Тиофеновые соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина

Тиофеновые соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к средствам для предотвращения, лечения или улучшения состояния заболеваний, при которых активация рецептора тромбопоэтина является эффективной, которые обладают сродством к рецептору тромбопоэтина и агонистическим действием в отношении этого рецептора. В частности, оно относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, которые повышают число тромбоцитов через стимуляцию дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов, или соединениям для терапевтического ангиогенеза или обладающим активностью против артериосклероза, которые стимулируют дифференциацию и пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и эндотелиальных клеток-предшественников.

Предшествующий уровень техники

Тромбопоэтин представляет собой цитокин, состоящий из 332 аминокислот, который повышает продукцию тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов, опосредованной его рецептором, и поэтому является перспективным в качестве лекарственного средства от гематологических расстройств. Появившиеся в последнее время сообщения о том, что он стимулирует дифференциацию и пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и эндотелиальных клеток-предшественников, явились основанием для ожиданий терапевтического ангиогенеза, действия против артериосклероза и предотвращения сердечно-сосудистых расстройств (например, непатентный документ 1, непатентный документ 2 и непатентный документ 3).

Биологически активные вещества, которые, как было известно до настоящего времени, регулируют продукцию тромбоцитов через рецептор тромбопоэтина, включают, помимо самого тромбопоэтина, низкомолекулярные пептиды, обладающие сродством к рецептору тромбопоэтина (например, патентный документ 1, патентный документ 2, патентный документ 3 и патентный документ 4).

Как результат поиска непептидных низкомолекулярных соединений, которые повышают продукцию тромбоцитов, опосредованную рецептором тромбопоэтина, сообщалось о низкомолекулярных соединениях, обладающих сродством к рецептору тромбопоэтина (например, патентный документ 5 - патентный документ 26).

1) Заявки, поданные Hokuriku Seiyaku Co., Ltd., относящиеся к 1,4-бензодиазепиновым производным (патентные документы 5 и 6)

2) Международные выложенные патентные заявки, поданные Shionogi & Co., Ltd. (патентные документы 7-10)

3) Международные выложенные патентные заявки, поданные SmithKline Beecham Corp (патентные документы 11-19)

4) Японская выложенная патентная заявка, поданная Torii Pharmaceutical Co., Ltd. (патентный документ 20)

5) Международная выложенная патентная заявка, поданная Roche Diagnostics GMBH (патентный документ 21)

6) Международные выложенные патентные заявки, поданные Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. (патентный документ 22 и 23)

7) Японская выложенная патентная заявка, поданная Japan Tabacco Inc. (патентный документ 24)

8) Международная выложенная патентная заявка, поданная Nissan Chemical Industries, Ltd. (патентные документы 25 и 26)

Патентный документ 1 JP-A-10-72492

Патентный документ 2 WO96/40750

Патентный документ 3 WO96/40189

Патентный документ 4 WO98/25965

Патентный документ 5 JP-A-11-1477

Патентный документ 6 JP-A-11-152276

Патентный документ 7 WO01/07423

Патентный документ 8 WO01/53267

Патентный документ 9 WO02/059099

Патентный документ 10 WO02/059100

Патентный документ 11 WO00/35446

Патентный документ 12 WO00/66112

Патентный документ 13 WO01/34585

Патентный документ 14 WO01/17349

Патентный документ 15 WO01/39773

Патентный документ 16 WO01/21180

Патентный документ 17 WO01/89457

Патентный документ 18 WO02/49413

Патентный документ 19 WO02/085343

Патентный документ 20 JP-A-2001-97948

Патентный документ 21 WO99/11262

Патентный документ 22 WO02/062775

Патентный документ 23 WO03/062233

Патентный документ 24 JP-A-2003-238565

Патентный документ 25 WO04/033433

Патентный документ 26 WO04/108683

Непатентный документ 1 Microvasc. Res., 1999: 58, p,108-113

Непатентный документ 2 Circ. Res., 1999: 84, p.785-796

Непатентный документ 3 Blood 2001:98, p.71a-72a

Раскрытие изобретения

Тромбопоэтин и низкомолекулярные пептиды, обладающие сродством к рецептору тромбопоэтина, по-видимому, легко разлагаются в желудочно-кишечном тракте, и обычно их трудно вводить перорально. Что касается самого тромбопоэтина, сообщалось о появлении антител против тромбопоэтина.

