Соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с компонентами связывания

Соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с компонентами связывания

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с временной заявкой 60/750987, зарегистрированной 16 декабря 2005 г.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение в основном относится к гетероциклическим соединениям, предназначенным для лечения рака.

Апоптоз или запрограммированная гибель клеток является важным фактором для нормального эмбрионального/анатомического развития, защитной реакции и подавления онкогенеза. Нарушение регуляции апоптоза приводит к развитию рака и множества других заболеваний человека, которые связаны с нарушением равновесия между процессами деления клеток и их гибели. Главным контрольным фактором апоптоза является регуляция высвобождения цитохрома С из митохондрий, высвобождение которого частично регулируется членами семейства Всl-2. Белки семейства Вс1-2 включают антиапоптозные соединения, такие как Всl-2 и Bcl-XL, а также проапоптозные соединения, такие как Вах, Bak, Bid и Bad. Всl-2 принимает участие в прогрессировании опухолевых клеток за счет подавления оборота нормальных клеток, который контролируется механизмом физиологической гибели клеток. Сверхэкспрессия Всl-2 наблюдается у 70% пациентов с диагнозом рака молочной железы и многих других типов рака.

Известны различные низкомолекулярные соединения, ингибирующие функцию Всl-2. Тем не менее существует необходимость в получении других низкомолекулярных органических соединений, которые связываются с Всl-2 и подавляют его антиапоптозную функцию при раковых заболеваниях и ускоряют гибель опухолевых клеток.

Краткое описание сущности изобретения

Один объект настоящего изобретения относится к гетероциклическим соединениям и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений. В некоторых случаях гетероциклическое соединение включает пятичленный гетероциклический фрагмент, содержащий атом азота, такой как пирролидин, оксазолидин, тиазолидин, имидазолидин или пиразолидин, и их ненасыщенные производные. В других случаях гетероциклическое соединение включает шестичленный гетероциклический фргмент, содержащий атом азота, такой как пиперидин, морфолин, пиперазин, тиопиперазин, и их ненасыщенные производные. В некоторых случаях пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо замещено оксо- или тиоксогруппой (например, пирролидон, оксазолидинон, имидазолидон, тиазолидон), а атом азота в гетероциклическом цикле присоединен к замещенной аралкильной группе, и замещенная аралкильная группа означает замещенную бензильную группу, гетероциклический цикл замещен группой гидроксиметил или гидроксиэтил, и гетероциклический цикл замещен группой гидроксиметил и гидроксиэтил, и/или гетероциклический цикл замещен амидогруппой.

Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или более гетероциклических соединений по настоящему изобретению или их соли. Другой объект настоящего изобретения относится к способу применения указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, отдельно или в комбинации с другими агентами, для лечения рака. Прежде всего, настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, характеризующегося патологической пролиферацией клеток у млекопитающего, который заключается в том, что млекопитающему вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Определения

В настоящем описании использовали стандартные термины, принятые в химии и фармацевтике в соответствии с предшествующим уровнем техники. Соответственно каждый термин иллюстрируется примерами. Указанные термины используют в тексте описания, если не указано иное, каждый в отдельности или в составе более крупной группы.

Подразумевается, что определение каждого термина, например алкила, индексов m, n и т.п., если в любой структуре содержится один или более таких терминов, является независимым от его определения в любом положении одной и той же структуры.

Термин «ациламино» означает остаток общей формулы

где R50 имеет значение, как указано ниже, a R54 означает водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61, где m и R61 имеют значения, как указано ниже.

Термины «алкенил» и «алкинил» означают ненасыщенные алифатические цепи одинаковой длины и содержащие одинаковый набор заместителей в алкильной группе, как описано выше, но содержащие по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно.

Термин «алкокси» означает алкил, как определено ниже, содержащий оксигруппу. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и т.п.

Термин «алкил» означает насыщенную алифатическую группу с прямой или разветвленной цепью, циклоалкильную (алициклическую) группу, алкил, замещенный циклоалкильными группами, и циклоалкил, замещенный алкильными группами. В одних вариантах алкил с прямой или разветвленной цепью содержит 30 или менее атомов углерода в основной цепи (например, C₁-С₃₀ для прямой цепи, С₃-С₃₀ для разветвленной цепи), в других вариантах 20 или менее. Подобным образом в одних вариантах циклоалкил содержит 3-10 атомов углерода в циклической структуре, а в других вариантах 5, 6 или 7 атомов углерода в циклической структуре. В некоторых вариантах циклоалкилы, бициклоалкилы и полициклоалкилы замещены одним или более алкильными заместителями.

