Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ

Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к соединениям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов Аврора-протеинкиназ. Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, включающим соединения по изобретению, способам применения соединений, к композициям для лечения различных расстройств и к способам получения соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Аврора-протеины представляют собой семейство трех родственных серин/треонинкиназ (обозначаемых как Аврора-A, -B и -C), которые играют существенную роль в прохождении через фазу митоза клеточного цикла. Более точно, Аврора-A играет ключевую роль в созревании и расщеплении центросомы, образовании митотического веретена и точного расщепления хромосом. Аврора-B представляет собой хромосомный белок-пассажир, который играет центральную роль в регуляции выравнивания хромосом в метафазе, моменте сборки веретена и правильном завершении клеточного деления.

Сверхэкспрессия Авроры-A, -B или -C наблюдается при некоторых видах рака у человека, включая колоректальный рак, рак яичников, рак желудка и инвазивные аденокарциномы протоков.

В ряде исследований было продемонстрировано, что сокращение количества или ингибирование Авроры-A или -B в линиях человеческих раковых клеток под действием siРНК, доминирующих отрицательных антител или нейтрализующих антител нарушает прохождение через митоз с накоплением клеток, имеющих 4N ДНК, что в некоторых случаях приводит к эндоредупликации и смерти клетки.

Аврора-киназы являются привлекательными мишенями благодаря их участию в развитии многочисленных видов рака у человека и той роли, которую они играют в пролиферации раковых клеток. Было бы желательно иметь ингибитор Аврора-киназы с привлекательными свойствами потенциального лекарственного средства, такими как стабильность в микросомах печени человека. В связи с этим существует потребность в соединениях, которые ингибируют Аврора-киназы и также проявляют привлекательные свойства потенциального лекарственного средства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет соединения и их фармацевтически приемлемые композиции, которые могут использоваться в качестве ингибиторов Аврора-протеинкиназ. Эти соединения представлены формулой I:

или их фармацевтически приемлемые соли, где R², R⁹ и p определены здесь.

Эти соединения и их фармацевтически приемлемые композиции являются применимыми для ингибирования киназ in vitro, in vivo и ex vivo. Такие применения включают лечение или предотвращение миелопролиферативных расстройств и пролиферативных расстройств, таких как меланома, миелома, лейкемия, лимфома, нейробластома и рак. Другие применения включают исследования роли киназ в биологических и патологических процессах; исследование внутриклеточных путей сигнальной трансдукции, опосредованных такими киназами; и сравнительные исследования новых ингибиторов киназ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R² представляет собой C_1-3-алкил или циклопропил;

R⁹ представляет собой галоген, C_1-3-алкил, -O-(C_1-3-алкил), -S-(C_1-3-алкил), -OCF₃, или CF₃ и p равно 1-2.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил.

В других вариантах осуществления p равно 1.

В некоторых вариантах осуществления R⁹ является заместителем в орто-положении.

В некоторых аспектах изобретения R⁹ представляет собой CF₃, галоген, C_1-3-алкил или -S-(C_1-3-алкил). В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой F, Cl или CF₃.

В одном аспекте предоставлено соединение, выбранное из таблицы 1 (или его фармацевтически приемлемая соль):

Таблица 1:

Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицировали как в Периодической таблице элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 ^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в документах, известных для специалистов в данной области, включая, например, "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5 ^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено сюда в виде ссылки.

Как описано здесь, определенный диапазон числа атомов включает любое целое число в пределах этого диапазона. Например, группа, имеющая от 1 до 4 атомов, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома.

Как описано здесь, соединения по изобретению могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как представленные в общем выше, или как проиллюстрировано на примерах отдельных классов, подклассов и примеров по изобретению. Подразумевается, что фраза "необязательно замещенный" применяется как взаимозаменяемая с фразой "замещенный или незамещенный". В целом, термин "замещенный", любо с предваряющим термином "необязательно", либо нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал определенного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместитель может быть или таким же или различным при каждом положении. Комбинации заместителей, включенные в данное изобретение, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически допустимых соединений.

Термин "стабильный", применяемый здесь, относится к соединениям, которые не изменяются существенным образом, когда подвергаются действию условий, допускающих их получение, идентификацию и, предпочтительно, их выделение, очистку и применение для одной или нескольких впервые описанных здесь целей. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически допустимое соединение представляет собой соединение, которое не изменяется существенным образом, когда хранится при температуре 40°C или менее, в отсутствие влаги или других химически реакционно-способных условий, в течение по меньшей мере недели.

Термин "алкил", применяемый здесь, обозначает неразветвленный или разветвленный линейный углеводород, который является полностью насыщенным и имеет одну точку присоединения к остатку молекулы. Специфические примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, изопропил, н-пропил и втор-бутил.

Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому углеводороду, который является полностью насыщенным и имеет одну точку присоединения к остатку молекулы. Подходящие циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил и циклопентил.

Термин "ненасыщенный", применяемый здесь, обозначает, что фрагмент имеет одно или несколько ненасыщенных звеньев.

Термин "галогеналкил" обозначает алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Термин включает перфторированные алкильные группы, такие как CF₃.

Термин "галоген" обозначает F, Cl, Br или I.

Термин "защитная группа", применяемый здесь, относится к реагенту, применяемому для временной блокировки одного или нескольких желательных реакционно-способных фрагментов в полифункциональном соединении. В определенных вариантах осуществления защитная группа имеет одну или несколько, или предпочтительно все, из следующих характеристик: a) реагирует селективно с хорошим выходом, что дает защищенный субстрат, который является стабильным в реакциях, имеющих место на одном или нескольких других реакционно-способных фрагментах; и b) селективно удаляется с хорошим выходом под действием реагентов, которые не атакуют высвобождаемую функциональную группу. Типичные защитные группы детально описаны в Greene, T.W., Wuts, P.G. in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, и других изданиях этой книги, полное содержание которой включено сюда в виде ссылки. Термин "защитная группа азота", применяемый здесь, относится к реагентам, применяемым для временной защиты одного или нескольких желательных реакционно-способных фрагментов с азотом в полифункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы азота также обладают характеристиками, иллюстрированными на примерах выше, и определенные типичные защитные группы азота также детально описаны в главе 7 в Greene, T.W., Wuts, P.G. in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой включено сюда в виде ссылки.

Если не указано иное, подразумевается, что структуры, описанные здесь, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z)- и (E)-изомеры по двойной связи и (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, также как энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений находятся в пределах объема изобретения.

Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению находятся в пределах объема изобретения. Как должно быть понятно специалисту в данной области, пиразольная группа может быть представлена множеством способов. Например, структура, представленная как , также представляет другие возможные таутомеры, такие как .

Аналогичным образом, структура, представленная как , также представляет другие возможные таутомеры, такие как .

Если не указано иное, заместитель может свободно вращаться вокруг любых подходящих к вращению связей. Например, заместитель, изображенный как , также изображает .

Аналогичным образом, заместитель, изображенный как , также изображает .

Кроме того, если не указано иное, подразумевается, что структуры, описанные здесь, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, которые имеют структуры по настоящему изобретению, за исключением того, что атом водорода заменен на дейтерий или тритий, или углерод заменен на ¹³C- или ¹⁴C- обогащенный углерод, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения могут быть применены, например, для аналитических целей или в качестве зондов в биологических исследованиях.

В рамках приведенного описания соединения по этому изобретению могут быть получены с применением стадий, в целом известных для специалистов в данной области. Такие соединения могут быть проанализированы известными способами, включая без ограничения, LCMS (жидкостная хроматомасс-спектрометрия) и ЯМР (ядерный магнитный резонанс). Должно быть понятно, что специфические условия, представленные ниже, представляют собой только примеры и не предназначены для ограничения диапазона условий, которые могут быть применены для получения соединений по этому изобретению. Напротив, изобретение также включает условия, которые должны быть очевидны для специалистов в данной области для получения соединений по этому изобретению в рамках описания. Если не указано иное, все переменные на следующих схемах определены выше.

Применяются следующие аббревиатуры:

DIPEA	диизопропилэтиламин
ДМФА	диметилформамид
н-BUOH	н-бутанол
t-BuOH	трет-бутанол
MeOH	метанол
EtOAc	этилацетат
TFA	трифторуксусная кислота
ДМСО	диметилсульфоксид
Rt	время удерживания
DCM	хлористый метилен
MeCN	ацетонитрил
ТГФ	тетрагидрофуран
TBTU	тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
LCMS	жидкостная хроматомасс-спектрометрия
1H-ЯМР	ядерный магнитный резонанс

Общая схема:

Общая схема выше показывает некоторые способы получения соединений по этому изобретению.

Схема I

Схема I выше показывает общий путь получения соединений формулы 4 (на схеме I), где переменные определены выше. Дихлорированный пиримидин формулы 1 объединяли с HQ-R¹ для получения соединения формулы 2. В некоторых вариантах осуществления два соединения нагревали в присутствии приемлемого растворителя (например, трет-BuOH) в течение 16 часов. В других вариантах осуществления два соединения перемешивали при 0°C в присутствии ацетонитрила и триэтиламина в течение 1 часа. Соединение формулы 2 затем нагревали в присутствии приемлемого растворителя (например, ДМФА) и подходящего основания (например, DIPEA/NaI) с необязательно замещенным аминопиразолом для образования соединения формулы 3, которое нагревали в присутствии азетидина в присутствии приемлемого растворителя (например, н-BuOH) для образования соединения формулы 4.

