разветвленной или комбинированной цепью. За исключением особо оговоренных случаев такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают в виде примера метил, этил, н-пропил (н-Pr), изопропил (изо-Pr), н-бутил (н-Bu), втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и тому подобные.

Термин “алкиленил” означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу с линейной, разветвленной или комбинированной цепью. За исключением особо оговоренных случаев такие алкиленильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Типичные алкиленильные группы включают в виде примера метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, пропан-1,2-диил(1-метилэтилен), 2-метилпропан-1,2-диил(1,1-диметилэтилен) и тому подобные.

Термин “алкокси” означает одновалентную -О-алкильную группу, в которой алкил имеет указанные выше значения. Типичные алкоксильные группы включают в виде примера метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобные.

Термин “циклоалкил” означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической или полициклической. За исключением особо оговоренных случаев такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода. Типичные циклоалкильные группы включают в виде примера циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил и тому подобные.

Термин “арил” означает одновалентную ароматическую углеводородную группу с одним кольцом (то есть фенил) или конденсированными кольцами (то есть нафталин). За исключением особо оговоренных случаев такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Типичные арильные группы включают в виде примера фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и тому подобные.

Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или иод.

Термин “соединение” означает соединение, полученное путем синтеза или любым другим способом, таким как метаболизм.

Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество, достаточное для оказания лечебного действия при введении субъекту, нуждающемуся в лечении.

Термин “лечение” в используемом здесь значении означает лечение заболевания, нарушения или болезненного состояния у субъекта, такого как млекопитающее (в частности, человек), которое включает:

(а) предотвращение возникновения заболевания, нарушения или болезненного состояния, то есть профилактическое лечение субъекта;

(b) уменьшение интенсивности заболевания, нарушения или болезненного состояния, то есть устранение или регресс заболевания, нарушения или болезненного состояния у субъекта, которое включает противодействие воздействию других лекарственных средств;

(с) подавление заболевания, нарушения или болезненного состояния, то есть замедление или прекращение развития заболевания, нарушения или болезненного состояния у субъекта; или

(d) облегчение симптомов заболевания, нарушения или болезненного состояния у субъекта.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” означает соль, полученную из кислоты или основания, которая пригодна для введения субъекту, такому как млекопитающее. Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот и из фармацевтически приемлемых оснований. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению обычно получают из кислот.

Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых кислот, включают, не ограничиваясь ими, уксусную, адипиновую, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гликолевую, бромистоводородную, хлористоводородную, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, паратолуолсульфоновую, ксинафоевую (1-гидрокси-2-найтойную кислоту), нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту и тому подобные.

Термин “сольват” означает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими молекулами растворенного вещества, то есть соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и одной или несколькими молекулами растворителя. Такие сольваты обычно являются кристаллическими твердыми веществами, имеющими по существу фиксированное молярное отношение растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают в виде примера воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и тому подобные. Когда растворителем является вода, образованный сольват представляет собой гидрат.

Очевидно, что термин “его фармацевтически приемлемая соль или сольват” означает все соли и сольваты, такие как сольват фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).

Термин “аминозащитная группа” означает защитную группу, пригодную для предотвращения нежелательных реакций в положении азота аминогруппы. Типичные аминозащитные группы включают, не ограничиваясь ими, формил; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетил и трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS); и тому подобные.

Общие способы синтеза

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены из легко доступных исходных веществ при помощи нижеследующих общих способов и методов. Несмотря на то что на приведенных ниже схемах проиллюстрирован конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области должно быть понятно, что все соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, рассмотренными в настоящем описании изобретения, или другими способами с использованием реагентов и исходных веществ, известных специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что помимо указанных типичных или предпочтительных условий реакций (то есть температуры реакций, время, молярные отношения реагентов, растворители, давления и т.д.) могут быть также использованы другие условия реакций за исключением особо оговоренных случаев. Оптимальные условия реакций могут изменяться в зависимости от используемых конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области в соответствии со стандартными методами оптимизации.

Кроме того, специалистам в данной области должно быть понятно, что для защиты определенных функциональных групп от нежелательных реакций могут быть необходимы стандартные защитные группы. В данной области хорошо известны методы выбора приемлемой защитной группы для определенной функциональной группы, а также приемлемых условий для введения и удаления защитной группы. Например, многочисленные защитные группы, способы их введения и удаления описаны в публикации T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, и в ссылках, приведенных в указанной публикации.

Один способ синтеза соединений по настоящему изобретению показан на схеме А. (Заместители и переменные элементы, указанные на нижеследующих схемах, имеют приведенные выше определения, за исключением особо оговоренных случаев).

Схема А

На схеме А R^4а означает R⁴ или защищенную форму R⁴ и L означает удаляемую группу, такую как хлор или бром, либо R^4аC(O)-L означает карбоновую кислоту или карбоксилат. Например, при получении соединения, в котором R^4а означает -СН₂ОН, приемлемым реагентом является ацетоксиацетилхлорид, в котором R^4а означает -СН₂ОС(О)СН₃ и L означает хлор. Когда R^4а представляет собой защищенную форму R⁴, реакция (i) включает также стадию удаления защитной группы, которая не показана. При получении соединения, в котором R¹ означает аминогруппу, для R¹ в промежуточном соединении (II) предпочтительно используют защищенную аминогруппу и последовательность реакций включает конечную стадию удаления защитной группы.

