Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью

Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному кумарина, обладающему противоопухолевой активностью, и к фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента, в частности к лекарственному средству для лечения клеточного пролиферативного нарушения.

Уровень техники

Было установлено, что производные кумарина, т.е. соединения, которые имеют скелет кумарина в качестве ядра и в которых скелет дериватизован в различных положениях, обладают различными фармакологическими эффектами в зависимости от положения, в которой имеет место химическая модификация (непатентный документ 31). Например, варфарин, обладающий антитромбогенной активностью, является хорошо известным лекарственным препаратом, имеющим скелет кумарина (непатентный документ 1). Кроме того, в результате химической модификации в различных положениях ядра получены производные кумарина, проявляющие противоопухолевую активность, опосредованную воздействием на различные белки-мишени, или производные кумарина, ингибирующие белки, ассоциированные с противоопухолевой активностью.

Сообщалось о производном кумарина, которое проявляет противоопухолевую активность посредством ингибирования стероидной сульфатазы (непатентные документы 2-6). В настоящее время оно проходит клинические испытания. Данное соединение образует циклоалкильную группу в положениях 3 и 4 скелета кумарина и имеет сульфаматную группу в положении 7. С точки зрения его фармакологического действия предусматривается его применения для лечения рака молочной железы.

Кроме того, сообщалось о группе соединений, относящихся к производным кумарина, с характерным заместителем в положении 4, проявляющих противоопухолевую активность посредством связывания с рецептором эстрогенов. В частности, имеются сообщения о группе соединений с арилалкильной группой в положении 4 и заместителями в положениях 3 и 7 (патентный документ 1) и группе соединений, в которых фенильная группа непосредственно связана со скелетом в положении 4 и которые имеют феноксигруппу в положении 3 (патентный документ 2).

Также сообщалось о производном кумарина с ингибирующей Raf активностью и с противоопухолевой активностью на клетках, соединении, имеющем 6-пиразинилоксигруппу в положении 7 (патентный документ 5).

Кроме того, известно несколько производных кумарина, для которых остаются неизвестными белки-мишени и о которых сообщалось, что они проявляют противоопухолевую активность. Они включают группу соединений из природных источников (непатентные документы 7-12) и группу новых соединений, полученных химическим синтезом (непатентные документы 13-23, 32-34). Сообщалось о новых соединениях, полученных химическим синтезом, например: о соединении с алкоксигруппами в положениях 5, 6 и 7 скелета кумарина (непатентный документ 13); соединении с алкоксигруппой только в положении 7 скелета кумарина (непатентный документ 14); соединении с еноновой функциональной группой в положении 6 или 7 скелета кумарина (непатентный документ 15); соединении с метильной группой в положении 4 скелета кумарина и заместителями в положениях 7 и 8 (непатентный документ 16); соединении с заместителями во всех положениях 4, 5, 6, 7 и 8 скелета кумарина (непатентный документ 17); соединении, в котором амидная группа, эфирная группа или сульфонамидная группа непосредственно связаны со скелетом кумарина в положении 3 и которое имеет заместитель в положении 6 или 8 (непатентные документы 18 и 19); соединении, в котором амидная группа непосредственно связана со скелетом кумарина в положении 3 и которое имеет заместителя в положении 7 (патентный документ 3 и непатентный документ 20); соединении с заместителями в положениях 6 и 7 скелета кумарина (непатентный документ 21); соединении, имеющем гидроксильную группу в положении 7 скелета кумарина и нитрогруппу в соответствующих положениях 3, 6 и 8 (непатентные документы 22 и 23); и соединении с метокси- или гидроксигруппой в положении 7 скелета кумарина, фенильной группой в положении 3 и заместителем в положении 4.

Также сообщалось о: соединении, имеющем заместитель с атомом азота (дифениламиногруппа и т.д.) в положении 7, цианогруппу в положении 4 и гетероарильную группу в положении 3 (необязательно без заместителя в положении 4) (непатентный документ 32); и соединении с гетероарильной группой в положении 3 и метильной группой, атомом галогена, нитрогруппой и т.д. в положении 6, 7 или 8 (непатентный документ 33). Также сообщалось о примерах применения соединения со структурой кумарина в качестве лиганда Pd соединения с противоопухолевой активностью в клетках (непатентный документ 34).

