1-(2-амино-3-(замещенный алкил)-3н-бензимидазоилметил)-3-замещенные-1,3-дигидробензоимидазол-2-оны с активностью в отношении респираторно-синцитиального вируса

1-(2-амино-3-(замещенный алкил)-3н-бензимидазоилметил)-3-замещенные-1,3-дигидробензоимидазол-2-оны с активностью в отношении респираторно-синцитиального вируса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение связано с 1-[[2-амино-3-(замещенный алкил)-3Н-бензимидазоил]метил]-3-замещенными-1,3-дигидробензимидазол-2-онами и структурными аналогами, имеющими ингибирующую активность в отношении респираторно-синцитиального вируса (RSV). Далее изобретение касается композиций, включающих эти соединения в качестве активных агентов, а также способов получения этих соединений и композиций.

Человеческий RSV или респираторно-синцитиальный вирус представляет собой большой вирус РНК, члена семейства Paramyxoviridae, подсемейства pneumovirinae вместе с бычьим вирусом RSV. Человеческий RSV ответственен за спектр заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов по всему миру. RSV преобладает среди детей младше двухлетнего возраста и представляет собой основную причину заболевания нижних дыхательных путей в грудном возрасте и детском возрасте. Больше половины младенцев встречают RSV в свой первый год жизни и почти все в свои первые два года. Инфекция у маленьких детей может вызвать повреждение легких, которое сохраняется годами и может способствовать хроническому заболеванию легких в дальнейшей жизни (хроническому свистящему дыханию, астме), особенно хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Старшие дети и взрослые страдают от (плохого) обычного холода при RSV инфекции. В пожилом возрасте предрасположенность снова возрастает, и RSV вовлекается в ряд вспышек пневмонии у стариков, приводя к значительной смертности. Более того, RSV может вызвать серьезное заболевание у пациентов с иммунодефицитом или иммуносупрессией, особенно у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга.

Заражение вирусом определенной подгруппы не защищает от последующего заражения изолятом RSV той же подгруппы в следующий зимний период (или следующей зимой). Повторное инфицирование RSV, таким образом, является обычным, несмотря на существование только двух подтипов А и В.

На сегодняшний день только три лекарства одобрены для применения против инфицирования RSV. Первым является рибавирин, нуклеозидный аналог, обеспечивает аэрозольное лечение тяжелой инфекции RSV у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и весьма разнообразная эффективность ограничивают его применение. Другие два лекарства, RespiGam^® и паливизумаб, иммуностимуляторы поликлонального и моноклонального антитела, предназначены для применения в качестве профилактики.

Другие попытки разработать безопасную и эффективную вакцину от RSV оказались неудачными на сегодняшний день. Инактивированные вакцины не защищали от болезни и фактически в некоторых случаях усиливали заболевание во время последующей инфекции. Живые аттенуированные вакцины были испытаны с переменным успехом. Очевидно, существует необходимость в эффективном нетоксичном и легко вводимом лекарстве против репликации RSV.

Ряд производных бензимидазола и имидазопиридина были описаны в WO 01/00611, WO 01/00612 и WO 01/00615 в качестве ингибиторов репликации RSV. WO 01/95910 раскрывает имидазопиридины и имидазопиримидины, полезные при лечении инфекции RSV. Соединения данного изобретения отличаются от соединений, известных из уровня техники, и по химической структуре, и по профилю активности.

Данное изобретение касается ингибиторов репликации RSV, которые могут быть представлены формулой (I)

его соли или стереохимически изомерные формы, где R представляет собой радикал формулы

Q представляет собой водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклом, или Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный и радикалом -OR⁴, и гетероциклом; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, 1-оксо-тиазолидина, 1,1-диоксотиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксо-тиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, гексагидрооксазепина, гексагидротиазепина, 1-оксогексагидротиазепина, 1,1-диоксогексагидротиазепина, пирролидина, пиперидина, гомопиперидина, пиперазина; где каждый из указанного гетероцикла может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, гидрокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонила, С_1-6алкилкарбониламино, аминосульфонила и моно- или ди(С_1-6алкил)аминосульфонила;

