Новые производные винилогенных кислот

Новые производные винилогенных кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым производным винилогенных кислот формулы (I),

где

А обозначает -СН₂-, -О- или -NR′-, в котором R′ обозначает водород или C_1-6алкил, или

R′ и R⁴ образуют С_2-5алкилен;

R¹ обозначает водород, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, C_1-6алкил, гетероалкил, С_3-7циклоалкил, С_3-6алкенил, С_3-6алкинил, гидроксигруппу,

С_1-6алкоксигруппу,

-NR′R″, -(С_0-6алкилен)-NR′R″, где R′ и R″ независимо выбирают из группы, включающей водород, С_1-6алкил, гетероалкил, формил, C_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил, C_1-6алкилсульфонил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил и необязательно замещенный гетероциклилсульфонил, или

-(С_0-6алкилен)-OR′, в котором R′ обозначает водород, C_1-6алкил, гетероалкил, формил или С_1-6алкилкарбонил;

R², R^2′ и R^2″ независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или ди-С_1-6алкилзамещенную аминогруппу, С_1-6алкил,

С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, гетероалкил, гидроксигруппу или С_1-6алкоксигруппу;

R³ обозначает водород, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, моно- или ди- С_1-6алкилзамещенную аминогруппу, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, гетероалкил, гидроксигруппу, С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенный

С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный

С_3-7 циклоалкилС_1-6алкил, необязательно замещенный арилС_1-6алкил, необязательно замещенный гетероарилС_1-6алкил или необязательно замещенный гетероциклилС_1-6алкил;

R⁴ обозначает водород, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, моно- или ди-С_1-6алкилзамещенную аминогруппу, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, гетероалкил, гидроксигруппу, С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенный С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный

С_3-7циклоалкилС_1-6алкил, необязательно замещенный арилС_1-6алкил, необязательно замещенный гетероарилС_1-6алкил или необязательно замещенный гетероциклилС_1-6алкил;

R⁵ обозначает водород или С_1-6алкил; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С_3-7циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное гетероциклильное кольцо;

R⁶ обозначает водород или С_1-6алкил;

и их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, изобретение относится к способу и промежуточному соединению для получения вышеназванных соединений, фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, применению этих соединений для получения фармацевтических препаратов, а также к способу получения промежуточного соединения.

Соединения формулы (I) ингибируют химазу. Химаза представляет собой серинпротеиназу с системой экспрессии, строго лимитируемой субпопуляцией тучных клеток (М_СТ тучная клетка). Химаза активируется только при активации тучных клеток и дегрануляции, которая ограничивает ферментную активность в М_СТ положительных тканях. Химаза специфически расщепляет ряд патологически релевантных субстратов (Raymond W.W., S.W.Ruggles et al.; JBC 2003 278 (36): 34517-34524), вследствие чего может активировать ангиотензин II, эндотелин, TGFb, Il1, SCF, коллагеназу и разлагать белки, подобные тромбину, FN, АРО А1,2. Эта особенность превращает химазу в привлекательную мишень при аллергических, воспалительных и фиброзных болезнях. Действительно, ряд успешных экспериментов на животных с ингибиторами химазы продемонстрировали эффективность при атопических заболеваниях животных, сосудистом нарушении и атеросклерозе (Doggrell S.A, Wanstall J.С., Can. J. Physiol. Pharmacol. 2005, Feb; 83(2):123-30; Lindstedt К.А., Kovanen Р.Т., Curr. Opin. Lipidol, 2004, Oct; 15(5):567-73; Reed С.E., Kita H., J. Allergy Clin. Immunol., 2004, Nov; 114(5):997-1008; Takai S. et al., Eur. J. Pharmacol., 2004, Oct 6; 501(1-3):1-8; Takai S. et al., Trends Pharmacol. Sci., 2004, Oct; 25(10):518-22; Takai S., Miyazaki M., Curr. Vase. Pharmacol., 2003, Jun; 1(2):217-24).

Оказалось, что ингибирование химазы применимо для моделирования аллергии, астмы, периферической артериальной окклюзивной болезни, критической ишемии конечностей, при уязвимости пациентов со склеротическими бляшками, нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, ишемического реперфузионного нарушения, кардиопатии, рестеноза, ревматоидного артрита, диабетической нефропатии, болезни Боуэла, болезни Крона, заживления ран (ожоги/язвы при диабете/CLI).

Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I), являющиеся ингибиторами химазы.

Если не указано иначе, предлагаются следующие определения для иллюстрации и объяснения значения и объема различных терминов, используемых в описании настоящего изобретения.

Термин "галоген" или "галогруппа" обозначают фтор, хлор, бром и йод, при этом предпочтительны фтор и хлор.

Термин "С_1-6алкил", один или в сочетании с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный алкильный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода. Этот термин может быть проиллюстрирован такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил. С_1-4алкил является более предпочтительным.

Термин "гетероалкил" означает С_1-6алкил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, С_1-6алкоксигруппу, формил, C_1-6алкилкарбонил, карбоксил, С_1-6алкилтиогруппу, С_1-6алкилсульфинил, C_1-6алкилсульфонил, аминогруппу и моно- или ди-С_1-6алкилзамещенную аминогруппу. Этот термин может быть проиллюстрирован такими радикалами, как 2-гидроксиэтил, перфторметил.

С_1-6алкил, замещенный одной гидроксигруппой или от одного до трех различными атомами галогена, является предпочтительным.

Термин "С_3-7циклоалкил", один или в сочетании с другими группами, означает насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от трех до семи кольцевых атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклогексил.

Термин "C_1-6алкоксигруппа", один или в сочетании с другими группами, означает группу R′-O-, где R′ обозначает С_1-6алкил.

Термин "С_2-6алкенил", один или в сочетании с другими группами, означает линейный или разветвленный углеводородный остаток, включающий олефиновую связь и содержащий от двух до шести атомов углерода, такой как, например, этенил, 2-пропенил.

Термин "С_2-6алкинил", один или в сочетании с другими группами, означает линейный или разветвленный углеводородный остаток, включающий тройную связь и содержащий от двух до шести атомов углерода, такой как, например, этинил, 2-пропинил.

Термин "С_0-6алкилен" означает связь или линейную или разветвленную дивалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. С₀алкилен означает связь.

Термин "арил", один или в сочетании с другими группами, означает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу.

Термин "гетероциклил", один или в комбинации с другими группами, означает неароматические моно- или бициклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов в кольце, в которых один или два кольцевых атома являются гетероатомами, которые выбирают из N, О или S(O)_n (где n обозначает целое число от 0 до 2), при этом оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода.

Термин "гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал с от 5 до 12 кольцевыми атомами, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо с одним, двумя или тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, при этом оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода. Предпочтительно, точкой присоединения гетероарильного радикала служит ароматическое кольцо.

Термин "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероциклил" и "необязательно замещенный С_3-7никлоалкил" означает соответственно арил, гетероарил, гетероциклил и

С_3-7циклоалкил, необязательно замещенные одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, гидроксигруппу, С_1-6алкоксигруппу, моно- или ди-С_1-6алкилзамещенную аминогруппу и гетероалкил.

Предпочтительные радикалы для химических групп, определения для которых даны выше, специально приведены в примерах.

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям. Соединения формулы (I), в которых присутствует СООН-группа, могут также образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают щелочные, щелочно-земельные и аммонийные соли, такие как, например, Na-, K-, Са- и триметиламмонийные соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также относится к таким солям. Кислотно-аддитивные соли по описанию выше являются предпочтительными.

"Необязательный" или "необязательно" обозначают, что описанные случай или обстоятельство впоследствии могут иметь место, но не происходят и что описание включает примеры, где случай или обстоятельство встречаются, и примеры, в которых они не встречаются. Например, "арильная группа, необязательно замещенная алкильной группой" означает, что алкил может присутствовать, а может и не присутствовать, и описание включает ситуации, когда арильная группа замещена алкильной группой и когда арильная группа не замещена алкильной группой.

Термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" обозначает наполнитель, который используется при получении фармацевтической композиции, которая в общем безопасна, нетоксична и не является нежелательной с биологической или другий точек зрения и включает наполнитель, приемлемый для ветеринарного применения, а также в фармацевтической медицине. Термин "фармацевтически приемлемый наполнитель", используемый в данном описании и формуле изобретения, включает как один, так и более одного наполнителя.

Соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но различающиеся по характеру или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, различающиеся расположением атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, не являющиеся зеркальным отображением друг друга, называются «диастереоизомерами», а стереоизомеры, зеркальные отображения которых не совпадают друг с другом, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметрический центр, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможно наличие пары энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его асимметрического центра и описываться R- и S-последовательностями согласно правилам Кана, Ингольда и Прелога или типом, по которому молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначаться как правовращающий и левовращающий (например, как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать как в виде индивидуального энантиомера, так и в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется "рацемической смесью".

Соединения формулы (I) могут обладать одним или более асимметрическим центром. Если не указано иначе, описание или название отдельного соединения в описании и формуле изобретения имеет в виду включение как индивидуальных энантиомеров и смесей, рацемических или иных, а также эпимеров и их смесей. Методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны из области техники (см. обсуждение в главе "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

В то время как наиболее широкое определение изобретения описано ранее, определенные соединения формулы (I) являются предпочтительными.

i) Предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

R³ обозначает С_1-6алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилС_1-6алкил или необязательно замещенный гетероарил С_1-6алкил.

ii) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

R³ обозначает C_1-6алкил; фенилС_1-6алкил; фенил, необязательно замещенный от одного до трех атомами фтора; или гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех атомами фтора, в котором гетероарил является моноциклическим ароматическим радикалом, имеющим 5 или 6 кольцевых атомов, содержащим один или два кольцевых атома азота или один кольцевой атом серы.

iii) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R³ обозначает фенил.

iv) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

R¹ обозначает С_1-6алкил, -(С_0-6алкилен)-NR′R″, в котором R′ и R″ независимо выбирают из группы, включающей водород, С_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный арилсульфонил и необязательно замещенный гетероарилсульфонил или -(С_0-6алкилен)-OR′, в котором R′ обозначает водород или С_1-6алкилкарбонил.

v) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

R¹ обозначает С_1-6 алкил, -(С_2-6алкилен)-NR′R″, в котором R′ и R″ независимо выбирают из группы, включающей водород, ацетил, арилкарбонил, в котором арил необязательно замещен одной или двумя перфторметильными группами, и арилсульфонил или -(С_2-6алкилен)-OR′, в котором R′ обозначает водород или ацетил.

vi) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

R¹ обозначает 2-аминоэтил, 2-ацетиламиноэтил, 2-ацетиламино-2,2-диметилэтил, метил, изопропил или 2-гидроксиэтил.

vii) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

R², R^2′ и R^2″ независимо обозначают водород, галоген, С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу.

viii) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

два из R², R^2′ и R^2″ обозначают водород, а третий обозначает водород, галоген, С_1-6алкил или C_1-6алкоксигруппу.

ix) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

два из R², R^2′ и R^2″ обозначают водород, а третий обозначает водород, хлор, фтор, метил, этил или метоксигруппу.

х) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

два из R², R^2′ и R^2″ обозначают водород, а другой находится в 5 или 6 положении индольного кольца и выбран из группы, включающей водород, хлор, фтор, метил и этил.

xi) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где R⁶ обозначает водород.

xii) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

R⁴ обозначает водород, C_1-6алкил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкилС_1-6алкил или необязательно замещенный арилС_1-6алкил и

R⁵ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С_3-7циклоалкильное кольцо.

xiii) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где А обозначает -СН₂-.

xiv) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где А обозначает -СН₂-, R⁴ обозначает фенил и R⁵ обозначает водород.

xv) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где А обозначает -NR′-, в котором R′ обозначает водород или С_1-6алкил.

xvi) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где А обозначает -NR′-, в котором R′ обозначает водород или метил, R⁴ обозначает изопропил и R⁵ обозначает водород.

xvii) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где А обозначает -O-.

xviii) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где А обозначает -O-, R⁴ обозначает водород, фенил, С_1-6алкил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкилС_1-6алкил или необязательно замещенный арилС_1-6алкил и R⁵ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С_3-7циклоалкильное кольцо.

xix) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где А обозначает -O-, R⁴ обозначает фенил, бензил, изобутил, 2-циклогексилэтил или фенэтил и R⁵ обозначает водород или метил.