Термин «алкилтио» означает алкил, как определено выше, содержащий сульфогруппу. В некоторых вариантах «алкилтио» означает одну из групп: -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил и -(CH₂)_m-R61, где m и R61 имеют значения, как указано ниже. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио и т.п.

Термин «амидо» означает аминозамещенный карбонил общей формулы

где R50 и R51 имеют значения, как указано ниже.

Некоторые варианты амида по настоящему изобретению не включают имиды, которые являются неустойчивыми.

Термин «амино» означает как незамещенные, так и замещенные амины общих формул

где R50, R51 и R52 каждый независимо означает водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61 или R50 и R51 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в цикле, R61 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл, a m равно 0 или целому числу от 1 до 8. В других вариантах R50 и R51 (и необязательно R52) каждый независимо означает водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61. Таким образом, термин «алкиламино» включает аминогруппу, как определено выше, содержащую замещенную или незамещенную алкильную группу, то есть по крайней мере один из R50 и R51 означает алкил.

Термин «аралкил», использованный в данном контексте, означает алкил, замещенный арильной группой (например, ароматической или гетероароматической группой).

Термин «арил», использованный в данном контексте, включает 5-, 6- и 7-членные моноциклические ароматические группы, содержащие от 0 до 4 гетероатомов, например бензол, антрацен, нафталин, пирен, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т.п. Указанные арильные группы, содержащие гетероатомы в цикле, можно также отнести к «арилгетероциклам» или «гетероароматическим углеводородам». Ароматический цикл замещен в одном или более положениях в цикле такими заместителями, как описано выше например, галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбокси, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический углеводород, -CF₃, -CN или т.п. Термин «арил» включает также полициклические системы, содержащие два или более цикла, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних циклов (так называемые «конденсированные циклы»), где по крайней мере один из циклов является ароматическим, например, другие циклы означают циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил и/или гетероциклил.

Термин «карбокси» включает остатки общих формул

где Х50 означает химическую связь, или кислород, или серу, а каждый из R55 и R56 независимо означает водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61, или их фармацевтически приемлемую соль, где m и R61 имеют значения, как указано выше.

Термин «бирадикал» или «двухвалентный», использованный в данном контексте, означает любой из ряда двухвалентных групп, выбранных из следующих групп: алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гегетероарил и гетероаралкил.

Например, означает двухвалентный алкил или алкильный бирадикал,

также означает двухвалентный алкил или алкильный бирадикал,

означает двухвалентный арил или арильный бирадикал,

означает двухвалентный аралкил или аралкильный бирадикал и

означает двухвалентный (алкил)гетероаралкил или (алкил)гетероаралкильный бирадикал. Типичные примеры включают алкилены общей формулы (СН₂)_x, где x равен 1-6, и соответствующие мостиковые группы алкенилен и алкинилен, содержащие 2-6 атомов углерода и одну или более двойных или тройных связей, циклоалкилен, содержащий 3-8 атомов в цикле, и аралкильные группы, где одна свободная валентность находится в арильном цикле, а одна в алкильном фрагменте, таком как и их изомеры.

Термин «галогеналкил» означает алкил, в котором атомы водорода, от одного до всех, заменены на атомы галогена. Термин «пергалогеналкил» означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогена.

Термин «гетероатом», использованный в данном контексте, означает атом любого элемента, который не означает углерод или водород. Примеры гетероатомов включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.

Термин «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» означает 3-10-членную циклическую структуру, более предпочтительно 3-7-членную циклическую структуру, содержащую от одного до четырех гетероатомов. Полициклы также являются гетероциклами. Примеры гетероциклических групп включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Гетероцикл замещен в одном или более положениях такими заместителями, как описано выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидрокси, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбокси, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический углеводород, -CF₃, -CN или т.п.