Alk представляет собой С_1-6алкандиил;

X представляет собой O или S;

-а¹=а²-а³=а⁴- представляет собой бивалентный радикал формулы -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- или -CH=CH-CH=N-; где один из атомов азота имеет химическую связь, связывающую радикал (b) с остальной молекулой;

R¹ представляет собой Ar или гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила и 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила; где каждый из указанного гетероцикла может необязательно быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди-С_1-6алкиламинокарбонила;

R² представляет собой водород, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, Ar-С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, циано-С_1-6алкил, Ar-С_1-6алкил, Het-С_1-6алкил;

R³ представляет собой водород, С_1-6алкил, циано, аминокарбонил, полигалогеноС_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6алкил;

каждый Ar независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный от 1 до 5 такими, как 1, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкилсульфониламино, циано, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, фенила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, полигалогеноС_1-6алкилокси, фенокси, аминокарбонила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_1-6алкилоксикарбонила, С_1-6алкилкарбонила, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминосульфонила;

Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила и 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилокси.

Пунктирная линия в радикалах (а) и (b) представляет собой связь, связывающую (а) или (b) с остальной молекулой. В радикале (b) эта связь имеется у одного из атомов азота в а¹=а²-а³=а⁴, который из-за этого положительно заряжен (катион пиридиния).

Изобретение также связано с применением соединения формулы (I), или его аддитивной соли или стереохимически изомерной формы, для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации RSV. Или изобретение относится к способу ингибирования репликации RSV у теплокровных животных, указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его аддитивной соли или стереохимически изомерной формы.

Использованный выше и в дальнейшем «полигалогеноС_1-6алкил» в качестве группы или части группы, например полигалогеноС_1-6алкилокси, определен как моно- или полигалогенозамещенный С_1-6алкил, в частности С_1-6алкил, замещенный вплоть до одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или больше атомами галогена, как, например, метил или этил с одним или более атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также включены перфтор С_1-6алкильные группы, которые являются С_1-6алкильными группами, в которых все атомы водорода замещены на атомы фтора, например пентафторэтил. В случае, если более чем один атом галогена прикреплен к алкильной группе в пределах определения полигалогеноС_1-4алкила, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

Каждый Ar может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным от 1 до 5 заместителями, такими как 5 или 4 заместителями или, что предпочтительно, вплоть до 3 заместителями, или вплоть до двумя заместителями, или одним заместителем.

ГидроксиС_1-6алкильная группа, когда замещена на атом кислорода или атом азота, предпочтительно является гидроксиС_2-6алкильной группой, где гидрокси группа и кислород или азот разделены, по крайней мере, двумя атомами углерода.

Использованный здесь «С_1-4алкил» в качестве группы или части группы обозначает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; «С_1-6алкил» включает С_1-4алкильные радикалы и его высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и подобные. Среди С_1-6алкилов интерес представляет С_1-4алкил.

Термин «С_2-6алкенил» в качестве группы или части группы обозначает углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по крайней мере, одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и подобные. Среди С_2-6алкенилов интерес представляет С_2-4алкенил.

Термин «С_2-6алкинил» в качестве группы или части группы обозначает углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и, по крайней мере, одну тройную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и подобные. Среди С_2-6алкинилов интерес представляет С_2-4алкинил.

С_3-7циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу.

С_1-6алкандиил обозначает бивалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные.

Использованный здесь ранее термин (=О) образует карбонильную группу при прикреплении к атому углерода, сульфоксидную группу при прикреплении к атому серы и сульфонильную группу при прикреплении двух указанных терминов к атому серы.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Следует отметить, что позиции радикалов на любой части молекулы, используемые в определениях, могут быть в любом месте на таких частях при условии, что молекула химически стабильна.

Радикалы, использованные в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иначе. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная встречается более одного раза в любой структурной составляющей, каждое из определений является независимым.

Некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или более хиральных центров и существовать в стереохимически изомерных формах. Термин «стереохимически изомерные формы», использованный здесь, обозначает все возможные соединения, созданные из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющих разные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми соединения формулы (I) могут обладать.

Если особо не упомянуто или указано, химическое название соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений данного изобретения или в чистом виде, или смеси друг с другом предназначены для использования в пределах данного изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, упомянутых здесь, определены как изомеры, по существу свободные от других энантиомерных и диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистые» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток, по меньшей мере, 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка в 100% (то есть 100% одного изомера и ни одного другого), более конкретно, соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток от 90% вплоть до 100%, еще более конкретно имеющих стереоизомерный избыток от 97% вплоть до 100%. Термин «энантиомерно чистые» и «диастереомерно чистые» следует понимать подобным образом, но учитывая энантиомерный избыток, соответственно, диастереомерный избыток рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений данного изобретения могут быть получены путем применения известных из уровня техники методик. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами и основаниями. Примерами их являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуолвинная кислота и камфосульфокислота. С другой стороны, энантиомеры могут быть отделены с помощью хроматографических методик, используя хиральную неподвижную фазу. Данные чистые стереохимически изомерные формы могут также происходить от соответствующих стереохимически изомерных форм соответствующего исходного соединения, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если требуется конкретный стереоизомер, предпочтительно указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. Эти способы преимущественно используют энантиомерно чистые исходные соединения.

Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть отдельно получены с помощью обычных способов. Соответствующими способами физического разделения, которые могут преимущественно быть применены, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Для некоторых соединений формулы (I) и промежуточных соединений, используемых для их приготовления, абсолютная стереохимическая конфигурация не была экспериментально доказана. Специалист в данной области техники способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя способы, известные из уровня техники, такие как, например, рентгеноструктурный анализ.

Настоящее изобретение, как предполагается, также включает все изотопы атомов, возникающих на данных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют тот же атомный номер, но отличные массовые числа. В качестве основного примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения любых пролекарств, которые соединения формулы (I) могут образовать. Термин «пролекарство», использованный здесь, включает любые фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, такие, что получаемый in vivo биотрансформационный продукт производного является активным лекарством, как определено в соединениях формулы (I). Ссылка на Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), описывающая в основном пролекарства, таким образом, включена. Пролекарства предпочтительно имеют превосходную растворимость в воде, повышенную биодоступность и являются быстро метаболизирующимися in vivo в активные ингибиторы. Пролекарства соединения данного изобретения могут быть получены с помощью модифицирования функциональных групп, присутствующих в соединении таким образом, чтобы модификации расщеплялись, даже посредством обычной обработки или in vivo, до исходного соединения.

Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые пролекарства сложного эфира, которые гидролизуются in vivo и происходят от тех соединений формулы (I), имеющих гидроксильную или карбоксильную группу. In vivo гидролизуемый сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в теле человека или животного, образуя исходную кислоту или спирт. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают С_1-6алкоксиметил эфиры, например метоксиметильные, С_1-6алканоилоксиметильные эфиры, например пивалоилоксиметильные, фталидиловые эфиры, С_3-7циклоалкоксикарбонилоксиС_1-6алкильные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и С_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтил, который может быть образован на любой карбоксильной группе в соединениях данного изобретения.

In vivo гидролизуемый сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксильную группу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные эфиры и α-ацилоксиалкильные эфиры, и родственные соединения, которые в результате in vivo гидролиза эфира распадаются, давая исходную гидроксильную группу.

Примеры α-ацилоксиалкильных эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор образующихся групп in vivo гидролизуемого сложного эфира для гидроксильной группы включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (чтобы получить алкилкарбонатные эфиры), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (чтобы получить карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают морфолино и пиперазино, присоединенные от кольцевого атома азота через метиленовую группу к 3-му или 4-му положению бензоильного кольца. Алканоиловые эфиры, например, представляют собой любые С_1-30алканоиловые эфиры, в частности С_8-30алканоиловые эфиры, более конкретно С_10-24алканоиловые эфиры, далее в частности С_16-20алканоиловые эфиры, где алкильная часть может иметь одну или более двойных связей. Примерами алканоиловых эфиров являются деканоат, пальмитат и стеарат.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения любых метаболитов, которые образуются in vivo при введении лекарства. Некоторые примеры метаболитов в соответствии с изобретением включают, но без ограничения, (a) где соединение формулы (I) содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное; (b) где соединение формулы (I) содержит алкокси группу, его гидрокси производное; (с) где соединение формулы (I) содержит группу третичного амина, его производное вторичного амина; (d) где соединение формулы (I) содержит группу вторичного амина, его первичное производное; (е) где соединение формулы (I) содержит фенильную группу, его фенольное производное; и (f) где соединение формулы (I) содержит амидную группу, его производное карбоксильной кислоты.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения любых N-оксидных форм соединений формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до N-оксидной формы.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения четвертичных аминов, которые представляют собой соли четвертичного аммония, которые соединения формулы (I) способны образовать в результате реакции между простым азотом соединения формулы (I) и соответствующего кватернизирующего агента, такого как, например, необязательно замещенного алкилгалида, арилгалида или арилалкилгалида, например метилйодида или бензилйодида. Другие хорошие уходящие группы могут также быть использованы, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифтоацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен, используя ионообменные смолы.

Термин «соединения формулы (I)» или любые похожие термины, такие как «соединения изобретения» и подобные, предназначен также для включения комплексов металлов или их хелатов металлов, где комплекс или хелат происходит от физиологически приемлемых ионов металлов, таких как ионы Ca, Zn, Mg или Fe. Такие производные комплексов металлов или хелатов соединений формулы (I) могут быть получены в результате реакции соединения формулы (I) с солью металла.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем данного изобретения.

Фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли, как упомянуто выше, предназначены для включения терапевтически активных нетоксичных форм кислотно- и основно-аддитивных солей, которые могут образовать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут удобно быть получены с помощью обработки основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, соляная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандионовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандионовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Обратно указанные формы солей могут быть превращены с помощью обработки подходящим основанием в свободной основной форме.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть превращены в их нетоксичные формы металло- или амино-аддитивной соли с помощью обработки подходящими органическими или неорганическими основаниями. Подходящие формы основной соли включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.

Термин аддитивная соль, использованный выше, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), так же как и их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в своей таутомерной форме. Такие формы, хотя явно не указаны в формуле выше, предполагаются для включения в объем притязаний данного изобретения.

Варианты осуществления данного изобретения касаются соединений формулы (I-а) или (I-b):

Дальнейшие варианты осуществления данного изобретения касаются соединений формулы (I-а-1) или (I-а-2):

В (I-а), (I-b), (I-а-1) и (I-а-2) Q, R, Alk, X, R¹, R², R³ - описаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь.

Следует понимать, что вышеописанные подгруппы соединений формул (I-а), (I-b), (I-а-1) и (I-а-2), так же как и любая другая описанная здесь подгруппа, предназначены также для включения любых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм таких соединений.

Ряд подгрупп соединений формулы (I) обозначены далее ограниченными определениями разных радикалов в соединениях формулы (I). Эти подгруппы, однако, также предназначены для включения подгрупп с любым изменением ограниченных определений, упомянутых выше.

Подгруппы I соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I), в которой Alk представляет собой этилен или метилен, более конкретно, в которой Alk представляет собой метилен.

Подгруппы II соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, в которых

(а) R¹ представляет собой Ar или гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, хинолинила, бензофуранила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила; где каждый из указанного гетероцикла может необязательно быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди-С_1-6алкиламинокарбонила;

(b) R¹ представляет собой Ar или гетероцикл, выбранный из хинолинила, бензимидазолила, пиразинила или пиридила; где каждый из указанного гетероцикла может необязательно быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди-С_1-6алкиламинокарбонила;

(с) R¹ представляет собой Ar, хинолинил, бензимидазолил, пиразинил или пиридил, где каждый из указанных радикалов может необязательно быть замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(d) R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси; хинолинила; бензимидазолила, необязательно замещенного С_1-6алкилом; пиридила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, С_1-6алкила, бензилокси и С_1-6алкилокси, пиразинила, необязательно замещенного вплоть до тремя радикалами, выбранными из С_1-6алкила; или пиридила, замещенного или необязательно замещенного, как описано выше в (a)-(i);

(е) R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(f) R¹ представляет собой пиразинил, необязательно замещенный вплоть до тремя радикалами, выбранными из С_1-6алкила;

(g) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-6алкила, галогена, С_1-6алкилокси и (С_1-6алкилокси)С_1-6алкилокси;

(h) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-6алкила, галогена и С_1-6алкилокси;

(i) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси и С_1-6алкила;

(j) R¹ представляет собой пиридил, замещенный гидрокси и С_1-6алкилом.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых Alk представляет собой метилен и R¹ - как описано выше в (a)-(j).

Подгруппы III соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I и II, в которых

(а) R² представляет собой водород, С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, Ar-С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, циано-С_1-6алкил, Ar-С_1-6алкил;

(b) R² представляет собой С_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, Ar-С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, циано-С_1-6алкил, Ar-С_1-6алкил;

(c) R² представляет собой гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, Ar-С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил;

(d) R² представляет собой С_3-7циклоалкил;

(e) R² представляет собой циклопропил.

Подгруппы IV соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II и III, в которых

(а) Het представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, хиноксалинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(b) Het представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, оксадиазолил, хинолинил, хиноксалинил; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(c) Het представляет собой пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(d) Het представляет собой пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил; где каждый Het может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, циано, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси; или

(e) Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридила, пиразинила, пиримидинила, фуранила, тиенила, тиазолила, оксазолила, имидазолила.

Подгруппы V соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III и IV, в которых

(а) R³ представляет собой водород, С_1-6алкил, циано, аминокарбонил; или

(b) R³ представляет собой водород.

Подгруппы VI соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III, IV и V, в которых R⁴ представляет собой водород.

Подгруппы VII соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III, IV, V и VI, в которых -а¹=а²-а³=а⁴- представляет собой бивалентный радикал формулы -CH=CH-СН=CH-, -CH=N-СН=CH- или -CH=CH-N=CH-; или где -а¹=а²-а³=а⁴- представляет собой бивалентный радикал формулы -CH=CH-СН=CH- или -CH=N-СН=CH-.

Подгруппы VIII соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I), или любая описанная здесь подгруппа соединений формулы (I) такая, как упомянутые выше подгруппы I, II, III, IV, V, VI и VII, в которых

(а) Q представляет собой водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклом, или Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный и радикалом -OR⁴, и гетероциклом; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, 1-оксо-тиазолидина, 1,1-диоксотиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксо-тиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, гексагидрооксазепина, гексагидротиазепина, 1-оксогексагидротиазепина, 1,1-диоксогексагидротиазепина; где каждый из указанного гетероцикла может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, гидрокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, аминокарбонила; или

(b) Q представляет собой водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклом, или Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный и радикалом -OR⁴, и гетероциклом; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, 1-оксо-тиазолидина, 1,1-диоксотиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксо-тиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила; где каждый из указанного гетероцикла может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, гидрокси; или

(с) Q представляет собой водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный гетероциклом, или Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный и радикалом -OR⁴, и гетероциклом; где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила; где каждый из указанного гетероцикла может быть необязательно замещен одним или двумя С_1-6алкильными радикалами; или

(d) Q представляет собой С_1-6алкил, замещенный морфолинилом или тиоморфолинилом.

Предпочтительно в (а)-(d) в предыдущем параграфе гетероциклы, такие как окс