Оптимальные условия реакции (i) на схеме А при получении соединений формулы (Ia) могут изменяться в зависимости от химических свойств реагента R⁴C(O)-L, как хорошо известно специалистам в данной области. Например, когда L означает галоген в качестве удаляемой группы, такой как хлор, реакцию (i) обычно выполняют, осуществляя контактирование промежуточного соединения (II) примерно с 1-2 эквивалентами соединения формулы R^4аC(O)-L в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, в присутствии избытка основания, например, около 3-6 эквивалентов основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин. Приемлемые инертные разбавители включают также 1,1,2,2-тетрахлорэтан, тетрагидрофуран, диметилацетамид и тому подобные. Указанную реакцию обычно выполняют при температуре в интервале от около -50°С до около 30°С в течение периода времени от около четверти часа до около 16 часов или до полного осуществления реакции.

Когда реагент R^4аC(O)-L представляет собой карбоновую кислоту или карбоксилат, реакцию (i) обычно выполняют, осуществляя контактирование промежуточного соединения (II) примерно с 1-5 эквивалентами кислоты R^4аC(O)OH или карбоксилата, например, R^4аC(O)OLi, в инертном разбавителе и в присутствии избытка основания, описанных выше, и в присутствии примерно 1-6 эквивалентов активирующего агента, такого как N,N-карбонилдиимидазол (CDI), гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC). Указанную реакцию обычно выполняют при температуре в интервале от около 25°С до около 100°С в течение периода времени от около 2 часов до около 16 часов или до полного осуществления реакции.

Как описано в приведенных ниже примерах, определенные соединения формулы (Ia) могут быть получены в результате осуществления реакции сочетания промежуточного соединения формулы (II) с альтернативными реагентами, такими как циклические ангидриды или диоксоланкарбоновая кислота.

Получение соединений мочевины формулы (Ib) показано в реакции (ii) на схеме А. Указанную реакцию обычно выполняют, осуществляя контактирование промежуточного соединения (II) примерно с 1-2 эквивалентами соединения изоцианата R⁵-N=C=O в присутствии от около 3 до около 6 эквивалентов основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Указанную реакцию обычно выполняют при комнатной температуре в течение периода времени от около 1 часа до около 16 часов или до полного осуществления реакции.

Общий способ получения промежуточного соединения формулы (II) показан на схеме В1, где Р¹ означает аминозащитную группу.

Схема В1

Промежуточное соединение формулы (III), определяемое в настоящем описании изобретения как “фенилтропан”, подвергают восстановительному N-алкилированию, осуществляя взаимодействие с альдегидом формулы (IV), и получают защищенное промежуточное соединение (V), из которого удаляют защитную группу стандартными методами, получая при этом промежуточное соединение (II).

Начальную реакцию обычно выполняют, осуществляя контактирование промежуточного соединения (III) примерно с 1-2 эквивалентами альдегида формулы (IV) в приемлемом разбавителе, таком как инертный разбавитель, в присутствии от около 0,9 до около 2 эквивалентов восстановителя. Указанную реакцию обычно выполняют при температуре в интервале от около 0°С до комнатной температуры в течение периода времени от около получаса до около 3 часов или до полного осуществления реакции. Приемлемые инертные разбавители включают дихлорметан и вышеуказанные разбавители. Кроме того, в качестве разбавителя может быть использован метанол или этанол. Типичные восстановители включают триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и цианоборгидрид натрия. Соединение (V) выделяют стандартными методами. Защитную группу из соединения (V) удаляют стандартными методами. Например, когда защитной группой Р¹ является Вос, соединение (V) обычно обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота, получая при этом промежуточное соединение (II). При выполнении реакции, показанной на схеме В1, промежуточное соединение (III) может быть получено в виде свободного основания или соли. В последнем случае при выполнении данной реакции может быть необязательно использован примерно 1 эквивалент основания.

Другой общий способ получения промежуточного соединения формулы (II) показан на схеме В2.

Схема В2

где L' означает сульфонатную удаляемую группу, такую как мезилат или тозилат. Указанную реакцию обычно выполняют, осуществляя контактирование промежуточного соединения (IIa) примерно с 1-2 эквивалентами R²-G-NH₂ амина в инертном растворителе, таком как диметилформамид или спирт, в присутствии примерно 1-2 эквивалентов основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин или тому подобного. Указанную реакцию обычно выполняют при температуре в интервале от около 25°С до около 80°С в течение периода времени от около получаса до около 2 часов или до полного осуществления реакции.

Промежуточные соединения формулы (IIa) могут быть получены стандартными методами. Например, промежуточное соединение формулы (IIa), в котором L' означает мезилат, может быть получено в соответствии с описанием, приведенным в примере 130. Галогензамещенный спирт формулы НО-А-СН₂-Х, где Х означает галоген, подвергают взаимодействию с фенилтропаном (III), получая при этом промежуточное соединение в виде спирта, в котором НО-А-СН₂- связан с атомом азота тропана и которое далее подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом, получая при этом промежуточное соединение (IIa).

Третий способ получения промежуточного соединения (II) показан на схеме В3.

Схема В3

где G^а имеет такие значения, при которых G^а-CH₂ является переменным элементом G, то есть G^а означает С_1-3алкиленил или G^а означает ковалентную связь. Промежуточное соединение (IIb) подвергают восстановительному N-алкилированию, осуществляя взаимодействие с альдегидом R²-G^а-C(O)H, и получают промежуто