Имеются сообщения о соединениях, проявляющих ингибирующую активность в отношении белков-мишеней и, вероятно, обладающих противоопухолевой активностью несмотря на отсутствие данных о наличии противоопухолевой активности, касающихся производных кумарина, проявляющих ингибирующую активность для TNFα (патентный документ 4 и непатентный документ 24-28); ингибирующую активность для ароматазы (непатентный документ 29), ингибирующую активность для МЕК (непатентный документ 30) или тому подобное. В соединениях, упомянутых в данных сообщениях, заместители располагаются в положениях 3, 4, 6 или 7 скелета кумарина.

Как указывалось выше, несмотря на то, что известно несколько производных кумарина с противоопухолевой активностью, мало соединений обладает достаточно высокой противоопухолевой активностью для того, чтобы их можно было использовать на практике в качестве противоопухолевого препарата. Следовательно, проводится интенсивный поиск более подходящих для практики соединений с достаточно высокой противоопухолевой активностью.

Патентный документ 1: International Publication WO 2000/039120.

Патентный документ 2: International Publication WO 2004/069820.

Патентный документ 3: International Publication WO 2003/024950.

Патентный документ 4: International Publication WO 2002/008217.

Патентный документ 5: International Publication WO 2006/067466.

Непатентный документ 1: Ansell J., Bergqvist D., Drugs 2004, 64, 1-5.

Непатентный документ 2: Purohit A., Woo L.W.L., Chander S.K., Newman S.P., Ireson C., Ho Y., Grasso A., Leese M.P., Potter B.V.L., Reed M.J., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86, 423-432.

Непатентный документ 3: Lloyd M.D., Pederick R.L., Natesh R., Woo L.W.L., Purohit A., Reed M.J., Acharya K.R., Potter B.V.L., Biochem. J., 2005, 385, 715-720.

Непатентный документ 4: Purohit A., Woo L.W.L., Potter B.V.L., Reed M.J., Cancer Research 2000, 60, 3394-3396.

Непатентный документ 5: Woo L.W.L., Howarth N.M., Purohit A., Hejaz A.M., Reed M.J., Potter B.V.L., J. Med. Chem. 1998, 41, 1068-1083.

Непатентный документ 6: Woo L.W.L., Purohit A., Reed M.J., Potter B.V.L., J. Med. Chem. 1996, 39, 1349-1351.

Непатентный документ 7: Lopez-Perez J.L., Olmedo D.A., Olmo E.D., Vasquez Y., Solis P.N., Gupta M.P., Feliciano A.S., J. Nat. Prod. 2005, 68, 369-373.

Непатентный документ 8: Ito C., Itoigawa M., Mishina Y., Filho V.C., Enjo F., Tocuda H., Nishino H., Furukawa H., J. Nat. Prod. 2003, 66, 368-371.

Непатентный документ 9: Chen Y.C., Cheng M.J., Lee S.J., Dixit A.K., Ishikawa T., Tsai I.L., Chen I.S., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2805-2811.

Непатентный документ 10: Lee K.H., Chai H.B., Tamez P.A., Pezzuto J.M., Cordell G.A., Win K.K., Tin-Wa M., Phytochemistry 2003, 64, 535-541.

Непатентный документ 11: Chaturvedula V.S.P., Schilling J.K., Kingston D.G.I., J. Nat. Prod. 2002, 65, 965-972.

Непатентный документ 12: Madari H., Panda D., Wilson L., Jacobs R.S., Cancer Research 2003, 63, 1214-1220.

Непатентный документ 13: Riveiro M.E., Shayo C., Monczor F., Fernandez N., Baldi A., De Kimpe N., Rossi J., Debenedetti S., Davio C., Cancer Letters 2004, 210, 179-188.

Непатентный документ 14: Baba M., Jin Y., Mizuno A., Suzuki H., Okada Y., Takasuka N., Tokuda H., Nishino H., Okuyama T., Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, 244-246.

Непатентный документ 15: Chen Y.L., Wang T.C., Tzeng C.C., Helv. Chim. Acta 1999, 82, 191-197.

Непатентный документ 16: Mazzei M., Miele M., Nieddu E., Barbieri F., Bruzzo C., Alama A., Eur. J. Mad. Chem. 2001, 36, 915-923.