хх) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где

R³ обозначает С_1-6алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилС_1-6алкил или необязательно замещенный гетероарилС_1-6алкил, предпочтительно R³ обозначает С_1-6алкил, фенил, необязательно замещенный от одного до трех атомами фтора, гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех атомами фтора, в котором гетероарил обозначает моноциклический ароматическим радикал с 5 или 6 кольцевыми атомами, содержащими один или два кольцевых атома азота, или фенилС_1-6алкил, в частности фенил;

R¹ обозначает C_1-6алкил, -(С_0-6алкилен)NR′R″, в котором R′ и R″ независимо выбирают из группы, включающей водород, С_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный арилсульфонил и необязательно замещенный гетероарилсульфонил или -(С_0-6алкилен)-OR′, в котором R′ обозначает водород или

С_1-6алкилкарбонил, предпочтительно R¹ обозначает С_1-6алкил, -(С_2-6алкилен)-NR′R″, в котором R′ и R″ независимо выбирают из группы, включающей водород, ацетил, арилкарбонил, в котором арил необязательно замещен одной или двумя перфторметильными группами, и арилсульфонил или -(С_3-7алкилен)-OR′, в котором R′ обозначает водород или ацетил, в частности 2-аминоэтил, 2-ацетиламиноэтил, 2-ацетиламино-2,2-диметилэтил, метил, изопропил или 2-гидроксиэтил;

R², R^2′ и R^2″ независимо обозначают водород, галоген, С_1-6алкил или С_1-6алкоксигруппу, предпочтительно два из R², R^2′ и R^2″ обозначают водород, а третий обозначает водород, галоген, С_1-6алкил или C_1-6алкоксигруппу, более предпочтительно два из R², R^2′ и R^2″ обозначают водород, а третий обозначает водород, хлор, фтор, метил, этил или метоксигруппу, в частности два из R², R^2′ и R^2″ обозначают водород, а третий находится в 5 или 6 положении индольного кольца и выбран из группы, включающей водород, хлор, фтор, метил и этил;

R⁶ обозначает водород;

R⁴ обозначает водород, C_1-6алкил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкилС_1-6алкил или необязательно замещенный арилС_1-6алкил;

R⁵ обозначает водород или C_1-6 алкил; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С_3-7циклоалкильное кольцо.

xxi) Предпочтительным соединением группы хх) является соединение формулы (I), где

А обозначает -СН₂-. Когда А обозначает -СН₂-, предпочтительно R обозначает фенил и R⁵ обозначает водород.

xxii) Другим предпочтительным соединением группы хх) является соединение формулы (I), где

А обозначает -NR′-, в котором R′ обозначает водород или C_1-6алкил, предпочтительно водород или метил. Когда А обозначает -NR′-, в котором R′ обозначает водород или метил, предпочтительно R⁴ обозначает изопропил и R⁵ обозначает водород.

xxiii) Другим предпочтительным соединением группы хх) является соединение формулы (I), где

А обозначает -O-. Когда А обозначает -O-, предпочтительно R⁴ обозначает водород, фенил, С_1-6алкил, необязательно замещенный С_3-7циклоалкилС_1-6алкил или необязательно замещенный арилС_1-6алкил и R⁵ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С_3-7циклоалкильное кольцо.

Когда А обозначает -O-, более предпочтительно R⁴ обозначает фенил, бензил, изобутил, 2-циклогексилэтил или фенэтил и R⁵ обозначает водород или метил.

xxiv) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где А обозначает -СН₂-, -О- или -NR′-, в котором R′ обозначает водород или С_1-6алкил.

xxv) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), где А обозначает -NR′-, в котором R′ и R⁴ образуют С_2-5алкилен.

xxvi) Другим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы (I), которое обозначает

3-[(5-Фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)фенилметил]-4-гидрокси-5-изопропил-1,5-дигидропиррол-2-он,

3-[(5-Фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)фенилметил]-4-гидрокси-5-изопропил-1-метил-1,5-дигидропиррол-2-он,

4-Гидрокси-5-изопропил-3-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)фенилметил]-1,5-дигидропиррол-2-он,

3-[(5-Фтор-3-изопропил-1Н-индол-2-ил)фенилметил]-4-гидрокси-5-изопропил-1,5-дигидропиррол-2-он,

N-(2-{2-[(5-Бензил-4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)фенилметил]-6-фтор-1Н-индол-3-ил}этил)ацетамид,

5-Бензил-3-{[6-фтор-3-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-2-ил]фенилметил}-4-гидрокси-5Н-фуран-2-он,