Термин «нитро» означает -NO₂, термин «галоген» означает -F, -Cl, -Br или -I, термин «сульфгидрил» означает -SH, термин «гидрокси» означает -ОН, термин «сульфонил» означает -SO₂-.

Термин «оксо» означает кислород карбонильной группы (=O).

Термин «полициклический» или «полициклическая группа» относится к двум или более циклам (например, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил и/или гетероциклил), в которых два или более атома углерода являются общими для двух соседних циклов, например циклы являются «конденсированными циклами». Циклы, соединенные через не-соседние атомы, называются «мостиковыми» циклами. Каждый из циклов в полицикле замещен такими заместителями, как описано выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидрокси, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбокси, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический углеводород, -CF₃, -CN или т.п.

Термин «защитная группа» означает временные заместители, которые защищают реакционноспособные функциональные группы от нежелательных химических превращений. Примеры таких защитных групп включают сложные эфиры карбоновых кислот, силильные простые эфиры спиртов и ацетали и кетали альдегидов и кетонов соответственно. Защитные группы подробно описаны в книге Greene T.W., Wuts P.G.M. Protektive Groups in Organic Synthesis, 2-ое изд. Wiley: New York, (1991).

Термины «трифлил», «тозил», «мезил» и «нонафлил» означают трифторметансульфонил, пара-толуолсульфонил, метансульфонил и нонафторбутансульфонил соответственно. Термины «трифлат», «тозилат», «мезилат» и «нонафлат» означают остатки трифторметансульфонового эфира, пара-толуолсульфонового эфира, метансульфонового эфира и нонафторбутансульфонового эфира, и молекулы, содержащие указанные группы соответственно.

Термин «тиоксо» означает остаток (=S).

Сокращения Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms означают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, нонафторбутансульфонил, пара-толуолсульфонил и метансульфонил соответственно. Полный перечень стандартных сокращений, принятых в органической химии, представлен на первой странице каждого тома журнала Journal of Organic Chemistry под заголовком «Перечень стандартных сокращений».

Следует понимать, что термины «замещение» или «замещенный» означают такие заместители, которые соответствуют валентности замещенного атома и образуют стабильное соединение, например, которое не подвергается спонтанному превращению, такому как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.п.

Некоторые соединения могут существовать в конкретной геометрической или стереоизомерной форме. В объем настоящего изобретения включены все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (d)-изомеры, (l)-изомеры, рацемические смеси и другие смеси. Дополнительные асимметрические атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения.

Термины «опосредованное Всl нарушение» и «нарушение, опосредованное клетками, экспрессирующими белки Всl» означают патологическое состояние и заболевание, в развитии которого принимают участие белки Всl. Такое действие может напрямую опосредовать или косвенно вызывать патологическое состояние. Основной признак состояний такого типа заключается в том, что интенсивность таких состояний можно снизить при ингибировании активности, функции белков Всl или при связывании с белками Всl.

Термины "Всl" и «белки Всl", использованные в данном контексте, означают один или более антиапоптозных белков подсемейства Bcl-2: Bcl-2, Bcl-w, Mcl-I, Bcl-XL, Al, Bfl1, Bcl-B, BOO/DIVA и их гомологи.

Синтез гетероциклических соединений

В некоторых случаях гетероциклические соединения по настоящему изобретению означают пятичленные гетероциклы. Пятичленные гетероциклы получают при взаимодействии трифосгена, тиофосгена, тионилхлорида, сульфонилхлорида и т.п. с 1,2-аминоспиртами, 1,2-аминотиолами или 1,2-диаминами. В некоторых случаях пятичленные гетероциклы по настоящему изобретению получают при взаимодействии 1,2-аминоспирта, 1,2-аминотиола или 1,2-диамина с альдегидом или кетоном. В некоторых случаях гетероциклы по настоящему изобретению получают при циклизации γ-аминокислот с образованием 2-пирридонов. В некоторых случаях пятичленные гетероциклы по настоящему изобретению получают при использовании реакции [3+2]-циклоприсоединения азааллил-аниона или азометинилида к алкену. Субстрат-азометинилид и алкен содержат функциональные группы, пригодные для дальнейших химических превращений в ходе синтеза пирролидинового фрагмента. В некоторых случаях реакцию проводят в присутствии кислоты Льюиса, например AgOAc, реакционную смесь нагревают, реакцию проводят в жидкой среде, а в некоторых случаях реакцию проводят на твердом носителе. В некоторых случаях гетероциклы получают при использовании реакции [3+2]-циклоприсоединения нитронов к аллиловым спиртам. Полученный в результате циклоприсоединения 5-метиловый спирт затем вводят в реакцию с мезилхлоридом, при этом получают 5-метилмезилат изоксазолидина. Затем в присутствии SmI связь N-O в изоксазолидине восстанавливается и амин самопроизвольно циклизуется с образованием пирролидина, как описано в примерах ниже (см. также U.S.S.N., 11/156364, от 17 июня, 2005 г, публикация №20060025460, которая в полном объеме включена в данное описание в качестве ссылки). Обычно восстановление связи N-O проводят в протонном растворителе, таком как метанол.