Непатентный документ 17: Kimura S., Ito C., Jyoko N., Segawa H., Kuroda J., Okada M., Adachi S., Nakahata T., Yuasa T., Filho V.C., Furukawa H., Maekawa I., Int. J. Cancer 2005, 113, 158-165.

Непатентный документ 18: Reddy N.S., Mallireddigari M.R., Cosenza S.C., Gumireddy K., Bell S.C., Reddy E.P., Reddy M.V.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093-4097.

Непатентный документ 19: Reddy N.S., Gumireddy K., Mallireddigari M.R., Cosenza S.C., Venkatapuram P., Bell S.C., Reddy E.P., Reddy M.V.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 13, 3141-3147.

Непатентный документ 20: Kempen I., Papapostolou D., Thierry N., Pochet L., Counerotte S., Masereel B., Foidart J.M., Ravaux M.R., Noeul A., Pirotte B., Br. J. Cancer 2003, 88, 1111-1118.

Непатентный документ 21: Kim H.H., Bang S.S., Ghoi J.S., Han H., Kim I.H., Cancer Letters 2005, 223, 191-201.

Непатентный документ 22: Finn G.J., Creaven B.S., Egan D.A., Cancer Letters 2004, 214, 43-54.

Непатентный документ 23: Finn G.J., Creaven B.S., Egan D.A., Euro. J. Pharmacol. 2003, 481, 159-167.

Непатентный документ 24: Cheng J.F., Chen M., Wallace D., Tith S., Arrhenius T., Kashiwagi H., Ono Y., Ishikawa A., Sato H., Kozono T., Sato H., Nadzan A.M., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2411-2415.

Непатентный документ 25: Fries W., Mazzon E., Sturiale S., Giofre M.R., Lo Presti M.A., Cuzzocrea S., Campo G.M., Caputi A.P., Longo G., Sturniolo G.C., Life Sci. 2004, 74, 2749-2756.

Непатентный документ 26: Corsini E., Lucchi L., Binaglia M., Viviani B., Bevilacqua C., Monastra G., Marinovich M., Galli C.L., Euro. J. Pharmacol. 2001, 418, 231-237.

Непатентный документ 27: Cuzzocrea S., Mazzon E., Bevilacqua C., Costanitino G., Britti D., Mazzullo G., De Sarro A., Caputi A.P., Br. J. Pharmacol. 2000, 131, 1399-1407.

Непатентный документ 28: Tada Y., Shikishima Y., Takaishi Y., Shibata H., Higuti T., Honda G., Ito M., Takeda Y., Kodzhimatov O.K., Ashurmetov O., Ohmoto Y., Phytochemistry 2002, 59, 649-654.

Непатентный документ 29: Chen S., Cho M., Karlsberg K., Zhou D., Yuan Y.C., J. Biol. Chem. 2004, 279, 48071-48078.

Непатентный документ 30: Han S., Zhou V., Pan S., Liu Y., Hornsby M., McMullan D., Klock H.E., Haugen J., Lesley S.A., Gray N., Caldwell J., Gu X.J., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5467-5473.

Непатентный документ 31: Kulkarni M.V., Kulkarni G.V., Lin C.H., Sun C.M., Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 2795-2818.

Непатентный документ 32: Lee S., Sivakumar K., Shin W.S., Xie F., Wang Q., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4596-4599.

Непатентный документ 33: Vijaya K.P., Rajeswar R.V., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2005, 44B, 2120-2125.

Непатентный документ 34: Budzisz E., Malecka M., Lorenz I.P., Mayer P., Kwiecien R.A., Paneth P., Krajewska U., Rozalski M., Inorganic Chemistry 2006, 45, 9688-9695.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, которое обладает достаточно высокой противоопухолевой активностью и которое является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака, и фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента.