3-{[3-(2-Аминоэтил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил]фенилметил}-5-бензил-4-гидрокси-5Н-фуран-2-он; соль с уксусной кислотой,

5-Бензил-3-[(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)фенилметил]-4-гидрокси-5Н-фуран-2-он,

(2-{6-Фтор-2-[(4-гидрокси-5-метил-2-оксо-5-фенил-2,5-дигидрофуран-3-ил)фенилметил]индол-3-ил}этил)ацетамид,

(2-{2-[(4-Гидрокси-5-изобутил-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)фенилметил]индол-3-ил}этил)ацетамид,

N-[2-(2-{[5-(2-Циклогексилэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил]фенилметил}-6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]ацетамид,

N-(2-{6-Фтор-2-[(4-гидрокси-2-оксо-5-фенэтил-2,5-дигидрофуран-3-ил)фенилметил]-1Н-индол-3-ил}этил)ацетамид,

N-(2-{2-[(2-Гидрокси-5-оксо-3-фенилциклопент-l-енил)фенилметил]-1H-индол-3-ил} этил)ацетамид,

N-(2-{6-Фтор-2-[(2-гидрокси-5-оксо-3-фенилциклопент-1-енил)фенилметил]-1Н-индол-3-ил}этил)ацетамид,

N-(2-{5-Этил-2-[(2-гидрокси-5-оксо-3-фенилциклопент-1-енил)фенилметил]-1Н-индол-3-ил}этил)ацетамид,

N-(2-{2-[(2-Гидрокси-5-оксо-3-фенилциклопент-1-енил)фенилметил]-5-метил-1Н-индол-3-ил}этил)ацетамид,

2-{[3-(2-Аминоэтил)-6-этил-1Н-индол-2-ил]фенилметил}-3-гидрокси-4-фенилциклопент-2-енон или

N-(2-{6-Хлор-2-[(2-гидрокси-5-оксо-3-фенилциклопент-1-енил)фенилметил]-1Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)ацетамид.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, например, при помощи общих синтетических методов, описанных ниже.

Общие синтетические методы

Аббревиатуры:

ДМСО: диметилсульфоксид

ЛДА: литийдиизопропиламид

ТГФ: тетрагидрофуран

I) Соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующей схеме 1:

Схема 1

где A, R¹, R², R^2′, R^2″, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ определены выше.

Конденсация винилогенной кислоты III, альдегида IV и индола V, приводящая к винилогенной кислоте I, проводится в растворителе CH₃CN или кислоте, такой как карбоновая кислота, например муравьиная кислота или, предпочтительно, уксусная кислота, при температуре в интервале от 20 до 100°С, предпочтительно при 70°С в течение от 1 до 20 ч.

II)-i) Исходные соединения формулы III (А=О) могут быть получены согласно следующей схеме 2:

Схема 2

где R⁴ и R⁵ определены выше.

Альдегиды или кетоны VI вводят в реакцию с метиловым эфиром 3(Е)-метоксиакриловой кислоты (Miyata, Okiko; Schmidt, Richard R.; Angewandte Chemie (1982), 94(8), 651-2) в растворителях типа диэтилового эфира или ТГФ в присутствии основания, подобного литийдиизопропиламиду, при температуре в интервале от -100°С до -50°С, предпочтительно при -80°С, получая метиловый эфир тетроновой кислоты II (А=О).

Отщепление метоксигруппы в соединении II (А=О) осуществляют с помощью сильной минеральной кислоты, такой как HI, HBr или НСl, предпочтительно HBr, в воде и уксусной кислоте при температуре в интервале от 20°С до 100°С, предпочтительно при 40°С, с получением тетроновой кислоты III (A-О).

II)-ii) Исходные соединения формулы III (А=NH или А=N-С_1-6алкил) могут быть получены согласно следующей схеме 3, как описано Hofheinz, Werner et al., Helvetica Chimica Acta (1977), 60(2), 660-9 или Hilpert, Hans et al. US Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005119329:

Схема 3

Метиловый эфир аминокислоты VII вводят в реакцию с этиловым эфиром хлоркарбонилуксусной кислоты в растворителях, подобных диэтиловому эфиру, ТГФ или предпочтительно дихлорметану, в присутствии основания, подобного алкиламину, предпочтительно триэтиламину, в температурном интервале от 0°С до 60°С, предпочтительно при 22°С, получая малонамид VIII (А=NH или А=N-C_1-6алкил).