Схема II

Схема II выше показывает общий путь получения соединений формулы 6 (на схеме II), где R² и R⁵ определены выше. Соединение формулы 5 объединяли с приемлемым хлорангидридом (где X" представляет собой Cl) в присутствии пиридина для получения промежуточного соединения, которое при смешивании в присутствии метоксида натрия и метанола образует соединение формулы 6. В некоторых вариантах осуществления X" может представлять собой OH, в таком случае подходящий конденсирующий реагент для кислот применяется для конденсации кислоты с амином. Примеры подходящих конденсирующих реагентов для кислот включают, без ограничения, EDC, DCI и HOBT. Подходящие растворители для этих реакций конденсации включают, без ограничения, ТГФ, CH₂Cl₂ и диоксан.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способам получения соединений по этому изобретению.

Способы исследования активности соединений по этому изобретению (например, киназные исследования) известны из уровня техники и также описаны в примерах, приведенных ниже.

Активность соединений в качестве ингибиторов протеинкиназ может быть исследована in vitro, in vivo или на клеточной линии. Исследования in vitro включают исследования, которые определяют ингибирование киназной активности или АТФазной активности активированной киназы. Альтернативные исследования in vitro количественно определяют способность ингибитора связываться с протеинкиназой и могут быть проведены путем введения радиоактивной метки в ингибитор перед связыванием, выделения комплекса ингибитор/киназа и определения количества связанной радиоактивной метки; или путем проведения конкурентного эксперимента, где новые ингибиторы инкубируют с киназой, связанной с известными радиолигандами.

Другой аспект изобретения относится к ингибированию киназной активности в биологическом образце, который включает контактирование указанного биологического образца с соединением формулы I или с композицией, включающей указанное соединение. Термин "биологический образец", применяемый здесь, обозначает образец in vitro или ex vivo, включая, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсический материал, полученный из млекопитающего или его экстрактов; крови, слюны, мочи, кала, спермы, слез или других телесных жидкостей или их экстрактов.

Ингибирование киназной активности в биологическом образце может быть использовано для различных целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, без ограничения, переливание крови, трансплантацию органа, хранение биологического образца и биологические исследования.

Ингибирование киназной активности в биологическом образце также может быть использовано для исследования роли киназ в биологических и патологических процессах; исследования путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованной такими киназами, и сравнительного исследования новых ингибиторов киназ.

Ингибиторы Аврора-протеинкиназы или их фармацевтические соли могут быть включены в фармацевтические композиции для введения животным или людям. Эти фармацевтические композиции, которые включают количество ингибитора Аврора-протеинкиназы, эффективное для лечения или предотвращения опосредованного Аврора-киназой состояния и фармацевтически приемлемый носитель представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения.

Термин "опосредованное Аврора-киназой состояние" или "опосредованное Аврора-киназой заболевание" применяется здесь для обозначения любого заболевания или другого опасного состояния, в котором Аврора (Аврора-A, Аврора-B и Аврора-C), как известно, принимает участие. Такие состояния включают, без ограничения, рак, пролиферативные расстройства и миелопролиферативные расстройства.

Примеры миелопролиферативных расстройств включают, без ограничения, истинную полицитемию, тромбоцитемию, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хроническую миелогенную лейкемию (CML), хроническую миеломоноцитную лейкемию, гиперэозинофильный синдром, ювенильную миеломоноцитную лейкемию и системный мастоцитоз.