В некоторых вариантах гетероциклические соединения по настоящему изобретению означают шестичленные гетероциклы. Указанные соединения получают различными способами. Например, гетероциклы синтезируют по методике конденсирования колец из ациклических предшественников, содержащих два нуклеофильных радикала, разделенных тремя атомами углерода. Например, 1,3-диамины, 1,3-аминоспирты, 1,3-диолы, 1,3-дитионы, 1,3-аминотиолы или 1,3-тиоловые спирты циклизуют в присутствии сульфонилхлорида, фосгена или тиофосгена с образованием шестичленного цикла. Шестичленный цикл также получают по межмолекулярной или внутримолекулярной реакции конденсации, или по реакции [4+2]-циклоприсоединения. Кроме того, ряд шестичленных циклов является коммерческими препаратами и их можно модифицировать, при этом получают соединения по настоящему изобретению.

После синтеза гетероциклического фрагмента гетероциклические соединения модифицируют по известным методикам. Примеры таких реакций включают реакции конденсации алкенилгалогенидов или арилгалогенидов в присутствии палладия, реакции окисления, восстановления, реакции нуклеофилов, реакции электрофилов, перициклические реакции, введение защитных групп, удаление защитных групп и т.п.

Гетероциклические соединения по изобретению связываются с одним или более белков Всl и подавляют антиапоптозную функцию Всl в опухолевых клетках и опухолевой ткани, в которых экспрессируется белок Всl. В некоторых вариантах соединения по изобретению селективно ингибируют антиапоптозную активность только одного члена подсемейства антиапоптозных белков Всl-2. Гетероциклические соединения по изобретению можно использовать для лечения пациента, страдающего от связанного с Всl заболевания. В некоторых вариантах гетероциклические соединения по изобретению можно использовать для лечения пациента, страдающего от рака.

Определение биологической активности

Для определения активности и специфичности соединений по настоящему изобретению в отношении связывания с Всl-2 и подавления функции Всl-2 в клетках можно использовать следующие методы анализа in vitro и с использованием клеток.

Анализ связывания с Всl-2

Связывание с Всl-2 и Bcl-xL определяют с использованием ряда известных методов. Одним из таких методов является чувствительный и количественный анализ in vitro связывания с использованием флуоресцентной поляризации (FP), как описано в статье Wang J.-L., Zhang Z-J., Choksi S., Sjam. S., Lu Z., Croce C.M., Ainemri E.S., Komgold R., Huang Z., Cell permeable Вс1-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells, Cancer Res., 60, 1498-1502 (2000).

Анализ с использованием клеток

С использованием данного метода анализа оценивали способность гетероциклических соединений по настоящему изобретению подавлять жизнеспособность опухолевых клеток, которые характеризуются сверхэкспрессией белка Всl-2. Если клетки RL инкубировать в присутствии гетероциклических соединений по настоящему изобретению, то ингибиторы проявляют дозозависимое действие и вызывают гибель клеток по данным анализа цитотоксичности в присутствии реагента Alamar Blue, при этом величина IС₅₀ составляет от приблизительно 100 мкМ до приблизительно 1 мкМ (см. раздел Примеры). При инкубировании клеток Pancl в присутствии гетероциклических соединений по настоящему изобретению в комбинации с камптотецином ингибиторы проявляют синергетическое дозозависимое действие и вызывают гибель клеток по данным анализа жизнеспособности клеток в присутствии иодида пропидия, при этом величина IC₅₀ составляет от приблизительно 100 мкМ до приблизительно 1 мкМ (см. раздел Примеры).