Кроме того, хотя, вероятно, можно перорально вводить непептидные низкомолекулярные соединения, никаких представляющих практический интерес лекарственных средств не поступало на рынок.

Поэтому существовала потребность в перорально вводимых низкомолекулярных соединениях, обладающих отличным сродством к рецептору тромбопоэтина и агонистическим действием в отношении этого рецептора, как средств для предотвращения, лечения или улучшения состояния заболеваний, при которых активация рецептора тромбопоэтина является эффективной. Конкретно, существовала потребность в низкомолекулярных соединениях, которые могут служить в качестве средств для повышения числа тромбоцитов или средств повышения числа других клеток крови путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов, или низкомолекулярных соединениях, которые можно использовать для терапевтического ангиогенеза или в качестве средств для предотвращения и лечения артериосклероза путем стимуляции эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшественников.

Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования по выявлению низкомолекулярных соединений, обладающих сродством и агонистическим действием в отношении рецептора тромбопоэтина, и, как результат, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают высоким сродством и агонистическим действием, что позволяет им проявлять сильное действие по повышению числа тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов. Настоящее изобретение было создано на основании этого открытия.

А именно, настоящее изобретение относится к:

1. Соединению, представленному формулой (I):

где R¹ представляет собой фенильную группу (указанная фенильная группа может быть замещена одной или несколькими C_1-6алкильными группами, одной или несколькими C_1-3алкильными группами (указанные C_1-3алкильные группы замещены одним или несколькими атомами галогена), одной или несколькими C_1-3алкоксигруппами (указанные C_1-3алкоксигруппы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена),

R² представляет собой атом водорода или C_1-3алкильную группу (указанная C_1-3алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена),

R³ представляет собой фенильную группу, пиридильную группу или тиенильную группу (указанная фенильная группа, указанная пиридильная группа и указанная тиенильная группа замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атомы водорода, нитрогруппы, атом галогена и C_1-3алкильные группы (указанные C_1-3алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) и группой (C=O)R⁵ (где R⁵ представляет собой NR⁶R⁷ (где R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-3алкильную группу (указанная C_1-3алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), и R⁷ представляет собой C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксильными группами, одной или несколькими C_1-3алкоксигруппами или одной или несколькими C_2-14арильными группами (указанные C_2-14арильные группы могут быть замещены одной или несколькими C_1-3алкильными группами, одной или несколькими C_1-3алкоксигруппами, одной или несколькими карбоксильными группами, одной или несколькими карбамоильными группами, одной или несколькими цианогруппами или одним или несколькими атомами галогена, и в случае арильных групп, содержащих один или несколько атомов азота, могут находиться в форме их N-оксидов)), фенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу или пиридил-N-оксидную группу (указанная фенильная группа, указанная тиенильная группа, указанная пиридильная группа и указанная пиридил-N-оксидная группа могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), или NR⁶R⁷ представляет собой, в целом, азот-содержащую гетероциклильную группу (указанная азот-содержащая гетероциклильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами водорода, одной или несколькими C_1-6алкильными группами (указанные C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксильными группами или одной или несколькими C_1-3алкоксигруппами (указанные C_1-3алкоксигруппы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена))) или C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими пиридильными группами, одной или несколькими пиридил-N-оксидными группами, одной или несколькими фурильными группами, одной или несколькими тиенильными группами или одной или несколькими фенильными группами и является замещенной одной или несколькими цианогруппами))), и

R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-3алкильную группу (указанная C_1-3алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

2. Соединению по п.1, где R² представляет собой метильную группу, и R⁴ представляет собой атом водорода, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

3. Соединению по п.2, где R¹ представляет собой 3,4-диметилфенильную группу, 4-трет-бутилфенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 4-бромфенильную группу или 4-трифторметоксифенильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

4. Соединению по п.3, где R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой метильную группу или этильную группу, и R⁷ C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа может быть замещена одной или несколькими метоксигруппами)), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

5. Соединению по п.3, где R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой метильную группу или этильную группу, и R⁷ представляет собой C_1-3алкильную группу (указанная C_1-3алкильная группа замещена одной или несколькими фенильными группами или одной или несколькими пиридильными группами)), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

