Композиция для чрескожного всасывания

Композиция для чрескожного всасывания

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к композиции для чрескожного всасывания, включающей 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (далее называемый «донепезил») и/или его солянокислотному производному, моногидрохлориду 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-она (далее называемому «гидрохлорид донепезила»). Более конкретно, таковая представляет собой композицию для чрескожного всасывания, наносимую в виде повязки на поверхность кожи, чтобы непрерывно вводить это лекарственное средство в живой организм через кожу.

Базисный лекарственный препарат донепезил или его солянокислотное производное, гидрохлорид донепезила, действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми и часто испытывают трудности при глотании оральных препаратов. В некоторых случаях может быть также затруднительным введение оральной дозы пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях используют неоральное введение донепезила.

Композиции для чрескожного всасывания, использующие донепезил или гидрохлорид донепезила, уже известны, и, к примеру, препарат для чрескожного применения (такой как мазь или накожная повязка), содержащий гидрохлорид донепезила, предложен в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016. Заявка WO 2003/032960 также предлагает композицию для лечения деменции путем чрескожного всасывания, содержащую донепезил или его гидрохлорид, в приклеивающейся при надавливании клеевой композиции, и описывает, что при использовании гидрохлорида донепезила может быть получена удовлетворительная скорость проникновения через кожу благодаря введению соли уксусной кислоты в приклеивающуюся при надавливании клеевую композицию.

В общем, предпочтителен короткий период введения, когда вводится лекарственное средство для лечения болезни, но в действительности часто необходимо долговременное введение. Когда для такого долговременного введения применяют препарат для чрескожного всасывания, таковой нужно наносить и отделять почти каждый день. Более того, поскольку желательно избегать использования подвижных частей тела в качестве мест нанесения, доступные места нанесения оказываются ограниченными. Таким образом, из соображений повторяющегося нанесения препарат для чрескожного всасывания должен быть благоприятным для кожи, насколько это возможно, и должен вызывать минимальное повреждение рогового слоя и другое раздражение кожи, или, другими словами, иметь низкую степень раздражающего воздействия на кожу. Однако ни Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016, ни заявка WO 2003/032960 не обсуждают проблему чувствительности или раздражения кожи, когда повязка для чрескожного всасывания наносится на кожу, или меры преодоления этой проблемы.

Способы получения малораздражающих композиций для чрескожного всасывания включают способ снижения адгезионной способности кожи до приемлемого уровня путем корректирования состава самого приклеивающегося при надавливании клеевого средства и способ введения жидкого компонента в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства для образования геля, тем самым обеспечивая ощущение слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства как более мягкого. Для приготовления этого геля был использован способ, каковым когезионную способность улучшают сшиванием отверждаемого под давлением клеевого средства, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства делают таким, чтобы он удерживал совместимый жидкий компонент.

При приготовлении этого геля для сшивания отверждаемого под давлением клеевого средства может быть использован любой сшивающий реагент.

Однако в недавние годы сообщалось, что в композиции для чрескожного всасывания с использованием геля, включающей комбинацию конкретного типа базисного лекарственного средства и конкретного сорта сшивающего реагента, ухудшается когезионная способность слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время размещения на людях, что вело к когезионному разрушению при отделении такового.

Для разрешения таких проблем был предложен способ дополнительного стимулирования действия сшивающего реагента путем добавления полиольного соединения вместе со сшивающим реагентом (Японская Выложенная Патентная Заявка № 2003-62058), а также способ, которым этой проблемы избегают созданием слоя плацебо для приклеиваемого к коже слоя с использованием сшивающего реагента, который устойчив к когезионному разрушению при отслаивании, введением базисного лекарственного средства в слой под таковым и ламинированием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сшитого с помощью сшивающего реагента, который устойчив к потере когезионной способности даже в присутствии лекарственного препарата (Японская Выложенная Патентная Заявка № 2004-10525).

Однако в первом из названных способов (Японская Выложенная Патентная Заявка № 2003-62058) гидрофильный характер полиольного соединения может ограничивать концентрацию однородно растворенного соединения до около 5% вес. максимально, когда слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства употребляется в гидрофобной окружающей среде. Более высокая концентрация может вести к выпотеванию из слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Вследствие этого, когда в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержится относительно большое количество базисного лекарственного средства, содержание полиольного соединения, однородно растворенного в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, еще более снижается и может стать недостаточным для предотвращения когезионного разрушения слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Содержание полиольного соединения в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть повышено, но этим может быть снижено содержание отверждаемого под давлением клеевого средства в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, потенциально ухудшая адгезию. Второй способ (Японская Выложенная Патентная Заявка № 2004-10525) является успешным в контролируемом когезионном разрушении поверхности повязки во время отслаивания, но может происходить когезионное разрушение на кромке, когда концы кромки композиции для чрескожного всасывания контактируют с кожей во время применения.