Заявители настоящего изобретения провели интенсивные исследования в целях получения нового соединения, эффективного для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака, и обнаружили, что производное кумарина, имеющее заместители в 3, 4 и 7 положениях в скелете кумарина, которое может иметь заместитель в 6 положении и которое содержит сульфамидную группу или α-амидометиленсульфамидную группу, представляет соединение, которое обладает высокой противоопухолевой активностью или которое обладает высокой противоопухолевой активностью и имеет высокую системную доступность. Настоящее изобретение осуществлено на основе этого установленного факта.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (11), приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемой соли:

Химическая формула 1

в которой:

G¹, G², G³ или G⁸ каждый независимо представляет -N=, -CR¹= или -C(-G⁹-X)=;

один из G¹, G², G³ или G⁸ является -C(-G⁹-X)=;

Х представляет С_1-6 алкил (где С_1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, циано и -NR⁵⁶R⁵⁷), арил, гетероцикл, R³¹CS-, R³¹CO-, R³³R³⁴NCS-, R³³R³⁴NC=NH-, R³R⁴NCO- или R³³R³⁴NCO₂-;

G⁹ представляет простую связь, атом кислорода, атом серы, -(СR³⁵R³⁶)₁- (где 1 равно целому числу от 1 до 3) или -NR³⁷-;

цикл G⁶ представляет двухвалентную арильную группу или двухвалентную гетероциклическую группу;

А представляет группу общей формулы (2), приведенной ниже, или группу общей формулы (3), приведенной ниже:

Химическая формула 2

Химическая формула 3

G⁴ представляет атом кислорода, атом серы, -NR³⁸- или -CR⁴⁰R⁴¹-;

G⁵ представляет два атома водорода или атом кислорода, атом серы или =СН₂;

G⁷ представляет атом кислорода, -CR⁴²R⁴³-, -CR⁴²R⁴³-O-, -O-CR⁴²R⁴³-, -CONR⁴⁴-, -NR⁴⁴CO-, -NR⁴⁵-, -NR⁴⁵CR⁴²R⁴³-, -CR⁴²R⁴³NR⁴⁵-, -S(=O)_n-, -NR⁴⁴S(=O)_n-, -S(=O)_nNR⁴⁴- (где n равно целому числу от 0 до 2), -N=CR⁴²-, -CR⁴²=N-, -CR⁴²=CR⁴³-, -C≡C-, -NR⁴⁴-O-, -О-NR⁴⁴-, -C(=O)-O- или -О-С(=О)-;

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, циано, С_1-6 алкил (где С_1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, и -NR⁴⁶R⁴⁷), С_2-7 алкенил, карбамоил или С_2-7 алкинил (где С_2-7 алкинил может быть необязательно замещен С_1-4 ацилом);

когда G² или G³ представляет -CR¹=, то G⁸ является -C(-G⁹-Х)=, и Х представляет R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- или R³³R³⁴NCS-; когда G⁸ является -СR¹=, то G³ представляет -C(-G⁹-X)=, и Х представляет R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- или R³³R³⁴NCS-; когда G¹ или G⁸ представляет -СR¹=, то G² является -C(-G⁹-X)=, и Х представляет R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- или R³³R³⁴NCS-; или когда G² является -CR¹=, то G¹ представляет -C(-G⁹-X)=, и Х представляет R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- или R³³R³⁴NCS-; R¹ может образовать простую связь или -СН₂- с R⁴ или R³⁴;

R² представляет гидрокси, С_1-6 алкокси, -NR⁴⁸R⁴⁹ или С_1-6 алкил (где С_1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, С_1-6 алкокси, формила, CO₂R⁵⁰ и -СO₂NR⁵¹R⁵²);

R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R³¹, R⁴⁶ и R⁴⁷ каждый независимо представляет атом водорода, С_1-6 алкокси, С_3-8 циклоалкил или С_1-6 алкил (где С_1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из циано, атома галогена, гидрокси, С_1-6 алкокси, -NR¹³R¹⁴, -CONR²⁸R²⁹ и арила);

R³³ и R³⁴ каждый независимо представляет атом водорода, С_1-6 алкил или арил;

комбинация R³ и R⁴, комбинация R⁶ и R⁷, комбинация R⁹ и R¹⁰, комбинация R³³ и R³⁴ и комбинация R⁴⁶ и R⁴⁷ могут образовать вместе с атомом азота, с которым они связаны, 4-6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота (где гетероциклическая группа может быть необязательно конденсирована с бензольным кольцом);

одна группа R³⁵ и одна группа R³⁶ каждая независимо представляет атом водорода, атом галогена или С_1-6 алкил;

R⁴⁵ представляет атом водорода, С_1-6 алкил или -S(=O)_mNR⁵⁴R⁵⁵ (где m равно целому числу от 0 до 2);

R¹³, R¹⁴, R⁵⁶ и R⁵⁷ каждый независимо представляет атом водорода, С_1-6 алкил,

-COR³² или -CO₂R³²; и

R⁵, R⁸, R²⁸, R²⁹, R³², R³⁷, R³⁸, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵⁴ и R⁵⁵ каждый независимо представляет атом водорода или С_1-6 алкил.