6. Соединению по п.3, где R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой атом водорода, и R⁷ представляет собой C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа замещена одной или несколькими метоксигруппами) или пиридильную группу), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

7. Соединению по п.3, где R³ представлен формулой (II):

(где группа NR⁶R⁷, в целом, представлена формулой (III):

(где R⁹ представляет собой C_1-3алкильную группу)), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

8. Соединению по п.3, где R³ представлен формулой (IV):

(где R⁶ представляет собой атом водорода, R⁷ представляет собой C_1-3алкильную группу (указанная C_1-3алкильная группа может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами), и R⁸ представляет собой метильную группу или атом хлора), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

9. Соединению по п.3, где R³ представлен формулой (V):

(где R¹⁰ представляет собой атом водорода или C_1-3алкильную группу), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

10. Соединению по п.3, где R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой атом водорода, и R⁷ представляет собой изопропильную группу, метильную группу, этильную группу или нормальную пропильную группу (указанная метильная группа, указанная этильная группа и указанная нормальная пропильная группа являются незамещенными или замещены одной или несколькими пиридильными группами, одной или несколькими пиридил-N-оксидными группами, одной или несколькими фурильными группами, одной или несколькими пиразинильными группами, одной или несколькими имидазолильными группами, одной или несколькими пиразолильными группами или одной или несколькими изоксазолильными группами (указанные пиридильные группы, указанные пиридил-N-оксидные группы, указанные фурильные группы, указанные пиразинильные группы, указанные имидазолильные группы, указанные пиразолильные группы и указанные изоксазолильные группы могут быть замещены одной или несколькими метильными группами, одной или несколькими метоксигруппами, одной или несколькими карбоксильными группами или одним или несколькими атомами галогена))), таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

11. Соединению по любому из п.п. 4-10, где R¹ представляет собой 3,4-диметилфенильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

12. Соединению по любому из п.п. 4-10, где R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

13. Соединению по любому из п.п. 4-10, где R¹ представляет собой 4-хлорфенильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

14. Соединению по любому из п.п. 4-10, где R¹ представляет собой 4-трифторметилфенильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

15. Соединению по любому из п.п. 4-10, где R¹ представляет собой 4-бромфенильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

16. Соединению по любому из п.п. 4-10, где R¹ представляет собой 4-трифторметоксифенильную группу, таутомеру, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или их сольвату.

17. Активатору рецептора тромбопоэтина, содержащему соединение по любому из п.п. 1-16, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соли такого соединения или их сольват, в качестве активного ингредиента.

18. Средству для предотвращения, лечения или улучшения состояния заболеваний, при которых активация рецептора тромбопоэтина является эффективной, которое содержит активатор рецептора тромбопоэтина по п.17 в качестве активного ингредиента.

19. Средству для повышения числа тромбоцитов, содержащему активатор рецептора тромбопоэтина по п.17 в качестве активного ингредиента.

20. Лекарственному средству, содержащему соединение по любому из п.п. 1-16, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль такого соединения или их сольват в качестве активного ингредиента.

Эффекты, обеспечиваемые настоящим изобретением

Тиофеновые соединения по настоящему изобретению обладают сродством к рецептору тромбопоэтина и агонистическим действием в отношении этого рецептора и демонстрируют сильное действие по повышению числа тромбоцитов через стимуляцию дифференциации и пролиферации мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов.

Тиофеновые соединения по настоящему изобретению легко абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и оказывают сильное стимулирующее действие на образование колоний мегакариоцитов. Перорально абсорбируемые тиофеновые соединения удерживаются в крови в большом количестве и поэтому являются особенно полезными в качестве пероральных лекарственных средств.

Хотя патентный документ 26 раскрывает соединения, обладающие действием по повышению числа тромбоцитов, он не раскрывает тиофеновые соединения по настоящему изобретению в достаточной степени, чтобы предсказать особенно высокую пероральную абсорбируемость и высокую активность по стимуляции колоний мегакариоцитов тиофеновых соединений по настоящему изобретению.

Поэтому тиофеновые соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве лекарственных средств и применяются в качестве средств для предотвращения, лечения или улучшения состояния заболеваний, при которых активация рецептора тромбопоэтина является эффективной, особенно в качестве средств для повышения числа тромбоцитов.