[Патентная ссылка 1] JP-A-H11-315016

[Патентная ссылка 2] WO 2003/032960 А

[Патентная ссылка 3] JP-A-2003-62058

[Патентная ссылка 4] JP-A-2004-10525

Описание изобретения

В этих обстоятельствах цель настоящего изобретения состоит в представлении композиции для чрескожного всасывания для чрескожного введения донепезила и/или гидрохлорида донепезила, которая представляет собой композицию для чрескожного всасывания, имеющую хорошую адгезионную и когезионную способность, и которая устойчива к потере когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, будучи нанесенной на кожу, и устойчива к адгезионному переносу вследствие когезионного разрушения при удалении путем отслаивания.

Цель также заключается в представлении композиции для чрескожного всасывания для чрескожного введения донепезила и/или гидрохлорида донепезила, которая представляет собой композицию для чрескожного всасывания, имеющую хорошую адгезионную и когезионную способность и создающую превосходное ощущение на коже, которая обеспечивает слабое раздражение кожи во время отслаивания и которая устойчива к потере когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, будучи нанесенной на кожу, и устойчива к адгезионному переносу вследствие когезионного разрушения при удалении путем отслаивания.

В результате всестороннего исследования, нацеленного на разрешение этих проблем, авторы изобретения пришли к настоящему изобретению, обнаружив, что потеря когезионной способности в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время нанесения на кожу может быть предотвращена, и адгезионный перенос исключен во время удаления путем отслаивания, введением хлорида металла в слой сшитого приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающего донепезил и/или гидрохлорид донепезила. Соответственно этому, настоящее изобретение представляет собой следующее.

(1) Композиция для чрескожного всасывания, включающая 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид и хлорид металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства является сшитым.

(2) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (1), в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства является сшитым с использованием сшивающего реагента.

(3) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (2), в которой сшивающий реагент представляет собой алкоголят металла или хелатное соединение металла.

(4) Композиция для чрескожного всасывания согласно любому из вышеприведенных пунктов (1)-(3), в которой отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство.

(5) Композиция для чрескожного всасывания согласно любому из пунктов (1)-(4), в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства далее включает жидкий пластификатор.

(6) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (5), в которой жидкий пластификатор представляет собой алкиловый сложный эфир алифатической кислоты, полученный реакцией высшей алифатической кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода, с низшим одноатомным спиртом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.

(7) Композиция для чрескожного всасывания согласно любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6), в которой хлорид металла представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция, хлорида алюминия, хлорида двухвалентного олова и хлорида трехвалентного железа.

(8) Композиция для чрескожного всасывания согласно любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6), в которой хлорид металла представляет собой хлорид натрия.

(9) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (1), в которой хлорид металла представляет собой соль, образованную нейтрализацией гидрохлорида 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-она неорганическим основанием, содержащим металл.

(10) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (9), в которой неорганическое основание, содержащее металл, представляет собой неорганическое основание, содержащее щелочной металл или щелочноземельный металл.

Согласно композиции для чрескожного всасывания по настоящему изобретению, снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время нанесения на кожу контролируется введением хлорида металла в сшитый адгезивный слой, включающий донепезил и/или гидрохлорид донепезила, что обеспечивает получение стабильной композиции для чрескожного всасывания, которая устойчива к адгезионному переносу вследствие когезионного разрушения при отслаивании.

В частности, в композиции, включающей жидкий пластификатор в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, поскольку снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства контролируется во время размещения на коже, и поскольку жидкий пластификатор стабильно удерживается в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, возможно получить стабильную композицию для чрескожного всасывания с низкой степенью раздражающего действия на кожу, которая создает превосходное ощущение на коже и мало раздражает кожу при отслаивании и которая устойчива к адгезионному переносу вследствие когезионного разрушения при отслаивании.

Настоящее изобретение ниже разъясняется более подробно.

Композиция для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению предназначена для чрескожного всасывания донепезила и/или гидрохлорида донепезила (далее выражение «донепезил и/или гидрохлорид донепезила» может быть сокращено как «донепезил и тому подобные») и включает донепезил и/или гидрохлорид донепезила и хлорид металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, который был подвергнут процедуре сшивания. С точки зрения характеристик чрескожного всасывания, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно должен содержать по меньшей мере донепезил.

Композиция для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Примеры других вариантов применения включают лечение деменции при цереброваскулярных заболеваниях, профилактику мигрени и тому подобные.

В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению содержание донепезила и/или гидрохлорида донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства обычно варьирует от 1 до 30% вес., или предпочтительно от 3 до 20% вес. от общего веса слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если содержание составляет меньше, чем 1%, не может быть высвобождена эффективная для терапии доза, тогда как содержание более чем 30% вес. является экономически невыгодным без обеспечения каких-то дополнительных терапевтических преимуществ.

Отверждаемое под давлением клеевое средство, составляющее слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства в композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению, не является в особенности ограниченным в такой мере, насколько оно может быть сшитым, но примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров и тому подобные.

В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению является существенным, что слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства подвергнут сшиванию в процессе, например, процедуры сшивания такового. Обработка может быть проведена с помощью известных химических или физических способов сшивания (таких как сшивание в результате облучения ультрафиолетовым светом или гамма-лучами, или, иначе, электронным пучком в случае физического сшивания, или сшивание при добавлении сшивающего реагента в случае химического сшивания). Поэтому желательно, чтобы отверждаемое под давлением клеевое средство имело введенные функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, такие как гидроксильные группы, карбоксильные группы, винильные группы и тому подобные, и эти функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, могут быть введены в отверждаемое под давлением клеевое средство известными способами. Например, во время синтеза полимера для отверждаемого под давлением клеевого средства может быть добавлен и подвергнут сополимеризации мономер, имеющий гидроксильные группы, такой как гидроксиэтил(мет)акрилат, или мономер, имеющий карбоксильные группы, такой как акриловая кислота или малеиновая кислота. Сшивающая обработка слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства также может быть проведена добавлением и сополимеризацией такого мономера, как дивинилбензол, этиленгликольдиметакрилат или тому подобный, имеющий две или более винильных групп, во время синтеза полимера для отверждаемого под давлением клеевого средства, чтобы тем самым обеспечить внутримолекулярное или межмолекулярное сшивание в ходе реакции сополимеризации.

Из таковых, упомянутых выше, отверждаемое под давлением клеевое средство согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство из соображений легкости сшивания и хорошей адгезионной способности композиции для чрескожного всасывания в отношении кожи.

Акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство согласно настоящему изобретению типично представляет собой акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство, включающее алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и предпочтительно акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство, имеющее алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (основной структурной единицы), или более предпочтительно сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (первого мономерного компонента) с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и сополимер, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом) в дополнение к таковым, является в особенности желательным из соображений легкости процедуры сшивания, адгезионной способности по отношению к человеческой коже, легкости растворения лекарственного препарата и тому подобного.

Примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты и тому подобные, в которых алкильная группа является линейноцепочечной, разветвленной или циклической алкильной группой с числом атомов углерода от 1 до 18 (такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.д.), и предпочтителен алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейноцепочечной, разветвленной или циклической алкильной группой с числом атомов углерода от 4 до 18 (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил или тому подобные). Поскольку мономерный компонент, который снижает температуру стеклования полимера, является в особенности желательным для придания адгезионной способности при комнатной температуре, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейноцепочечной, разветвленной или циклической алкильной группой с числом атомов углерода от 4 до 8 (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил или тому подобный, или предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, или наиболее предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, желателен бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или тому подобные, и среди таковых в особенности желателен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, функциональными группами, способными к участию в реакции сшивания, могут быть гидроксильные группы, карбоксильные группы, винильные группы или тому подобные, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры этого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту, глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и в особенности желательна акриловая кислота. Может быть использован один такой мономер (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется прежде всего для корректирования когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила, и тому подобного. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, содержащие гидроксильную группу (которые не создают точек сшивания, так как они используются в качестве третьего мономерного компонента); (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и другие производные (мет)акриловой кислоты с амидными группами; аминоэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, диметиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, трет-бутиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; сложный эфир метоксиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксидиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполипропиленгликоля и (мет)акриловой кислоты и другие сложные эфиры алкоксиалкиленгликолей и (мет)акриловой кислоты; (мет)акрилонитрил; стиролсульфоновую кислоту, аллилсульфоновую кислоту, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновую кислоту, акриламидометилсульфоновую кислоту и прочие мономеры, имеющие фрагмент сульфоновой кислоты; и винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и другие мономеры, содержащие винильную группу, и тому подобные. Среди таковых предпочтителен виниловый сложный эфир или виниламид, и в качестве винилового сложного эфира предпочтителен винилацетат, тогда как в качестве виниламида предпочтителен N-винил-2-пирролидон. Может быть использован один из этих мономеров (третий мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты и винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 99 до 85 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, или более предпочтительно в весовом отношении от 99 до 90 частей на количество от 1 до 10 частей.

Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и еще одного мономера (третьего мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты, винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и другой мономер смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 40 до 94 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты, от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и от 5 до 50 частей другого мономера, и более предпочтительно в весовом отношении от 50 до 89 частей, от 1 до 10 частей и от 10 до 40 частей, соответственно.

Реакция полимеризации может быть проведена известными способами, без каких-либо конкретных ограничений, но один пример представляет собой способ, в котором к вышеупомянутым мономерам добавляют инициатор полимеризации (такой как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил или тому подобный), которые затем реагируют в течение от 5 до 48 часов при температуре от 50 до 70°С в растворителе (таком как этилацетат).

В особенности желательные акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства в настоящем изобретении включают, например, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, 2-гидроксиэтилового сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты и акриловой кислоты, и тому подобные, и в особенности желателен сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона.

Температура стеклования акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении варьирует в зависимости от состава сополимера, но с позиции адгезионной способности композиции для чрескожного всасывания она обычно должна составлять от -100°С до -10°С или предпочтительно от -90°С до -20°С.

В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть включен жидкий пластификатор, чтобы придать мягкость слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства и сократить болевые ощущения и раздражение кожи, возникающие в результате прилипания к коже, когда композицию для чрескожного всасывания отслаивают от кожи. Этот жидкий пластификатор может быть любым, каковой является жидким при комнатной температуре, проявляет пластифицирующее действие и совместим с полимерными адгезивами, составляющими отверждаемое под давлением клеевое средство, без ограничения, но предпочтительным является таковой, который улучшает характеристики чрескожного всасывания и устойчивость донепезила при хранении, и тому подобные. Он может быть также примешан с целью дальнейшего повышения растворимости донепезила и тому подобного в отверждаемом под давлением клеевом средстве. Примеры таких жидких пластификаторов включают алкиловые сложные эфиры алифатических кислот (например, сложные эфиры низших одноатомных спиртов с числом атомов углерода от 1 до 4, с насыщенными или ненасыщенными алифатическими кислотами, имеющими от 12 до 16 атомов углерода); насыщенные или ненасыщенные алифатические кислоты с числом атомов углерода от 8 до 10 (например, каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), каприновая кислота (декановая кислота, С10), лауриновая кислота (С12) и т.д.); этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль и прочие гликоли; оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и другие масла и жиры; этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт и другие органические растворители; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипат, сложные эфиры фталевой кислоты, диэтилсебацинат и другие пластификаторы; и жидкий парафин и прочие углеводороды, и тому подобные. Другие примеры включают этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (такие, которые являются жидкими при комнатной температуре), изотридецилмиристат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновую кислоту, диизопропиладипат, октилпальмитат, 1,3-пропандиол, глицерин и тому подобные. Среди таковых с точки зрения стабильности композиции и тому подобного предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты, насыщенная алифатическая кислота, углеводород или органический растворитель, и в особенности предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты. Может быть использован один такой жидкий пластификаторор в отдельности, или могут быть применены два или более в комбинации.

Из них, когда в качестве отверждаемого под давлением клеевого средства применяется акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство, жидкий пластификатор должен представлять собой алкиловый сложный эфир алифатической кислоты из соображений совместимости и тому подобного с акриловым отверждаемым под давлением клеевым средством, и предпочтительно должен быть сложным эфиром низшего одноатомного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, с насыщенной или ненасыщенной алифатической кислотой, имеющей от 12 до 16 атомов углерода. Такая насыщенная или ненасыщенная алифатическая кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, предпочтительно представляет собой насыщенную алифатическую кислоту, и низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть либо линейноцепочечным, либо разветвленным. Желательные примеры алифатических кислот с числом атомов углерода от 12 до 16 включают лауриновую кислоту (С12), миристиновую кислоту (С14), пальмитиновую кислоту (С16) и тому подобные, в то время как желательные примеры низших одноатомных спиртов с числом атомов углерода от 1 до 4 включают изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт, пропиловый спирт и тому подобные. Конкретные примеры в особенности желательных алкиловых сложных эфиров алифатических кислот включают изопропилмиристат, этиллаурат, изопропилпальмитат и тому подобные.

При применении алкилового сложного эфира алифатической кислоты, алифатическая кислота, имеющая от 8 до 10 атомов углерода, и/или глицерин могут быть использованы в комбинации с алкиловым сложным эфиром алифатической кислоты, чтобы улучшить характеристики чрескожного всасывания донепезила или тому подобного.