Циклизация малонамида VIII может быть проведена с помощью сильного основания, например амилата натрия, трет-бутоксида калия или, предпочтительно, гекаметилдисилазида калия, в растворителе, подобном диэтиловому эфиру, ТГФ, бензолу или, предпочтительно, толуолу, в температурном интервале от 0°С до 60°С, предпочтительно при температуре 22°С, с получением производного тетрамовой кислоты IX (А=NH или А=N-C_1-6алкил).

Декарбоксилирование производного тетрамовой кислоты IX может быть проведено в присутствии как слабой, так и сильной кислоты, такой как уксусная кислота и трифторуксусная кислота, при температуре в интервале от 22°С до 100°С предпочтительно при 80°С, с получением тетрамовой кислоты III (A=NH или А=N-С_1-6алкил).

II)-iii) Исходные соединения формулы III (А=СН₂) могут быть получены согласно Nguyen, Hanh Nho et al., Journal of the American Chemical Society (2003), 125(39), 11818-11819 или Hamer, Neil К. et al., Tetrahedron Letters (1986), 27(19), 2167-8.

II)-iv) Исходные соединения формулы III могут быть получены согласно следующим литературным источникам:

11) Hofheinz, Werner et al., Helvetica Chimica Acta (1977), 60 (2), 660-9;

12) Galeotti, Nathalie et al., Journal of Organic Chemistry (1993), 58 (20), 5370-6;

13) Hilpert, Hans et al., U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005 119329;

14) Krepski, Larry R. et al., Tetrahedron Letters (1985), 26 (8), 981-4;

15) Compain, Philippe et al., Synlett (1994), (11), 943-5;

16) Nguyen, Hanh Nho et al., Journal of the American Chemical Society (2003), 125(39), 11818-11819;

17) Hamer, Neil К. et al.. Tetrahedron Letters (1986), 27 (19), 2167-8;

18) Matsuo, Keizo et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1984), 32 (9), 3724-9;

19) Mizuno, Hatsuhiko et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1975), 23 (3), 527-37;

III) Исходные соединения формулы IV коммерчески доступны.

IV) Исходные соединения формулы V коммерчески доступны или могут быть получены согласно следующим литературным источникам:

1) Но, Beng Т. et al., Journal of Medicinal Chemistry (1971), 4 (6);

2) Haseg Contour-Galcera, Marie-Odile et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 5 (15), 3555-3559;

4) Khalil, Ehab M. et al., Journal of Biological Chemistry (1998), 273 (46), 30321-30327;

5) Nenajdenko, Valentine G. et al., Tetrahedron (2004), 60 (51), 11719-11724;

6) Cheve, Gwenael et al., Medicinal Chemistry Research (2002), 11 (7), 361-379;

7) Mor, Marco et al., Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41 (20), 3831-3844;

8) Heath-Brown, B. et al., Journal of the Chemical Society, Abstracts (1965), (Dec.), 7165-78;

9) Bastian, Jolie Anne et al., W.O. Pat. Appl. Publ. (2003), WO/2003016307;

10) D. Nagarathnam et al., Synthetic Communications (1993) 23 (14), 2011-2017;

20) Hengartner, Urs et al., Journal of Organic Chemistry (1979), 44 (22), 3741-7;

21) Yang, Shyh-Chyun et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1999), 38B(8), 897-904;

22) Tsuchiya, Michihiro et al., international patent application, W08200032 (1982);

23) Pfister, Jurg R. et al., US patent application US 5436264 (1995).

Как описано выше, соединения формулы (I) являются активными соединениями и ингибируют химазу. Эти соединения, следовательно, предотвращают активацию ангиотензина II, эндотелина, TGFb, Il1, SCF, коллагеназы и разрушают белки, подобные тромбину, FN, АРО А1,2. Они могут также применяться при лечении и/или профилактике аллергических, воспалительных и/или фиброзных болезней, таких как аллергия, астма, периферическая артериальная окклюзивная болезнь, критическая ишемия конечностей, уязвимость пациентов со склеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемические реперфузионные нарушения, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, болезнь Боуэла, болезнь Крона, заживление ран (ожоги/язвы при диабете/CLI).