Лучший способ осуществления изобретения

Далее представлено подробное описание настоящего изобретения.

В настоящем изобретении “н” означает нормальный, “втор” означает вторичный, “трет” означает третичный, “c” означает цикло, “o” означает орто, “м” означает мета, “п” означает пара, “Ph” означает фенил, “Py” означает пиридил, “Me” означает метил, “Et” означает этил, “Pr” означает пропил и “Bu” означает бутил.

Сначала будет представлено объяснение терминов в соответствующих заместителях R¹ - R¹⁰.

В качестве атома галогена можно указать атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

C_1-3алкильная группа может представлять собой линейную, разветвленную или C₃циклоалкильную группу, и можно указать метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную и циклопропильную группу и т.п.

C_1-6алкильная группа может представлять собой линейную, разветвленную или a C_3-6циклоалкильную группу, и в дополнение к указанным выше группам можно указать н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, н-пентил, 1-метил-н-бутил, 2-метил-н-бутил, 3-метил-н-бутил, 1,1-диметил-н-пропил, 1,2-диметил-н-пропил, 2,2-диметил-н-пропил, 1-этил-н-пропил, циклопентил, 1-метилциклобутил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, 1,2-диметилциклопропил, 2,3-диметилциклопропил, 1-этилциклопропил, 2-этилциклопропил, н-гексил, 1-метил-н-пентил, 2-метил-н-пентил, 3-метил-н-пентил, 4-метил-н-пентил, 1,1-диметил-н-бутил, 1,2-диметил-н-бутил, 1,3-диметил-н-бутил, 2,2-диметил-н-бутил, 2,3-диметил-н-бутил, 3,3-диметил-н-бутил, 1-этил-н-бутил, 2-этил-н-бутил, 1,1,2-триметил-н-пропил, 1,2,2-триметил-н-пропил, 1-этил-1-метил-н-пропил, 1-этил-2-метил-н-пропил, циклогексил, 1-метилциклопентил, 2-метилциклопентил, 3-метилциклопентил, 1-этилциклобутил, 2-этилциклобутил, 3-этилциклобутил, 1,2-диметилциклобутил, 1,3-диметилциклобутил, 2,2-диметилциклобутил, 2,3-диметилциклобутил, 2,4-диметилциклобутил, 3,3-диметилциклобутил, 1-н-пропилциклопропил, 2-н-пропилциклопропил, 1-изопропилциклопропил, 2-изопропилциклопропил, 1,2,2-триметилциклопропил, 1,2,3-триметилциклопропил, 2,2,3-триметилциклопропил, 1-этил-2-метилциклопропил, 2-этил-1-метилциклопропил, 2-этил-2-метилциклопропил, 2-этил-3-метилциклопропил и т.п.

C_1-3алкоксигруппа может включать линейную, разветвленную или C₃циклоалкоксигруппу, можно указать и метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, циклопропокси и т.п.

C_2-14арильная группа может представлять собой C_6-14 арильную группу, не содержащую никаких гетероатомов в качестве составляющих кольцо атомов, или C_2-9ароматическую гетероциклическую группу, и такая C_2-9ароматическая гетероциклическая группа может представлять собой 5-7-членную C_2-6гетеромоноциклическую группу или 8-10-членную C_5-9 конденсированную гетеробициклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов кислорода, атомов азота или атомов серы, по отдельности или в сочетании.

В качестве C_6-14арильной группы, не содержащей никаких гетероатомов, можно указать фенильную группу, 1-инденильную группу, 2-инденильную группу, 3-инденильную группу, 4-инденильную группу, 5-инденильную группу, 6-инденильную группу, 7-инденильную группу, и α-нафтильную группу, a β-нафтильную группу, 1-тетрагидронафтильную группу, 2-тетрагидронафтильную группу, 5-тетрагидронафтильную группу, 6-тетрагидронафтильную группу, и o-бифенилильную группу, м-бифенилильную группу, п-бифенилильную группу, 1-антрильную группу, 2-антрильную группу, 9-антрильную группу, 1-фенантрильную группу, 2-фенантрильную группу, 3-фенантрильную группу, 4-фенантрильную группу, 9-фенантрильную группу или т.п.

5-7-Членная C_2-6гетеромоноциклическая группа может представлять собой 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, 2-фурильную группу, 3-фурильную группу, 2-пиранильную группу, 3-пиранильную группу, 4-пиранильную группу, 1-пирролильную группу, 2-пирролильную группу, 3-пирролильную группу, 1-имидазолильную группу, 2-имидазолильную группу, 4-имидазолильную группу, 1-пиразолильную группу, 3-пиразолильную группу, 4-пиразолильную группу, 2-тиазолильную группу, 4-тиазолильную группу, 5-тиазолильную группу, 3-изотиазолильную группу, 4-изотиазолильную группу, 5-изотиазолильную группу, 2-оксазолильную группу, 4-оксазолильную группу, 5-оксазолильную группу, 3-изоксазолильную группу, 4-изоксазолильную группу, 5-изоксазолильную группу, 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, 2-пиразинильную группу, 2-пиримидинильную группу, 4-пиримидинильную группу, 5-пиримидинильную группу, 3-пиридазинильную группу, 4-пиридазинильную группу, 2-1,3,4-оксадиазолильную группу, 2-1,3,4-тиадиазолильную группу, 3-1,2,4-оксадиазолильную группу, 5-1,2,4-оксадиазолильную группу, 3-1,2,4-тиадиазолильную группу, 5-1,2,4-тиадиазолильную группу, 3-1,2,5-оксадиазолильную группу, 3-1,2,5-тиадиазолильную группу, 3-4H-1,2,4-триазолильную группу, 3-1H-1,2,4-триазолильную группу, 5-1H-1,2,4-триазолильную группу, 4-2H-1,2,3-триазолильную группу, 5-2H-1,2,3-триазолильную группу, 4-1H-1,2,3-триазолильную группу, 5-1H-1,2,3-триазолильную группу или т.п.

8-10-членная C_5-9конденсированная гетероциклическая группа может представлять собой 2-бензофуранильную группу, 3-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу, 5-бензофуранильную группу, 6-бензофуранильную группу, 7-бензофуранильную группу, 1-изобензофуранильную группу, 4-изобензофуранильную группу, 5-изобензофуранильную группу, 2-бензотиенильную группу, 3-бензотиенильную группу, 4-бензотиенильную группу, 5-бензотиенильную группу, 6-бензотиенильную группу, 7-бензотиенильную группу, 1-изобензотиенильную группу, 4-изобензотиенильную группу, 5-изобензотиенильную группу, 2-хроменильную группу, 3-хроменильную группу, 4-хроменильную группу, 5-хроменильную группу, 6-хроменильную группу, 7-хроменильную группу, 8-хроменильную группу, 1-индолизинильную группу, 2-индолизинильную группу, 3-индолизинильную группу, 5-индолизинильную группу, 6-индолизинильную группу, 7-индолизинильную группу, 8-индолизинильную группу, 1-изоиндолильную группу, 2-изоиндолильную группу, 4-изоиндолильную группу, 5-изоиндолильную группу, 1-индолильную группу, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 5-индолильную группу, 6-индолильную группу, 7-индолильную группу, 1-индазолильную группу, 2-индазолильную группу, 3-индазолильную группу, 4-индазолильную группу, 5-индазолильную группу, 6-индазолильную группу, 7-индазолильную группу, 1-пуринильную группу, 2-пуринильную группу, 3-пуринильную группу, 6-пуринильную группу, 7-пуринильную группу, 8-пуринильную группу, 2-хинолильную группу, 3-хинолильную группу, 4-хинолильную группу, 5-хинолильную группу, 6-хинолильную группу, 7-хинолильную группу, 8-хинолильную группу, 1-изохинолильную группу, 3-изохинолильную группу, 4-изохинолильную группу, 5-изохинолильную группу, 6-изохинолильную группу, 7-изохинолильную группу, 8-изохинолильную группу, 1-фталазинильную группу, 5-фталазинильную группу, 6-фталазинильную группу, 1-2,7-нафтиридинильную группу, 3-2,7-нафтиридинильную группу, 4-2,7-нафтиридинильную группу, 1-2,6-нафтиридинильную группу, 3-2,6-нафтиридинильную группу, 4-2,6-нафтиридинильную группу, 2-1,8-нафтиридинильную группу, 3-1,8-нафтиридинильную группу, 4-1,8-нафтиридинильную группу, 2-1,7-нафтиридинильную группу, 3-1,7-нафтиридинильную группу, 4-1,7-нафтиридинильную группу, 5-1,7-нафтиридинильную группу, 6-1,7-нафтиридинильную группу, 8-1,7-нафтиридинильную группу, 2-1,6-нафтиридинильную группу, 3-1,6-нафтиридинильную группу, 4-1,6-нафтиридинильную группу, 5-1,6-нафтиридинильную группу, 7-1,6-нафтиридинильную группу, 8-1,6-нафтиридинильную группу, 2-1,5-нафтиридинильную группу, 3-1,5-нафтиридинильную группу, 4-1,5-нафтиридинильную группу, 6-1,5-нафтиридинильную группу, 7-1,5-нафтиридинильную группу, 8-1,5-нафтиридинильную группу, 2-хиноксалинильную группу, 5-хиноксалинильную группу, 6-хиноксалинильную группу, 2-хиназолинильную группу, 4-хиназолинильную группу, 5-хиназолинильную группу, 6-хиназолинильную группу, 7-хиназолинильную группу, 8-хиназолинильную группу, 3-циннолинильную группу, 4-циннолинильную группу, 5-циннолинильную группу, 6-циннолинильную группу, 7-циннолинильную группу, 8-циннолинильную группу, 2-птердинильную группу, 4-птердинильную группу, 6-птердинильную группу, 7-птердинильную группу или т.п.