Термин "рак" также включает, без ограничения, следующие виды рака: эпидермальные ротовые: щечного кармана, губы, языка, рта, зева; сердца: саркому (ангиопластическую саркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиому, фиброму, липому и тератому; легкого: бронхогенную карциному (сквамозно-клеточную или эпидермоидную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную карциному (аденоматоз легких), бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому, мезотелиому; желудочно-кишечные: пищевода (сквамозно-клеточную карциному гортани, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудка (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочной железы (аденокарциному протоков, инсулиному, глюкагонома, ульцерогенную аденому поджелудочной железы, карциноидные опухоли, випому), тонкой кишки или тонких кишок (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстой кишки или толстых кишок (аденокарциному, трубчатую аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому), ободочной кишки, ободочной кишки-прямой кишки, колоректальный; прямой кишки, мочеполового тракта: почки (аденокарциному, опухоль Уилма (Wilm) [нефробластому], лимфому, лейкемию), мочевого пузыря и уретры (сквамозно-клеточную карциному, переходно-клеточную карциному, аденокарциному), простаты (аденокарциному, саркому), яичка (сперматоцитому, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициально-клеточную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому); печени: гепатому (печеночно-клеточную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, печеночно-клеточную аденому, гемангиому, желчных протоков; кости: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга (Ewing), злокачественную лимфому (ретикуло-клеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантско-клеточную хордому, остеохондроматоз (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксоидную фиброму, остеоид-остеому и гигантско-клеточные опухоли; нервной системы: черепные (остеому, гемангиому, гранулему, ксантому, деформирующий остоз), мягких мозговых оболочек (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимальную глиому, герминому [аденому шишковидного тела], многообразные глиобластомы, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, внутренние опухоли), нейрофиброму спинного мозга, менингиому, глиому, саркому); гинекологические: матки (внутриматочную карциному), шейки матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичников (карциному яичников [серозную цистаденокарциному, слизеобразующую цистаденокарциному, неклассифицированную карциному], гранулезоклеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдинга (Sertoli-Leydig), семиному яичника, злокачественную тератому), вульвы (сквамозно-клеточную карциному, внутриэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), влагалища (прозрачно-клеточную карциному, сквамозно-клеточную карциному, ботриоидную саркому (эмбриональную рабдомиосаркому), фаллопиевых труб (карцинома), груди; гематологические: крови (миелоидную лейкемию [острую и хроническую], острую лимфобластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому, миелодисплазивный синдром), болезнь Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому [злокачественную лимфому] волосковых клеток; лимфатические расстройства; кожи: злокачественную меланому, базально-клеточную карциному, сквамозно-клеточную карциному, саркому Капоши, кератоакантому, синдром бородавочного диспластического невуса, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз, щитовидной железы: папиллярную карциному щитовидной железы, фолликулярную карциному щитовидной железы; медуллярную карциному щитовидной железы, недифференцированный рак щитовидной железы, множественную эндокринную неоплазию типа 2A, множественную эндокринную неоплазию типа 2B, наследственный медуллярный рак щитовидной железы, хромаффиноцитому, параганглиому; и надпочечников: нейробластому. Таким образом, термин "раковая клетка", как здесь представлено, включает клетку, пораженную любым из идентифицированных выше состояний. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из колоректального рака щитовидной железы или рака груди.

В некоторых вариантах осуществления соединения по этому изобретению являются применимыми для лечения рака, такого как колоректальный, щитовидной железы, груди, и рак легкого; и миелопролиферативных расстройств, таких как истинная полицитемия, тромбоцитемия, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, хроническая миелогенная лейкемия, хроническая миеломоноцитная лейкемия, гиперэозинофильный синдром, ювенильная миеломоноцитная лейкемия и системный мастоцитоз.

В некоторых вариантах осуществления соединения по этому изобретению являются применимыми для лечения гемопоэтических расстройств, в частности, острой миелогенной лейкемии (AML), хронической миелогенной лейкемии (CML), острой промиелоцитарной лейкемии (APL) и острой лимфоцитарной лейкемии (ALL).

В добавление к соединениям по этому изобретению в композициях для лечения или предотвращения идентифицированных выше расстройств также могут быть применены фармацевтически приемлемые производные или пролекарства соединений по этому изобретению.

"Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" обозначает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по этому изобретению, которое при введении пациенту способно предоставлять, или прямо или косвенно, соединение по этому изобретению или активный в качестве ингибитора метаболит, или его остаток. Такие производные или пролекарства включают те, что увеличивают биодоступность соединений по этому изобретению, когда такие соединения вводят пациенту (например, при пероральном введении соединения для более легкого абсорбирования в кровь) или которые усиливают доставку исходного соединения в биологический отдел (например, в мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходными образцами.

Примеры фармацевтически приемлемых пролекарств соединений по этому изобретению включают, без ограничения, сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, фосфатные эфиры, соли с металлами и сульфонатные эфиры.

Соединения по этому изобретению для лечения могут существовать в свободной форме или, если необходимо, в виде фармацевтически приемлемой соли.

Применяемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединения, которые, с точки зрения медицинской практики, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без непомерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, и соответствуют благоприятному отношению польза/риск.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по этому изобретению включают полученные из приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Эти соли могут быть получены in situ при конечном выделении и очистке соединений. Соли присоединения кислоты могут быть получены путем 1) реакции очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и 2) выделения образуемой таким образом соли.

Примеры приемлемых солей с кислотами включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2- гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, такие как щавелевая, в то время как они не являются сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут быть применены при получении солей, которые могут быть применены в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты.