Профилактика и/или лечение аллергических, воспалительных или фиброзных болезней, в частности атеротромбоза или астмы, являются предпочтительными показаниями для применения.

Изобретение поэтому относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение по описанию выше и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Изобретение аналогично включает соединения по определению выше для применения в качестве терапевтически активных субстанций, в частности в качестве терапевтически активных субстанций при лечении и/или профилактике аллергических, воспалительных и/или фиброзных болезней, таких как аллергия, астма, периферическая артериальная окклюзивная болезнь, критическая ишемия конечностей, уязвимость пациентов со склеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемические реперфузионные нарушения, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, болезнь Боуэла, болезнь Крона, заживление ран (ожоги/язвы при диабете/CLI).

Изобретение относится также к применению соединений по описанию выше для получения лекарственных средств при лечении и/или профилактике аллергических, воспалительных и/или фиброзных болезней, таких как аллергия, астма, периферическая артериальная окклюзивная болезнь, критическая ишемия конечностей, уязвимость пациентов со склеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемические реперфузионные нарушения, кардиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, болезнь Боуэла, болезнь Крона, заживление ран (ожоги/язвы при диабете/CLI). Такие лекарственные средства включают соединение по описанию выше.

Изобретение также относится к способу и промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I), а также способу получения промежуточных соединений.

Ингибирование химазы соединениями по настоящему изобретению может быть продемонстрировано с помощью анализа пептидного субстрата, как описано ниже.

Для химазы был выбран субстрат, содержащий 4 аминокислотных пептида (AAPF), в качестве химотрипсинподобных соединений (сукцинил-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-амино-4-метилкумарин]; Lockhart BE, et al., Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pasoris and purification of the highly active enzyme. Biotechnol. App. Biochem., published as immediate publication 26 May 2004 as manuscript BA20040074). Пептид был синтезирован с чистотой 95% (фирма Bachem, Bubendorf, Switzerland). Очищенная химаза, образованная тучными клетками человеческой кожи, получена из Calbiochem (фирма Merck Biosciences, San Diego, California, USA). Буфер для анализа содержит 0,15 М NaCl, 0,05 M Tris HCl, 0,05% CHAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфонат), 0,1 мг/мл гепарина (гепарин натрия, фирма Sigma, свиная кишечная мукоза), 0,02 мМ AAPF-субстрата, 1 нМ химазы при рН 7,4. Анализ проводился в 96-ячеистом планшете (Packard Optiplate) с 0,05 мл объемом при комнатной температуре. Активность химазы была охарактеризована посредством начальной скорости увеличения флуоресценции при 340/440 нм (поглощение/эмиссия) из свободного 7-амино-4-метилкумарина, выделяемого субстратом. Ингибирование активности с помощью ингибирующих соединений считывалось после 30-минутного предварительного инкубирования химазой при комнатной температуре в буфере для анализа, не содержащего AAPF-субстрат. Анализ начинался после этого при добавлении указанной концентрации AAPF-субстрата.

Величины IC₅₀ активных соединений по настоящему изобретению предпочтительно составляли приблизительно от (1000) до (1) нМ, в частности приблизительно от (30) до (1) нМ.

Пример	IC50 (нМ)
11	13
16	24
43	3
63	10
67	5
72	15
79	2

Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или топического введения. Они могут быть введены, например, перорально, например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в виде инъекционных или инфузионных растворов или топически, например, в форме мазей, кремов или масел. Оральное введение является предпочтительным.

Приготовление фармацевтических препаратов может осуществляться с использованием методик, хорошо известных специалистам в области техники, и заключается во внесении описанных соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически подходящими субстанциями, в лекарства, приготовленные по официально утвержденной прописи, вместе с подходящими, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при неоходимости, обычными фармацевтическим наполнителями.

В качестве подходящих материалов для носителей могут использоваться как неорганические, так и органические материалы. Так, например, лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли могут быть использованы в качестве носителей для таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул могут служить, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы (в зависимости от природы активного ингредиента без носителей, но с носителями в случае мягких желатиновых капсул). Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и им подобные. Подходящими носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные и гидрированные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы. Подходящими носителями для топических препаратов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.

Обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие и эмульсионные агенты, улучшающие консистенцию агенты, вкусовые агенты, соли для установки осмотического давления, буферные субстанции, солюбилизаторы, красители, маскирующие агенты и оксиданты расс