Было установлено, что ингибиторы Всl-2 проявляют активность в отношении ряда линий опухолевых клеток в качестве отдельного агента, включая, без ограничения перечисленным, рак молочной железы (US 2003/0119894, опубликованные заявки РСТ WO 02/097053 и WO 02/13833, которые включены в данное описание в качестве ссылок), лимфомы (Nature 435, 677-681 (2005)), мелкоклеточный рак легких (Nature 435, 677-681 (2005)), рак головы и шеи (заявка РСТ WO 02/097053, включенная в данное описание в качестве ссылки), и лейкозы (заявка РСТ WO 02/13833, включенная в данное описание в качестве ссылки).

Установлено, что ингибиторы Всl-2 проявляют активность в отношении ряда линий опухолевых клеток в комбинации с другими противоопухолевыми агентами и лучевой терапией, включая, без ограничения перечисленным, рак молочной железы (в комбинации с доцетакселем, заявка WO 02/097053, включенная в описание в качестве ссылки), рак предстательной железы (в комбинации с доцетакселем, заявка WO 02/097053, включенная в описание в качестве ссылки), рак головы и шеи (в комбинации с доцетакселем, заявка WO 02/097053, включенная в описание в качестве ссылки), не-мелкоклеточный рак легких (в комбинации с паклитакселем, Nature 435, 677-681 (2005)). Кроме указанных выше комбинаций с химиотерапевтическими средствами низкомолекулярные ингибиторы белков Всl-2 оказывают синергетическое действие с другими противоопухолевыми агентами, включая, без ограничения перечисленным, этопозид, доксорубицин, цисплатин, паклитаксель и лучевую терапию (Nature 435, 677-681 (2005)).

Способы лечения

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются способы лечения и снижения тяжести рака, а также других опосредованных Вс1 нарушений или состояний.

Рак или неопластические заболевания и родственные нарушения, которые можно лечить при ввведении соединений и композиций по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным (см. обзор Fishman и др., Medicine, 2-е изд., J.B. Lippincott Co., Филадельфия (1985)): лейкоз (включая острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный, эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз), истинную полицитемию, лимфому (включая болезнь Ходжкина и болезнь не-Ходжкина), множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и солидные опухоли (включая фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, лимфангиому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кищки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному, базально-клеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, карциному желчных путей, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, опухоль яичек, карциному легких, мелкоклеточную карциному легких, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению можно использовать для лечения рака, включая, без ограничения перечисленным, лимфомы (предпочтительно фолликулярную лимфому, диффузную крупноклеточную В-лимфому, мантийно-клеточную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз), рак предстательной железы (предпочтительно гормон-нечувствительный), рак молочной железы (предпочтительно положительный к рецептору эстрогена), нейробластому, колоректальный рак, рак эндометрия, рак яичников, рак легких (предпочтительно мелкоклеточный), гепато-клеточную карциному, множественную миелому, рак головы и шеи или тестикулярный рак (предпочтительно эмбриональных клеток).

Лечение рака в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией

Одно или более соединений по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики раковых или неопластических заболеваний в комбинации с одним или более противоопухолевых, химиотерапевтических агентов, включая, без ограничения перечисленным, метотрексат, таксол, меркаптопурин, тиогуанин, гидроксимочевину, цитарабин, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, митомицин, дакарбазин, прокарбизин, этопозид, преднизолон, дексаметазон, цитарбин, кампатецин, блеомицин, доксорубицин, идарубицин, даунорубицин, дактиномицин, пликамицин, митоксантрон, аспарагиназу, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел, доцетаксел, 5-FU, эпиподофиллотоксин, камфотецин, 17-AAG или циклофосфамид. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения одно или более соединений по настоящему изобретению используют для лечения или профилактики раковых или неопластических заболеваний в комбинации с одним или более химиотерапевтических или других противоопухолевых агентов, включая, без ограничения перечисленным, приведенные ниже:

излучение, например, γ-излучение, нитроиприт (включая циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, эстрамустин и мелфалан), нитрозомочевины (включая кармустин (BCNU) и ломустин (CCNU)), алкилсульфонаты (включая бузулфан и треосульфан), триазены, такие как дакарбазин, соединения, содержащие платину (включая цисплатин, карбоплатин и оксаплатин), растительные алкалоиды (включая винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин, паклитаксел и доцетаксол), ингибиторы топоизомеразы ДНК (включая этопозид, тенипозид, топотекан, 9-аминокамфотецин, камфоиринотекан и криснатол), митомицин С, анти-метаболиты, анти-фолаты (включая метотрексат, триметрексат, микофеноловую кислоту, тиазофурин, рибавирин, EICAR, гидроксимочевину, дефероксамин), аналоги пиримидина (включая 5-фторурацил, флоксуридин, доксифлуридин, ратитрексед, капецитабин, цитарабин (ara С), цитозин арабинозид и флударабин), аналоги пурина (включая меркаптопурин и тиогуанин), гормональная терапия, антагонисты рецепторов (включая тамоксифен, ралоксифен, мегестрол, гозерелин, лейпролида ацетат, флутамид и бикалутамид), ретиноиды/дельтоиды (включая ЕВ 1089, СВ 1093, КН 1060, вертопорфин (BPD-MA), фталоцианин, фотосенсибилизатор Рс4, деметоксигипокреллин A, (2BA-2-DMHA), интерферон α, интерферон γ, фактор некроза опухоли), и другие (включая ловастатин, ион 1-метил-4-фенилпиридиния, стауроспорин, актиномицин D, дактиномицин, блеомицин А2, блеомицин В2, пепломицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, митоксантрон, верапамил, тапсигаргин, авастин, эрбитукс, ритуксан, преднизолон, иматиниб, талидомид, леналидомид, бортезомиб, гемцитабин, эрлотиниб, гефитиниб, сорафениб и сутиниб).

Для введения химиотерапевтического агента и/или проведения лучевой терапии используют известные способы. Дозы химиотерапевтических агентов и/или излучения меняют в зависимости от излечиваемого заболевания и их известного воздействия на указанное заболевание. В соответствии с квалификацией врача изменяют также дозу и время введения в зависимости от наблюдаемого эффекта при введении терапевтических агентов (например, антинеопластического агента или облучения) пациенту и от наблюдаемой ответной реакции пациента на введенные терапевтические агенты.

Гетероциклические соединения по настоящему изобретению вводят пациенту в форме фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция содержит одно или более гетероциклических соединений по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых случаях фармацевтическая композиция содержит одно или более гетероциклических соединений по настоящему изобретению, один или более химиотерапевтических агентов и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В основном, соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтический агент не рекомендуется вводить в составе одной фармацевтической композиции, и в связи с их различными физическими и химическими характеристиками, их можно вводить разными способами. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить внутривенно для создания и поддержания достаточно высокого уровня в крови, а химиотерапевтический агент можно вводить перорально. Способ введения и целесообразность введения по возможности в составе одной фармацевтической композиции определяет лечащий врач. Начальное введение можно проводить по стандартной схеме, а затем, в зависимости от наблюдаемого эффекта, дозу, способ введения и время введения можно изменить по указанию врача.

Конкретный выбор химиотерапевтического агента или облучения зависит от диагноза лечащего врача и его оценки состояния пациента и соответствующего курса лечения.

Введение соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтического агента и/или применение облучения проводят одновременно (например, совместно, главным образом, совместно или в ходе одного курса лечения) или последовательно, в зависимости от природы пролиферативного заболевания, состояния пациента и конкретного выбора химиотерапевтического агента и/или облучения для совместного применения (например, в ходе одного курса лечения) с соединением по настоящему изобретению.

Если соединение по настоящему изобретению и химиотерапевтический агент и/или облучение не предназначены или практически не предназначены для совместного применения, то оптимальный порядок введения соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтического агента и/или проведения облучения изменяется при лечении различных опухолей. Таким образом, в определенных случаях сначала вводят соединение по настоящему изобретению, а затем химиотерапевтический агент и/или проводят облучение, в других случаях сначала вводят химиотерапевтический агент и/или проводят облучение, а затем вводят соединение по настоящему изобретению. Такое поочередное применение можно повторять в течение одного курса лечения. Порядок введения и количество повторных введений каждого терапевтического агента в течение курса лечения определяется лечащим врачом после оценки заболевания, подлежащего лечению, и состояния пациента. Например, сначала вводят химиотерапевтический агент и/или проводят облучение, прежде всего, если используется цитотоксический агент, а затем лечение продолжают при введении соединения по настоящему изобретению, и при необходимости при введении химиотерапевтического агента и/или с использованием облучения, и так далее до завершения курса лечения.