Азот-содержащая гетероциклильная группа представляет собой C_2-9гетеромоноциклическую или конденсированную гетеробициклическую группу, которая содержит один или несколько атомов азота и может дополнительно содержать один или несколько атомов, необязательно, выбранных из атомов кислорода и атомов серы, и можно конкретно указать:

Конкретными предпочтительными примерами заместителя R¹ являются фенильные группы, замещенные одним или несколькими из следующих заместителей.

Заместители: C_1-6алкильная группа, C_1-3алкильная группа (указанная C_1-3алкильная группа замещена одним или несколькими атомами галогена), C_1-3алкоксигруппа (указанная C_1-3алкоксигруппа замещена одним или несколькими атомами галогена) и атом галогена.

Особенно предпочтительными примерами заместителя R¹ являются 3,4-диметилфенильная группа, 4-трет-бутилфенильная группа, 4-трифторметилфенильная группа, 3-хлорфенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа, 4-бромфенильная группа и 4-трифторметоксифенильная группа.

Конкретными предпочтительными примерами заместителя R² являются атом водорода, метильная группа, этильная группа, изопропильная группа, н-пропильная группа и трифторметильная группа.

Особенно предпочтительным примером заместителя R² является метильная группа.

Конкретными предпочтительными примерами заместителя R³ являются фенильная группа, пиридильные группы (2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа и 4-пиридильная группа) и тиенильные группа (2-тиенильная группа и 3-тиенильная группа), замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из представленной ниже группы заместителей A, и одним или несколькими заместителями, выбранными из представленной ниже группы заместителей B.

Группа заместителей A: атом водорода, нитрогруппа, атом галогена, C_1-3алкильная группа и C_1-3алкильная группа, замещенная одним или несколькими атомами фтора.

Группа заместителей B: (C=O)R⁵ (где R⁵ представляет собой NR⁶R⁷ (где R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-3алкильную группу (указанная C_1-3алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), и R⁷ представляет собой C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксильными группами, одной или несколькими C_1-3алкоксигруппами или одной или несколькими C_2-14арильными группами (указанные C_2-14арильные группы могут быть замещены одной или несколькими C_1-3алкильными группами, одной или несколькими C_1-3алкоксигруппами, одной или несколькими карбоксильными группами, одной или несколькими карбамоильными группами, одной или несколькими цианогруппами или одним или несколькими атомами галогена, и в случае арильных групп, содержащих один или несколько атомов азота, могут присутствовать их N-оксиды)), фенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу или пиридил-N-оксидную группу (указанные фенильная группа, тиенильная группа, пиридильная группа и пиридил-N-оксидная группа могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), или NR⁶R⁷, в целом, представляет собой азот-содержащую гетероциклильную группу (указанная азот-содержащая гетероциклильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами водорода, одной или несколькими C_1-6алкильными группами (указанные C_1-6алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими гидроксильными группами или одной или несколькими C_1-3алкоксигруппами (указанные C_1-3алкоксигруппы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена))), или C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими пиридильными группами, одной или несколькими пиридил-N-оксидными группами, одной или несколькими фурильными группами, одной или несколькими тиенильными группами или одной или несколькими фенильными группами, и является замещенной одной или несколькими цианогруппами)).

Особенно предпочтительный пример заместителя R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой метильную группу или этильную группу, и R⁷ представляет собой C_1-6 алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа может быть замещена одной или несколькими метоксигруппами)).

Другой особенно предпочтительный пример заместителя R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой метильную группу или этильную группу, и R⁷ представляет собой C_1-3алкильную группу (указанная C_1-3алкильная группа замещена одной или несколькими фенильными группами или одной или несколькими пиридильными группами)).

Еще один особенно предпочтительный пример заместителя R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой атом водорода, и R⁷ представляет собой C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа замещена одной или несколькими метоксигруппами) или пиридильную группу).

Следующий особенно предпочтительный пример заместителя R³ представлен формулой (IV):

(где R⁶ представляет собой атом водорода, R⁷ представляет собой C_1-3алкильную группу (указанная C_1-3алкильная группа может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами), и R⁸ представляет собой метильную группу или атом хлора).

Еще одним особенно предпочтительным примером заместителя R³ является группа, представленная формулой (II) или формулой (IV), где группа NR⁶R⁷, в целом, представлена формулой (III):

(где R⁹ представляет собой C_1-3алкильную группу).

Другой особенно предпочтительный пример заместителя R³ представлен формулой (V):

(где R¹⁰ представляет собой атом водорода или C_1-3алкильную группу).

Еще один особенно предпочтительный пример заместителя R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой атом водорода, и R⁷ представляет собой изопропильную группу, метильную группу, этильную группу или нормальную пропильную группу (указанная метильная группа, указанная этил групп и указанная нормальная пропильная группа являются незамещенными или замещены одной или несколькими пиридильными группами, одной или несколькими пиридил-N-оксидными группами, одной или несколькими фурильными группами, одной или несколькими пиразинильными группами, одной или несколькими имидазолильными группами, одной или несколькими пиразолильными группами или одной или несколькими изоксазолильными группами (указанные пиридильные группы, пиридил-N-оксидные группы, фурильные группы, пиразинильные группы, имидазолильные группы, пиразолильные группы и изоксазолильные группы могут быть замещены одной или несколькими метильными группами, одной или несколькими метоксигруппами, одной или несколькими карбоксильными группами или одним или несколькими атомами галогена))).

Конкретными предпочтительными примерами заместителя R⁴ являются атом водорода, метильная группа, этильная группа, изопропильная группа, н-пропильная группа и трифторметильная группа.

Особенно предпочтительным примером заместителя R⁴ являются атом водорода.

Предпочтительными соединениями для использования в качестве активатора рецептора тромбопоэтина, средства для предотвращения, лечения или улучшения состояния заболеваний, при которых активация рецептора тромбопоэтина является эффективной, и средства для повышения числа тромбоцитов по настоящему изобретению являются следующие.

1) Соединения, представленные формулой (I), где R² представляет собой метильную группу, и R⁴ представляет собой атом водорода, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

2) Соединения по п.1), где R¹ представляет собой 3,4-диметилфенильную группу, 4-трет-бутилфенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 4-бромфенильную группу или 4-трифторметоксифенильную группу, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их

3) Соединения по п.2), где R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой метильную группу или этильную группу, и R⁷ представляет собой C_1-6алкильную группу (указанная C_1-6алкильная группа может быть замещена одной или несколькими метоксигруппами)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

4) Соединения по п.2), где R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой метильную группу или этильную группу, и R⁷ представляет собой C_1-3алкильную группу (указанная C_1-3алкильная группа замещена одной или несколькими фенильными группами или одной или несколькими пиридильными группами)), таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли таких соединений или их сольваты.

5) Соединения по п.2), где R³ представлен формулой (II):

(где R⁶ представляет собой атом водорода, и R⁷ представляет собой C_1-6ал