Соли присоединения основания могут быть получены путем 1) реакции очищенного соединения в форме кислоты с приемлемым органическим или неорганическим основанием и 2) выделения образуемой таким образом соли.

Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли со щелочным металлом (например, натрий и калий), щелочноземельным металлом (например, магний), аммонием и N⁺(C_1-4-алкил)₄. Это изобретение также включает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, впервые описанных здесь. Путем такой кватернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Соли присоединения основания также включают соли с щелочным или щелочноземельным металлом. Репрезентативные соли с щелочным или щелочноземельным металлом включают натриевые, литиевые, калиевые, кальциевые, магниевые и подобные. Далее, фармацевтически приемлемые соли включают, если необходимо, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминные катионы, образуемые с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Другие кислоты и основания, в то время как они сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть применены для получения солей, которые могут быть применены в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или основания.

Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть применены в этих фармацевтических композициях, включают, без ограничения, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, протеины сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси частично этерефицированных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрогенфосфат динатрия, гидрогенфосфат калия, хлорид натрия, цинковые соли, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, основанные на целлюлозе вещества, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, в виде спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или путем имплантируемой емкости. Термин "парентерально", применяемый здесь, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, надчревные, интратекальные, внутрибрюшинные, внутрипеченочные, внутрь пораженных тканей и внутричерепные методы инъекции или инфузии.

Стерильные инъецируемые формы композиции по этому изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть приготовлены согласно методикам, известным в технике, с применением приемлемых диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильная инъецируемая препаративная форма также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут быть применены, представляют собой воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В добавление, стерильные нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть применено безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, могут быть применены при получении инъецируемых растворов, поскольку они представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или дисперсант, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно применяются при приготовлении композиции фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Для целей приготовления композиции также могут быть применены другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans, другие эмульгирующие агенты или усиливающие биодоступность агенты, которые обычно применяются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других форм дозировки.

Фармацевтические композиции по этому изобретению могут быть введены перорально в любой орально приемлемой лекарственной форме, включая, без ограничения, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно применяемые носители могут включать лактозу и кукурузный крахмал. Также могут быть добавлены смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсульной форме применяемые разбавители могут включать лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии требуются для перорального применения, активный компонент может быть объединен с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Если желательно, могут также быть добавлены определенные посластители, отдушки или окрашивающие агенты.

Альтернативно, фармацевтические композиции по этому изобретению могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим не вызывающим раздражения наполнителем, который представляет собой твердое вещество при комнатной температуре, но превращается в жидкость при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие вещества могут включать кокосовое масло, воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции по этому изобретению также могут быть введены местно, особенно когда мишень для лечения включает области или органы, легко доступные путем местного применения, включая болезни глаз, кожи или нижний отдел кишечного тракта. Подходящие местные препаративные формы могут быть приготовлены для каждого из этих областей или органов.

Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта может быть осуществлено в форме ректального суппозитория (см. выше) или в форме, подходящей для клизмы. Также могут быть применены местные чрескожные пластыри.

Для местных применений фармацевтические композиции могут быть составлены в виде приемлемой мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного нанесения соединений по этому изобретению могут включать, без ограничения, минеральное масло, жидкой вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгированный воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители могут включать, без ограничения, минеральное масло, моностеарат сорбита, полисорбат 60, цетиловый эфирный воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, с установленным pH, стерильном физиологическом растворе или в виде растворов в изотоническом, с установленным pH, стерильном физиологическом растворе, или с консервантом, или без, таким как хлорид бензилалкония. Альтернативно, для офтальмологических применений фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде мази, такой как вазелин.

Фармацевтические композиции по этому изобретению также могут быть введены путем назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе, использующем бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для усиления биодоступности, фторуглероды и/или другие традиционные способствующие растворению или диспергированию агенты.

Количество ингибитора киназы, который может быть объединен с материалами носителей для приготовления единичной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от состояния излечиваемого пациента, особенности режима введения и симптомов. В варианте осуществления композиции должны быть составлены так, чтобы дозировка ингибитора в диапазоне 0,01-100 мг/кг массы тела/день могла быть введена пациенту, получающему эти композиции. В другом варианте осуществления композиции должны быть составлены так, чтобы дозировка ингибитора в диапазоне 0,1-100 мг/кг массы тела/день могла быть введена пациенту, получающему эти композиции.

Также должно быть понятно, что конкретные дозировки и режим лечения для любого отдельного пациента будут зависеть от разнообразных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выделения, лекарственной комбинации, мнения лечащего врача и тяжести конкретной излечиваемой болезни. Количество ингибитора будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.

Согласно другому ва