Содержание примешанного жидкого пластификатора в настоящем изобретении предпочтительно варьирует от 10 до 160 частей по весу, или более предпочтительно от 40 до 150 частей по весу, на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если количество в смеси составляет менее чем 10 частей по весу, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может не быть в достаточной степени пластифицирован для достижения желательной мягкости или сокращения раздражающего действия на кожу, тогда как если содержание превышает 160 частей по весу, жидкий пластификатор не будет удерживаться в отверждаемом под давлением клеевом средстве даже когезионными силами клеевого средства, тем самым приводя к выпотеванию на поверхности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и ослаблению адгезивного сцепления вплоть до того, что композиция может начать отслаиваться от поверхности кожи во время употребления.

В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению сшивание производят с помощью известного химического процесса сшивания (добавлением сшивающего реагента или тому подобного) или физического процесса сшивания (облучением ультрафиолетовым светом или гамма-лучами, или, иначе, электронным пучком или тому подобным), как обсуждается выше, и этот процесс сшивания может быть таким, каковой обычно употребляется в области технического применения. Сшивание добавлением сшивающего реагента предпочтительно, поскольку оно оказывает меньшее воздействие на лекарственный препарат.

В случае проведения процесса химического сшивания с использованием сшивающего реагента сшивающий реагент не является в особенности ограниченным в такой мере, насколько образование сшивающих связок не вредит донепезилу и тому подобному, и примеры включают пероксиды (такие как бензоилпероксид (ВРО) и тому подобные), оксиды металлов (такие как метасиликат-алюминат магния и тому подобные), полифункциональные изоцианатные соединения, металлоорганические соединения (такие как аланинат циркония, аланинат цинка, ацетат цинка, глицин-аммониевое соединение цинка, титановые соединения и тому подобные), алкоголяты металлов (такие как тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия, втор-бутират алюминия и тому подобные) и хелатные соединения металлов (такие как дипропокси-бис(ацетилацетонат) титана, тетраоктиленгликолят титана, изопропилат алюминия, этилацетоацетат диизопропилата алюминия, трис(этилацетоацетат) алюминия и трис(ацетилацетонат) алюминия, и тому подобные). Среди таковых предпочтителен пероксид, оксид металла, металлорганическое соединение, алкоголят металла или хелатное соединение металла, и алкоголят металла или хелатное соединение металла более предпочтительно с точки зрения эффективности образования сшивок в присутствии донепезила и/или гидрохлорида донепезила, тогда как хелатное соединение металла является наилучшим для легкости образования сшитых структур с надлежащей плотностью сшивания. Из хелатных соединений металлов в особенности желателен этилацетоацетат диизопропилата алюминия. Может быть использован один такой сшивающий реагент или могут быть применены два или более в комбинации.

Содержание в смеси сшивающего реагента варьируют в зависимости от типа сшивающего реагента и отверждаемого под давлением клеевого средства, но обычно оно составляет от 0,1 до 0,6 частей по весу или предпочтительно от 0,15 до 0,5 частей по весу на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. При уровне ниже 0,1 части по весу число точек сшивания оказывается слишком малым для придания надлежащей когезионной способности слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства, что имеет результатом опасность оставления адгезива на коже и сильного раздражения таковой вследствие когезионного разрушения во время отслаивания, тогда как при уровне свыше 0,6 части по весу имеет место увеличенная когезионная способность, но может быть невозможным получение должной адгезионной способности по отношению к коже. Более того, может быть раздражение кожи, обусловленное остаточным непрореагировавшим сшивающим реагентом.

Процедура химического сшивания может быть проведена сначала добавлением сшивающего реагента и затем нагреванием при температуре реакции сшивания или выше таковой, и температуру нагревания в этом случае выбирают в соответствии с типом сшивающего реагента, но предпочтительно она составляет от 60°С до 90°С или более предпочтительно от 60°С до 80°С. Продолжительность нагревания предпочтительно варьирует от 12 до 96 часов или более предпочтительно от 24 до 72 часов.

В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению важно, чтобы слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства вместе с донепезилом и/или гидрохлоридом донепезила содержал хлорид металла. Когда в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства включен хлорид металла, происходит меньшая потеря когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, когда композицию для чрескожного всасывания приклеивают к человеческой коже, и менее вероятно когезионное разрушение, когда слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства отделяют.

Этот хлорид металла не является в особенности ограниченным, но может представлять собой хлорид щелочного металла, такого как натрий или калий; хлорид щелочноз