G¹, G² и G³ каждый независимо предпочтительно представляет -CR¹=, и G¹ и G³ более предпочтительно являются -СН=.

G⁸ предпочтительно является -C(-G⁹-X)=. В качестве примеров -Х-G⁹- можно привести следующие группы:

Когда G² или G³ представляет -CR¹=, то G⁸ является -C(G⁹-X)=, и Х представляет R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH или R³³R³⁴NCS-; когда G⁸ представляет -CR¹=, то G³ является -C(G⁹-X)=, и Х представляет R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH или R³³R³⁴NCS-; когда G¹ или G⁸ представляет -CR¹=, то G² является -C(G⁹-X)=, и Х представляет R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH или R³³R³⁴NCS-; или когда G² представляет -CR¹=, то G¹ является -C(G⁹-X)=, и Х представляет R³R⁴NCO-, R³³R³⁴NC=NH- или R³³R³⁴NCS-; R¹ может образовать простую связь или -СН₂- вместе с R⁴ или R³⁴.

В качестве примеров неполных структур, образованных при связывании R¹ и R⁴, можно привести следующие неполные структуры:

Конкретнее можно привести следующие неполные структуры:

где комбинации G⁹, Z⁴, R³, G¹ и G³ имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

где комбинации G⁹, Z³, R³, G¹ и G² имеют значения, приведенные в таблице, представленной ниже.

Когда G⁹ представляет -(CR³⁵R³⁶)₁- (где 1 равно целому числу от 1 до 3), то Х предпочтительно представляет R³³R³⁴NCO₂-.

Когда Х представляет С_1-6 алкил (где С_1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из атома галогена, гидрокси, циано и -NR⁵⁶R⁵⁷), и G⁹ является простой связью, то R¹ предпочтительно представляет атом водорода, атом галогена, циано, С_2-7 алкенил, карбамоил или С_2-7 алкинил (где С_2-7 алкинил может быть необязательно замещен С_1-4 ацилом).

Соединение общей формулы (11) предпочтительно представляет соединение общей формулы (1), приведенной ниже.

Химическая формула 1

в которой Х представляет гетероарил или R³R⁴NCO-;

Y¹ и Y² каждый независимо представляет -N= или -CR¹¹=;

Y³ и Y⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет -CR¹²=;

А является группой общей формулы (2), приведенной ниже, или группой общей формулы (3), приведенной ниже:

Химическая формула 2

Химическая формула 3

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, циано, С_1-6 алкил, С_2-7 алкенил, карбамоил или С_2-7 алкинил (где С_2-7 алкинил может быть необязательно замещен С_1-4 ацилом);

R² представляет С_1-6 алкил, необязательно замещенный атомом галогена;

R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет атом водорода, С_1-6 алкокси, С_3-8 циклоалкил или С_1-6 алкил (где С_1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из циано, атома галогена, гидрокси, С_1-6 алкокси,

-NR¹³R¹⁴);

комбинация R³ и R⁴, комбинация R⁶ и R⁷ и комбинация R⁹ и R¹⁰ могут образовать вместе с атомом азота, с которым они связаны, 4-6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота;

R⁵, R⁸, R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет атом водорода или С_1-6 алкил;

R¹¹ представляет атом водорода, атом галогена, С_1-6 алкил, С_1-4 ацил, С_1-4 ацилокси или -NR¹⁵R¹⁶;

R¹² представляет атом водорода, атом галогена или С_1-6 алкил;

R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет атом водорода или С_1-4 ацил.

Указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемая соль обладает более усовершенствованными свойствами в качестве противоопухолевого препарата по сравнению с обычными производными кумарина, поскольку оно имеет существенно высокую противоопухолевую активность по сравнению с обычными производными или поскольку оно имеет достаточно более высокую противоопухолевую активность, которая аналогична таковой у обычных производных, и обладает более высокой системной доступностью по сравнению с обычными производными кумарина.

Указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее такими свойствами, можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции. Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (11), предпочтительно общей формулы (1), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака. Следовательно, настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения клеточного пролиферативного нарушения, в частности рака, содержащему соединение общей формулы (11), предпочтительно общей формулы (1), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

По настоящему изобретению обеспечивается соединение, которое обладает достаточно высокой противоопухолевой активностью и которое является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения клеточных пролиферативных нарушений, в частности рака, и фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Ниже будут приведены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Соединение по настоящему изобретению представлено общей формулой (11), приведенной выше, предпочтительно общей формулой (1), приведенной выше.

В общих формулах (11) и (1) гетериоарил означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы. В качестве конкретных примеров можно привести фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил и имидазопиридил, среди которых тиазолил, пиримидинил, пиридил и тому подобное являются предпочтительными, и тиазол-2-ил, пиримидин-2-ил, 2-пиридил и тому подобное являются особо предпочтительными.

Гетероарил может быть необязательно замещен атомом галогена, С_1-6 алкилом, С_1-6 алкокси, циано, амино, карбамоилом, нитро, карбокси, С_2-7 алкенилом, С_2-7 алкинилом или тому подобное по атому цикла, но предпочтительно он является незамещенным.

Арил означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Арил может быть необязательно замещен атомом галогена, С_1-6 алкилом, С_1-6 алкокси, циано, амино, карбамоилом, нитро, карбокси, С_2-7 алкенилом, С_2-7 алкинилом или тому подобное по атому углерода.

Двухвалентная арильная группа означает группу, полученную удалением любого одного из атомов водорода в атомах указанной выше арильной группы. Двухвалентная арильная группа может быть замещена G⁷ и А любым образом, и когда двухвалентная арильная группа представляет фенилен, то она может быть, например, 1,2-замещенной, 1,3-замещенной или 1,4-замещенной.

Атом галогена означает атом фтора, хлора, брома или йода.

С_1-6 алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил и 2-этилбутил.

С_2-7 алкенил означает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-7 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил, гептенил, гептадиенил и гептатриенил.

С_2-7 алкинил означает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-7 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил, пентадиинил, гексинил, гексадиинил, гептинил, гептадиинил и гептатриинил.

С_1-4 ацил означает ацильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести формил, ацетил, н-пропионил, изопропионил, бутирил и вторичный бутирил (изобутирил).

С_1-6 алкокси означает алкоксильную группу, содержащую в качестве алкила алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси и гексокси.

С_3-8 циклоалкил означает 3-8-членную циклическую алкильную группу, которая в целом содержит 3-8 атомов углерода (где циклическая алкильная группа может быть необязательно замещена алкилом с прямой или разветвленной группой, содержащим 1-3 атомов углерода). В качестве конкретных примеров можно привести: незамещенные циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; и замещенные циклоалкильные группы, такие как метилциклопропил, этилциклопропил, диметилциклопропил, триметилциклопропил, диэтилциклопропил, этилметилциклопропил, диметилэтилциклопропил, диэтилметилциклопропил, метилциклобутил, этилциклобутил, диметилциклобутил, триметилциклобутил, тетраметилциклобутил, диэтилциклобутил, этилметилциклобутил, диметилэтилциклобутил, метилциклопентил, этилциклопентил, диметилциклопентил, триметилциклопентил, этилметилциклопентил, метилциклогексил, этилциклогексил, диметилциклогексил и метилгептил, среди которых незамещенные циклоалкильные группы являются предпочтительными, и циклопропил является особенно предпочтительным.

4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая, по меньшей мере, один атом азота, означает насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 4-6 атомов в кольце, и которая дополнительно к одному или более атомам азота может содержать один или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и серы (где гетероциклическая группа может быть необязательно конденсирована с бензольным кольцом). В качестве конкретных примеров можно привести азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, дигидропирролил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазолидинил, оксазолинил, оксалидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиридинил, дигидропиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая, по меньшей мере, один атом азота, может быть необязательно замещена атомом галогена, С_1-6 алкилом, С_1-6 алкокси, циано, амино, карбамоилом, нитро, карбокси, С_2-7 алкенилом, С_2-7 алкинилом или тому подобное по атому цикла.