Таким образом, лечащий врач может изменить каждый курс введения компонента (терапевтического агента, например, соединения по настоящему изобретению, химиотерапевтического агента и/или сеанс облучения) для лечения в соответствии с индивидуальными потребностями пациента в процессе лечения.

Соединения по настоящему изобретению

Один объект настоящего изобретения относится к соединению формулы

или его ненасыщенной форме или фармацевтически приемлемой соли,

где Y означает -C(R₁₀)₂-, -(C=O)-, -(C=S)- или -C(=NR₁₀)-,

Х означает -N(R₁₀)- или химическую связь,

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

А означает -S(O)-, -S(O)₂-, , или

каждый из A₁ и А₂ независимо означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, -C(O)N(R₁₀)₂, -C(O)R₁₀, -CO₂R₁₀, -S(O)₂N(R₁₀)₂, S(O)R₁₀, -S(O)₂OR₁₀, -S(O)₂R₁₀ или характеризуется формулой 1a

где независимо для каждого варианта соединения 1а

n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

R₁₅ означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, -OR₁₀, -SR₁₀, -N(R₁₀)₂, -N(R₁₀)CO₂R₁₀, -N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂, -CO₂R₁₀ или -C(O)N(R₁₀)₂, или означает полициклический цикл, содержащий 8-14 атомов углерода, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,

или A₁ и А₂ вместе образуют =O или =S, или A₁ и А₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, в котором один или два атома в цикле независимо означают S, О или N,

В означает О, S, -(C=O)-, -(C=S)- или или характеризуется формулой 1b

где D означает N или CR₁₀,

p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,

каждый из R₇ и R₈ независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкенил или гетероарил, или R₇ и R₈ вместе образуют 3-8-членный цикл, или R₇ и R₈ вместе образуют 4-8-членный цикл,

R₉ означает Н, гетероциклил, гетероарил, -OR₁₀, -SR₁₀, -N(R₁₀)₂, -N(R₁₀)CO₂R₁₀, -N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂, -CO₂R₁₀, -OCO₂R₁₀, -OC(O)N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, галоген, нитрил, нитро или ацилтио,

R₁ характеризуется формулой 1с

где q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,

r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5,

Ar¹ означает моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-14 атомов в цикле, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N, или Ar¹ характеризуется формулой 1d

где s равно 0, 1, 2, 3 или 4,

каждый из X² и X³ независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ацилокси, нитрил, нитро, галоген, OR₁₁, -C(O)N(R₁₀)(R₁₁), -C(O)R₁₁, -CO₂R₁₁, -S(O)₂N(R₁₀)(R₁₁), -SR₁₁, -S(O)R₁₁, -S(O)₂OR₁₁, -S(O)₂R₁₁, -C(=NR₁₀)N(R₁₀)(R₁₁), или -C(=NR₁₀)(R₁₁), или характеризуется формулой 1a,

Ar² означает моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-14 атомов в цикле, или моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 5-14 атомов в цикле, в котором один, два или три атома в цикле независимо означают S, О или N,

Х¹ означает химическую связь, -C(R₁₀)₂-, -S-, -(NR₁₀)- или -O-,

R₂ означает Н, разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, циклоалкил, гетероциклил или бициклоалкил или характеризуется формулой 1а,

R₃ означает Н, гетероциклил, гетероарил, -OR₁₀, -SR₁₀, -N(R₁₀)₂, -N(R₁₀)CO₂R₁₀, -N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)₂, -CO₂R₁₀, -OCO₂R₁₀, -OC(O)N(R₁₀)₂, -C(O)N(R₁₀)₂, галоген, нитрил, нитро или ацилтио,

каждый из R₄, R₅ и R₁₀ независимо в каждом случае означает Н, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалке