Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы

Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов киназ Janus (JAK). Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и к способам применения композиций для лечения различных нарушений.

Киназы Janus (JAK) представляют собой семейство тирозинкиназ, состоящее из киназ JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Киназы JAK играют ключевую роль в цитокинзависимой передаче сигнала. Субстраты, расположенные в каскаде передачи сигнала ниже киназ семейства JAK, включают белки передачи сигнала и активации транскрипции (STAT). Передача сигнала в каскаде JAK/STAT опосредует многие аномальные виды иммунного ответа, такие как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также вовлечена в развитие солидных опухолей и злокачественных опухолей крови, таких как лейкозы и лимфомы. Киназа JAK2 также принимает участие в миелопролиферативных нарушениях, которые включают истинную полицетемию, эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелолейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз.

Ассоциированные с Rho и образующие двойную спираль сериновые/треониновые протеинкиназы (семейство ROCK) представляют собой эффекторы Ras-зависимой малой ГТФазы Rho. Семейство ROCK включает p160ROCK (ROCK-1), ROCKα/Rho-киназа/ROCK-II, протеинкиназу PKN и цитрон, и цитронкиназу. Семейство ROCK вовлечено в развитие различных заболеваний и нарушений, включая гипертензию, хроническое обструктивное заболевание легких, церебральный вазоспазм, коронарный вазоспазм, бронхиальную астму, эректильную дисфункцию, глаукому, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, гипертрофию миокарда, малигному, индуцированное ишемией/реперфузией повреждение, эндотелиальную дисфункцию, болезнь Крона и колит, разрастание нейритов, болезнь Рейно, стенокардию, болезнь Альцгеймера, атеросклероз и гипертрофию сердца и периваскулярный фиброз.

Протеинкиназа A (PKA, также известная как цАМФ-зависимая протеинкиназа) представляет собой тетрамерный голофермент, который содержит две каталитические субъединицы, связанные с гомодимерной регулирующей субъединицей (которая действует в качестве ингибитора каталитических субъединиц). При связывании с цАМФ (активация фермента) каталитические субъединицы отделяются от регуляторных субъединиц с получением активной серин/треонин протеинкиназы. На настоящее время сообщалось о трех изоформах каталитической субъединицы (C-α, C-β и C-γ), причем субъединица C-α является наиболее полно изученной, главным образом, вследствие ее повышенной экспрессии в первичных и метастазирующих меланомах. Было показано, что PKA регулирует многие жизненные функции, включая энергетический обмен, транскрипцию гена, пролиферацию, дифференциацию, репродуктивную функцию, секрецию, нейрональную активность, память, сократительную способность и двигательную способность.

Соответственно, существует острая потребность в разработке соединений, применимых в качестве ингибиторов протеинкиназ, включая киназы семейств JAK, ROCK и PKA. В особенности была бы желательной разработка соединений, применимых в качестве ингибиторов JAK2 и JAK3.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции эффективны в качестве ингибиторов протеинкиназ, в особенности киназ семейства JAK. В определенных примерах осуществления указанные соединения эффективны в качестве ингибиторов протеинкиназы JAK3. Указанные соединения представляют собой соединения общей формулы I:

или являются их фармацевтически приемлемой солью, где значения R¹, R², Z¹, Z² и Z³ определены ниже.

Указанные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции применимы для лечения и ослабления тяжести различных нарушений, включая аллергические заболевания, такие как астма и атопический дерматит, аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и псориаз, состояния, ассоциированные с трансплантацией органов, миелопролиферативные нарушения, гипертензию, хроническое обструктивное заболевание легких и пролиферативные нарушения, такие как меланома.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения и определения

Соединения по настоящему изобретению включают соединения, описанные в общих чертах выше, и дополнительно проиллюстрированы раскрытыми в этом документе классами, подклассами и видами. Используемые в этом документе следующие определения должны применяться, если иное не указано особо. Для целей настоящего изобретения химические элементы указаны в соответствии с Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны по "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и в "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в этот документ посредством ссылки.

Как описано в этом документе, соединения по настоящему изобретению могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как проиллюстрированные в общих чертах выше или представленные в качестве примера определенными классами, подклассами и видами по настоящему изобретению. Следует учитывать, что выражение «необязательно замещенный» используется взаимозаменяемо с выражением «замещенный или незамещенный». Термин «замещенный», с предшествующим ему термином «необязательно» или без него, как правило, относится к замене радикалов водорода в данной структуре радикалом определенного заместителя. Если иное не указано особо, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом возможном для замещения положении группы и, если более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то в каждом положении заместитель может быть либо одинаковым, либо разным.

Как описано в этом документе, если термин «необязательно замещенный» предшествует перечню, то упомянутый термин относится ко всем из последующих в этом перечне групп, возможных для замещения. Например, если X представляет собой галоген; необязательно замещенный C_1-3алкил или фенил; то X может представлять собой или необязательно замещенный алкил, или необязательно замещенный фенил. Сходным образом, если термин «необязательно замещенный» следует за перечнем, то упомянутый термин также относится ко всем предшествующим в перечне группам, подходящим для замещения, если иное особо не указано. Например, если X представляет собой галоген, C_1-3алкил или фенил, где X необязательно замещен J^X, то C_1-3алкил и фенил могут быть оба замещены J^X. Как очевидно любому среднему специалисту в данной области техники, такие группы, как H, галоген, NO₂, CN, NH₂, OH или OCF₃, не могут быть включены, поскольку они не являются возможными для замещения группами.

Сочетания заместителей, предусматриваемые настоящим изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Используемый в этом документе термин «стабильный» относится к соединениям, которые остаются по существу неизменными в условиях их получения, обнаружения и предпочтительно их извлечения и очистки и использования для одной или нескольких из целей, раскрытых в этом документе. В некоторых примерах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое остается по существу неизменным при температуре 40°C или менее в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий в течение, по крайней мере, недели.

Как описано в этом документе, связь, начерченная от заместителя к центру одного кольца в составе полициклической кольцевой системы (как представлено ниже), представляет собой замещение заместителя в любом возможном для замещения положении в любом из колец из состава полициклической кольцевой системы. Например, на фигуре a указано возможное замещение в любом из положений, как представлено на фигуре b.

Это также применимо к полициклическим кольцевым системам, конденсированным с необязательными кольцевыми системами (которые должны быть представлены пунктирными линиями). Например, на фигуре c X представляет собой необязательный заместитель и для кольца A, и для кольца B.

Фигура с

Однако если каждое из двух колец в составе полициклической кольцевой системы содержит различные заместители, начерченные от центра каждого кольца, то каждый заместитель представляет собой замещение лишь того кольца, к которому он присоединен, если иное не определено особо. Например, на фигуре d Y представляет собой необязательный заместитель только для кольца A и X представляет собой необязательный заместитель только для кольца B.

Фигура d

Используемый в этом документе термин «алифатический» или «алифатическая группа» означает неразветвленную (т.е. с прямой цепью) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит один или несколько центров ненасыщенности. Если иное не указано особо, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых примерах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других примерах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще одних примерах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в других примерах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают без ограничения неразветвленные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Дополнительные примеры алифатических групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил и втор-бутил.

Термин «циклоалифатическая группа» (или «карбоцикл», или «циклоалкил») относится к моноциклическому C₃-C₈углеводороду или бициклическому C₈-C₁₂углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит один или несколько центров ненасыщенности, но не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к оставшейся части молекулы, где любое отдельное кольцо в упомянутой бициклической кольцевой системе содержит 3-7 кольцевых атомов. Подходящие циклоалифатические группы включают без ограничения циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Дополнительные примеры алифатических групп включают циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклогептенил.

Используемый в этом документе термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатическая группа» или «гетероциклическая группа» означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или несколько атомов в кольце представляют собой независимо выбранный гетероатом. В некоторых примерах осуществления «гетероцикл», «гетероциклил» «гетероциклоалифатическая» или «гетероциклическая» группа содержит 3-14 кольцевых атомов, один или несколько из которых представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых атомов.

Дополнительные примеры гетероциклических колец включают без ограничения следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, и следующие бициклы: 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Термин «гетероатом» означает один или несколько из атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота; или возможный для замещения атом азота в гетероциклическом кольце, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Используемый в этом документе термин «ненасыщенный» означает, что радикал содержит один или несколько центров ненасыщенности.

Используемый в этом документе термин «алкокси» или «тиоалкил» относится к определенной ранее алкильной группе, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).

Термины «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкокси» означают алкил, алкенил или алкокси, соответственно замещенные одним или несколькими атомами галогена. Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

Термин «арил», используемый отдельно или как часть более крупного радикала, такого как «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего 5-14 кольцевых атомов, в которых, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим и в которых каждое кольцо в системе содержит 3-7 кольцевых атомов. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». Термин «арил» также относится к гетероарильным кольцевым системам, описанным в этом документе ниже. Примеры арильных колец могут включать фенил, нафтил и гетероарильные группы, перечисленные ниже.

Термин «гетероарил», используемый отдельно или как часть более крупного радикала, такого как «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего 5-14 кольцевых атомов, в которых, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере, одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов и каждое кольцо в системе содержит 3-7 кольцевых атомов. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или с термином «гетероароматическая группа».

Дополнительные примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и тому подобное) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и тому подобное) группа может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы выбирают из заместителей, перечисленных выше в определении J^X, J^Q, J^R; галогена; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендиокси; фенила (Ph), необязательно замещенного R°; -O(Ph), необязательно замещенной R°; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенной R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенной R°; -NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂; или -(CH₂)_0-2NHC(O)R°, где в каждом независимом случае R° выбирают из водорода, необязательно замещенной C_1-6алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH₂(Ph), или несмотря на приведенное выше определение две независимые R° на одном заместителе или на разных заместителях образуют вместе с атомом (атомами), к которому присоединена каждая группа R°, 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители алифатической группы R° выбирают из NH₂, NH(C_1-4алифатическая группа), N(C_1-4алифатическая группа)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатическая группа), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатическая группа), O(галогенC_1-4алифатическая группа) или галогенC_1-4алифатической группы, где каждая из упомянутых C_1-4алифатических групп R° является незамещенной.

Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо, может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители насыщенного атома углерода алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца, выбирают из заместителей, перечисленных выше для ненасыщенного атома углерода арильной и гетероарильной группы, и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной C_1-6алифатической группы. Необязательные заместители алифатической группы R* выбирают из NH₂, NH(C_1-4алифатическая группа), N(C_1-4алифатическая группа)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатическая группа), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатическая группа), O(галогенC_1-4алифатическая группа) или галоген(C_1-4алифатическая группа), где каждая из упомянутых C_1-4алифатических групп R* является незамещенной.

Необязательные заместители азота в неароматическом гетероциклическом кольце включают заместители, перечисленные в этом документе в определении J^Q и R⁷; -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺; где R⁺ представляет собой водород, необязательно замещенную C_1-6алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенную -O(Ph), необязательно замещенную -CH₂(Ph), необязательно замещенную -(CH₂)_1-2(Ph); необязательно замещенную -CH=CH(Ph); или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или несмотря на приведенное выше определение две независимые R⁺ на одном заместителе или на разных заместителях образуют вместе с атомом (атомами), к которому присоединена каждая группа R⁺, 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители алифатической группы или фенильного кольца R⁺ выбирают из NH₂, NH(C_1-4алифатическая группа), N(C_1-4алифатическая группа)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатическая группа), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатическая группа), O(галогенC_1-4алифатическая группа) или галоген(C_1-4алифатическая группа), где каждая из упомянутых C_1-4алифатических групп R⁺ является незамещенной.

Как детально рассмотрено выше, в некоторых примерах осуществления две независимые R° (или R⁺, или любые другие переменные группы, сходным образом определенные в этом документе) образуют вместе с атомом (атомами), к которому присоединена каждая переменная группа, 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Примеры колец, которые образуются в том случае, когда a) две независимые R° (или R⁺, или любые другие переменные группы, сходным образом определенные в этом документе) образуют вместе с атомом (атомами), к которому присоединена каждая переменная группа, R⁺, или любые другие переменные группы, сходным образом определенные в этом документе), связанные с одним атомом и образующие вместе с этим атомом кольцо, например, N(R°)₂, где обе независимых R° образуют вместе с атомом азота пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу; и b) две независимые R° (или R⁺, или любые другие переменные группы, сходным образом определенные в этом документе), связанные с разными атомами и образующие вместе с этими атомами кольцо, например, если фенильная группа замещена двумя OR° ,

то эти две R° образуют вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, конденсированное 6-членное кислородсодержащее кольцо: . Следует учитывать, что в том случае, когда две независимые R° (или R⁺, или любые другие переменные группы, сходным образом определенные в этом документе) образуют вместе с атомом (атомами), к которому присоединена каждая переменная группа, целый ряд других колец, рассмотренные выше примеры не подразумеваются в качестве ограничивающих.

Алкильная или алифатическая цепь могут быть необязательно прерваны другим атомом или группой. Это означает, что метиленовое звено алкильной или алифатической цепи необязательно заменено упомянутым другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп могут включать без ограничения -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-, где значение R определено в этом документе. Если иное не определено особо, необязательные замены приводят к образованию химически стабильного соединения. Необязательные разрывы могут происходить как внутри цепи, так и на концах цепи; как в точке присоединения, так и на конце. Две необязательные замены могут также быть смежными по отношению друг к другу внутри цепи. Если иное не определено особо, в случае концевой замены или разрыва заменяемый атом связан с концевым H. Например, если -CH₂CH₂CH₃ необязательно прерывается -O-, то полученное соединение может представлять собой -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃ или -CH₂CH₂OH.

Если иное не указано особо, подразумевается, что описанные в этом документе структуры включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z)- и (E)-изомеры по двойной связи и (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.

Если иное не указано особо, все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, если иное не указано особо, то также подразумевается, что описанные в этом документе структуры включают соединения, которые различаются лишь содержанием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуру по настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения. Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических средств или зондов в биологических методах анализа.

Настоящее соединение относится к соединению формулы I:

или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой

R¹ представляет собой H, -NO₂, -CN, -OCF₃, галоген или амино; или C_1-6алифатическую группу, C_3-7циклоалифатическую группу, C_1-6алкокси или C_1-4галогеналкил, необязательно замещенные 0-10 группами J^R;

R² представляет собой H, -NO₂, -CN, -OCF₃, галоген или амино; или C_1-6алифатическую группу, C_3-7циклоалифатическую группу, C_1-6алкокси или C_1-4галогеналкил, необязательно замещенные 0-10 группами J^R;

Z¹ представляет собой C_1-6алифатическую группу или C_3-10циклоалифатическую группу, необязательно замещенные 0-10 группами J^Z; если связь между Z¹ и C является двойной, то Z¹ может также представлять собой =O, =NR или =C(R)₂;

Z² представляет собой H или галоген; или C_1-10галогеналкил, C_1-4галогеналкокси, Y, -(V_n)-CN, -(V_n)-NO₂, -(V_n)-OH, -(V_n)-(C_1-6алифатическая группа), -(V_n)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_6-10арил), -(V_n)-(5-10-членный гетероарил) или -(V_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа), необязательно замещенные 0-10 группами J^Z; или

Z¹ и Z² образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, кольцо Q;

Z³ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный 0-3 группами J^Z; или

Z¹, Z² и Z³ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 6-14-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома; где

если связь между Z¹ и C является тройной, то Z² отсутствует; и

если связь между Z¹ и C является двойной или тройной, то Z³ отсутствует;

Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, где упомянутое Q необязательно и независимо конденсировано с Q¹ или Q²; или и с Q¹ и с Q²; где упомянутое Q необязательно замещено 0-4 группами J^Q;

Q¹ представляет собой 3-8-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, где упомянутая группа Q¹ необязательно замещена 0-4 группами J^Q;

Q² представляет собой 3-8-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, где упомянутая группа Q² необязательно замещена 0-4 группами J^Q;

R представляет собой H, необязательно замещенные C_1-6алифатическую группу, C_3-10циклоалифатическую группу, C_6-10арил, 5-14-членный гетероарил или 5-14-членный гетероциклил; или две группы R, на одном заместителе или на разных заместителях, образуют вместе с атомом (атомами), к которому присоединена каждая группа R, необязательно замещенное 3-14-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где упомянутая R необязательно замещена 0-10 группами J^R;

каждый заместитель J^Q и J^Z на ненасыщенном атоме углерода независимо выбирают из водорода, -OCF₃, C_1-6галогеналкила, N(R)₂, OR, галогена, Y, -(V_n)-CN, -(V_n)-NO₂, -(V_n)-OH, -(V_n)-(C_1-6алифатическая группа), -(C_3-10циклоалифатическая группа)-C(O)R, -(C_3-10циклоалифатическая группа)-(C_3-12гетероциклил); -(V_n)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_6-10арил), -(V_n)-(5-10-членный гетероарил), -(V_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа); где каждый J^Q и J^Z необязательно замещен до 10 группами J^R;

каждый заместитель J^Q и J^Z на насыщенном атоме углерода выбирают из заместителей, перечисленных выше для ненасыщенного атома углерода, а также из следующих заместителей: =O, =NN(R^a)₂, =NNHC(O)R^a, =NNHCO₂(C_1-4алкил), =NNHSO₂(C_1-4алкил) и =NR^a, где каждый J^Q и J^Z необязательно замещен до 10 группами J^R;

каждый заместитель J^Q и J^Z на атоме азота независимо выбирают из водорода, Y, -(V_n)-CN, -(V_n)-NO₂, -(V_n)-OH, -(V_n)-(C_1-6алифатическая группа), -(C_3-10циклоалифатическая группа)-C(O)R, -(C_3-10циклоалифатическая группа)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_3-12гетероциклил), -(V_n)-(C_6-10арил), -(V_n)-(5-10-членный гетероарил), -(V_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа); где две группы J^Z на одном заместителе или на разных заместителях могут необязательно образовывать вместе с атомом (атомами), к которому присоединена каждая группа J^Z, необязательно замещенное 3-14-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где каждый J^Q и J^Z необязательно замещен до 10 группами J^R;

J^R выбирают из галогена, -N(R^b)₂, SR^b, OR^b, оксо, C_1-4галогеналкокси, C_1-4галогеналкила, L, -(L_n)-(C_1-6алкил), -(L_n)-(C_3-12гетероциклил), -(L_n)-(C_6-10арил), -(L_n)-(5-10-членный гетероарил), -(L_n)-(C_3-10циклоалифатическая группа), -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -CO₂R^b, -COR^b, -OC(O)R^b, -NC(O)R^b;

L представляет собой C_1-10алкил, в котором до трех метиленовых звеньев заменены -NR^b-, -O-, -S-, - CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR^b-, -C(=N-CN), -NR^bCO-, -NR^bC(O)O-, -SO₂NR^b-, -NR^bSO₂-, -NR^bC(O)NR-, -OC(O)NR^b-, -NR^bSO₂NR^b-, -SO- или -SO₂-;

V представляет собой C_1-10алифатическую группу, в которой до трех метиленовых звеньев заменены G^V, где G^V выбирают из -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-;

Y представляет собой C_1-10алифатическую группу, в которой до трех метиленовых звеньев заменены G^Y, где G^Y выбирают из -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-;

R^a представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, необязательно замещенную 0-3 группами J^R;

R^b представляет собой водород или незамещенную C_1-6алифатическую группу;

n равно 0 или 1;

при условии, что:

если R¹ и R² представляют собой H, и Z² и Z³ представляют собой H, то Z¹ не является метилом;

если R¹ представляет собой CH₃, и R² представляет собой H, то все Z¹, Z² и Z³ не являются H;

если R¹ и R² представляют собой H, и Z² и Z³ представляют собой H, то Z¹ не является незамещенным фенилом, 4-пиридилом или одной из структур, представленных ниже:

и

если R¹ и R² представляют собой H, то Z¹ и Z² вместе не являются -C≡C-CH₂CH₂COOH.

В соответствии с одним примером осуществления настоящего изобретения Z¹, Z² и Z³ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, бициклическое кольцо, представленное на формуле II:

в которой

Q³ представляет собой 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно циклическое кольцо;

каждый Q и Q³ необязательно и независимо замещен 0-4 группами J^Q.

В одном примере осуществления Q³ представляет собой циклопропильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами J^Q, как представлено на формуле III:

В соответствии с другим примером осуществления настоящего изобретения Z¹ и Z² образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, как представлено на формуле IV:

в которой

Z¹¹ выбирают из С, N, О или S;

Z¹² выбирают из С, N, О или S;

Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо, необязательно конденсированное с Q¹ или Q²;

каждый Q¹ и Q² независимо представляет собой 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо;

каждый Q, Q¹ и Q² независимо содержит до трех гетероатомов, выбранных из О, N или S;

m равно 0-4 и выбирается независимо для Q, Q¹ и Q²; и

Z³ представляет собой Н; или если связь между С и Z¹¹ является двойной, то Z³ отсутствует.

В некоторых примерах осуществления каждый Z¹¹ и Z¹² независимо представляет собой углерод.

В одном примере осуществления Q представляет собой С_3-7 моноцикл, а Q¹ и Q² отсутствуют.

В другом примере осуществления Q и Q¹ образуют вместе конденсированное 6-14-членное бициклическое кольцо, и Q² отсутствует.

В еще одном примере осуществления Q, Q¹ и Q² образуют вместе конденсированное 8-20-членное трициклическое кольцо.

В одном примере осуществления настоящего изобретения Z¹² представляет собой углерод, a Q, Q¹ и необязательно Q² образуют конденсированное кольцо, как представлено на формуле V:

в которой каждый Q, Q¹ и Q² независимо и необязательно содержит

a) 0-2 гетероатома, выбранных из О, N или S; и

b) 0-4 заместителя J^Q.

В одном примере осуществления атомы водорода в точке конденсации кольца Q и кольца Q¹ находятся в цис-конформации, как представлено в формуле VI:

В другом примере осуществления атомы водорода в точке конденсации кольца Q и кольца Q¹ находятся в транс-конформации.

В одном примере осуществления C-Z¹¹ представляет собой одинарную связь.

В другом примере осуществления C=Z¹¹ представляет собой двойную связь.

двух гетероатомов. В других примерах осуществления кольцо Q содержит один гетероатом; и в еще одних примерах осуществления кольцо Q не содержит гетероатомов.

В одном примере осуществления Q содержит два гетероатома, и каждый из упомянутых гетероатомов независимо выбирают из азота, серы или кислорода; предпочтительно из азота или серы; более предпочтительно из азота. В некоторых примерах осуществления оба гетероатома представляют собой азот. В других примерах осуществления один гетероатом представляет собой азот, а другой гетероатом представляет собой серу. В некоторых примерах осуществления один гетероатом представляет собой азот, а другой гетероатом представляет собой кислород. В еще одних примерах осуществления один гетероатом представляет собой азот, а другой гетероатом представляет собой серу.

В другом примере осуществления Q содержит один гетероатом, выбранный из O, N или S. В некоторых примерах осуществления гетероатом представляет собой кислород; в других примерах осуществления гетероат