Гетероциклическая группа означает 4-12-членную, предпочтительно 5-7-членную, насыщенную или ненасыщенную циклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Гетероцикл может представлять собой моноцикл или конденсированный цикл, и его примеры включают указанные выше гетероарильные группы, а также указанные выше 4-6-членные гетероциклические группы, содержащие один или более атомов азота.

В качестве конкретных примеров гетероциклической группы можно привести: фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил, имидазопиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, дигидропирролил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, диоксоланил, оксатиоланил, диоксанил, изобензофуранил, хроменил, индолизинил, индолил, изоиндолил, индазолил, пурил, хинолидинил, изохинолинил, хинолинил, фталазинил, нафтилидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, изохроманил, хроманил, хинуклидинил, оксациклогептил, диоксациклогептил, тиациклогептил и диазациклогептил.

Гетероциклическая группа может быть необязательно замещена атомом галогена, С_1-6 алкилом, С_1-6 алкокси, циано, амино, карбамоилом, нитро, карбокси, С_2-7 алкенилом, С_2-7 алкинилом или тому подобное по атому цикла.

Двухвалентная гетероциклическая группа означает группу, полученную удалением любого одного из атомов водорода в атомах указанной выше гетероциклической группы. Двухвалентная гетероциклическая группа может быть замещена G⁷ и А любым образом, и когда двухвалентная гетероциклическая группа представляет пиридиндиил, то она может быть, например, 2,3-замещенной, 2,4-замещенной, 2,5-замещенной, 2,6-замещенной, 3,4-замещенной, 3,5-замещенной, 3,6-замещенной, 4,5-замещенной, 4,6-замещенной или 5,6-замещенной.

С_1-4 ацилокси означает ацилокси, содержащую в качестве ацильной группы ацильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода. В качестве конкретных примеров можно привести формилокси, ацетилокси, н-пропионилокси, изопропионилокси, бутирилокси и вторичный бутирилокси (изобутирилокси).

В качестве конкретных примеров С_1-6 алкила, замещенного атомом галогена, можно привести фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, пентафторэтил, фторпропил, дифторпропил, трифторпропил, гептафторпропил, фторбутил, дифторбутил, трифторбутил, фторпентил, дифторпентил, трифторпентил, тетрафторпентил, фторгептил, дифторгептил, трифторгептил, тетрафторгептил, пентафторгептил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил, пентахлорэтил, хлорпропил, дихлорпропил, трихлорпропил, гептахлорпропил, хлорбутил, дихлорбутил, трихлорбутил, хлорпентил, дихлорпентил, трихлорпентил, тетрахлорпентил, хлоргептил, дихлоргептил, трихлоргептил, тетрахлоргептил, пентахлоргептил, бромметил, дибромметил, трибромметил, бромэтил, дибромэтил, трибромэтил, пентабромэтил, бромпропил, дибромпропил, трибромпропил, гептабромпропил, бромбутил, дибромбутил, трибромбутил, бромпентил, дибромпентил, трибромпентил, тетрабромпентил, бромгептил, дибромгептил, трибромгептил, тетрабромгептил, пентабромгептил, йодметил, дийодметил, трийодметил, йодэтил, дийодэтил, трийодэтил, пентайодэтил, йодпропил, дийодпропил, трийодпропил, гептайодпропил, йодбутил, дийодбутил, трийодбутил, йодпентил, дийодпентил, трийодпентил, тетрайодпентил, йодгептил, дийодгептил, трийодгептил, тетрайодгептил и пентайодгептил.

В отношении R¹, атом водорода, атом галогена, циано, С_1-6 алкил, карбамоил и С_2-7 алкинил (где С_2-7 алкинил может быть необязательно замещен С_1-4 ацилом) являются предпочтительными; атом водорода, атом галогена, циано, метил, этенил и ацетилэтенил являются особенно предпочтительными; атом водорода, атом галогена и метил являются еще более предпочтительными; и атом водорода, атом фтора, атом хлора и метил также являются еще более предпочтительными.

В отношении R², то С_1-6 алкил, необязательно замещенный атомом фтора, является предпочтительным; метил, этил, н-пропил, фторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 1-фтор-н-пропил, 2-фтор-н-пропил и 2,2-дифтор-н-пропил являются особенно предпочтительными; и -СН₃, -CH₂F и -CH₂CH₃ являются еще более предпочтительными.

R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый предпочтительно представляет атом водорода или С_1-6 алкил. В отношении С_1-6 алкила, то метил, этил, н-пропил и изопропил являются предпочтительными, и метил, этил и изопропил являются особенно предпочтительными.

R³ и R⁴ каждый предпочтительно представляет С_1-6 алкил. Более предпочтительным является, когда оба R³ и R⁴ являются одинаковыми С_1-6 алкильными группами, в частности метильными группами.

R⁶ и R⁷ каждый предпочтительно представляет атом водорода, С_1-6 алкокси, С_3-8 циклоалкил или С_1-6 алкил (где С_1-6 алкил может быть необязательно замещен группой, выбранной из циано, атома галогена, гидрокси, С_1-6 алкокси, -NR¹³R¹⁴). В отношении С_1-6 алкокси, представляющего R⁶ или R⁷, то метокси и этокси являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительным. В отношении С_3-8 циклоалкила, представляющего R⁶ или R⁷, то незамещенный циклоалкил является предпочтительным, и циклопропил является особенно предпочтительным. В отношении С_1-6 алкила, представляющего R⁶ или R⁷, то метил, этил и н-пропил являются предпочтительными, в то время как этил является особенно предпочтительным, когда С_1-6 алкил является замещенным, и метил является особенно предпочтительным, когда С_1-6 незамещен. Атом галогена, выбранный в качестве заместителя С_1-6 алкила, предпочтительно представляет атом фтора. С_1-6 алкокси, выбранный в качестве заместителя С_1-6 алкила, предпочтительно является метокси.

В отношении R⁶ и R⁷, то каждый более предпочтительно представляет атом водорода, незамещенный циклоалкил или незамещенный С_1-6 алкил. В отношении комбинации R⁶ и R⁷, то предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; атом водорода и метил; атом водорода и циклопропил; метильные группы; атом водорода и цианоэтил; атом водорода и метоксиэтил; атом водорода и аминоэтил; атом водорода и трифторэтил; атом водорода и метокси; атом водорода и гидроксиэтил; и атом водорода и метиламиноэтил; и особенно предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; атом водорода и циклопропил; и атом водорода и метил.

R⁹ и R¹⁰ каждый предпочтительно представляет атом водорода, С_1-6 алкил или С_1-6 алкокси. В отношении С_1-6 алкила, то метил, этил, н-пропил и изопропил являются предпочтительными, и метил, этил и изопропил являются особенно предпочтительными. В отношении С_1-6 алкокси, то метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси являются предпочтительными, и метокси является особенно предпочтительным.

В отношении комбинации R⁹ и R¹⁰, то предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; атом водорода и метил; метильные группы; атом водорода и этил; этильные группы; атом водорода и изопропил; метил и изопропил; этил и изопропил; изопропильные группы; атом водорода и метокси; метил и метокси; этил и метокси; и изопропил и метокси, и особенно предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; атом водорода и метил; метильные группы; атом водорода и этил; атом водорода и изопропил; и атом водорода и метокси.

R⁵ и R⁸ предпочтительно представляют атом водорода.

В отношении С_1-4 ацила, представляющего R¹⁵ или R¹⁶, то формил, ацетил и пропионил являются предпочтительными, и ацетил является особенно предпочтительным. В отношении комбинации R¹⁵ и R¹⁶, то предпочтительными являются комбинации: атомы водорода; и атом водорода и ацетил; и комбинация атома водорода и ацетила является особенно предпочтительной.

В отношении С_1-6 алкила, представляющего R¹¹, то метил, этил и н-пропил являются предпочтительными, и метил является особенно предпочтительным. В отношении С_1-4 ацила, представляющего R¹¹, то формил, ацетил и н-пропил являются предпочтительными, и ацетил является особенно предпочтительным. В отношении С_1-4 ацилокси, предс