Способ получения производных 11н-индоло [2,3-c]хинолина

Способ получения производных 11н-индоло [2,3-c]хинолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина, которые могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина общей формулы I, представляющих интерес как вещества, обладающие противораковой активностью [Helissey P., Giorgi-Renault S., Renault J., Cros S., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 675], а также которые могут быть использованы в синтезе противомалярийных препаратов-аналогов алкалоида изокриптолепина [Hostyn S., Maes B.U.W., Pieters L., Lemiere G.L.F., Matyus P., Hajos G., Dommisse R.A., Tetrahedron, 2005, 61, 1571].

Индекс	R	R1	R2
Ia	H	H	H
Iб	Cl	H	H
Iв	Cl	ОСН3	ОСН3
Iг	СН3	H	H
Iд	H	ОСН3	H

В литературе описаны различные подходы к синтезу производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина. Так, при кипячении азидов 3-фенилхинолина в о-дихлорбензоле происходит региоселективная термическая циклизация в производные 11H-индоло[2,3-с]хинолина [Trecourt F., Mongin F., Mallet M., Quéguiner G., Synthetic Communications, 1995, 25, 4011], также эти соединения получают окислительной фотохимической циклизацией 4-(N-фенил)аминохинолинов в смеси бензола, метанола и серной кислоты при облучении ультрафиолетом в присутствии следов йода [Dhanabal Т., Sangeetha R., Mohan P.S., Tetrahedron, 2006, 62, 6258].

Другим способом получения является реакция Фишера, взаимодействие 2,3-дигидро-1-H-хинолин-4-она с фенилгидразинами в уксусной кислоте в присутствии серной кислоты [Rousseil О., Buu-Hoi N.P., Jacquignon P., Journal of the Chemical Society, 1965, 5458; He L., Chang H., Chou Т., Savaraj N., Cheng C.C., European Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 38, 101].

Существуют также методы, основанные на палладий катализируемой реакции циклизации 4-N-(2-галогенфенил)аминохинолина [Meyers С., Rombouts G., Loones K.T.J., Coelho A., Maes B.U.W., Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 465; Jonckers T.H.M,. Maes B.U.W., Lemiere G.L.F., Rombouts G, Pieters L., Haemers A., Dommissea R.A., Synltett, 2003, 5, 615], приводящий к производным 11H-индоло[2,3-с]хинолина.

Недостатком описанных методов является либо низкая селективность, либо применение дорогостоящих катализаторов на основе палладия.

Задача изобретения - разработка способа получения производных 11Н-индоло[2,3-с]хинолина I, позволяющего расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов алкалоида изокриптолепина.

Техническим результатом является обеспечение введения требуемых заместителей в целевой продукт при одновременном формировании хинолинового ядра.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина доступные 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-оны II [Butin A.V., Uchuskin M.G., Pilipenko A.S., Tsiunchik F.A., Cheshkov D.A., Trushkov I.V., Eur. J. Org. Chem., 2010, 920] кипятят в уксусной кислоте в присутствии карбонильного железа в течение 5 мин.

Индекс	R	R1	R2
Iа	Н	Н	Н
Iб	Cl	Н	Н
Iв	Cl	ОСН3	ОСН3
Iг	СН3	Н	Н
Iд	Н	ОСН3	Н

В основе заявляемого метода лежит взаимодействие электрофильного атома углерода с нуклеофильным атомом азота при одновременном формировании хинолинового каркаса, описанное в работе [MacPhillamy H.B., Dziemam R.L., Lucas R.A., Kuehne M.E., J. Am. Chem. Soc., 1958, 2172].

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа-д приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа-д, а тем самым и номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 11H-индоло[2,3-с]хинолина.

Пример 1.

Смесь 0.5 г (1.6 ммоль) 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она Iа, 1.83 г (32 ммоль) карбонильного железа и 25 мл уксусной кислоты нагревают до полного растворения исходного соединения и кипятят в течение 5 мин. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют этилацетатом (20×15 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 1,4-диоксана. Выход 68% (0. 24 г).

Т_пл.>250 (разложение).

Найдено C₁₈H₁₄N₂O₃, % С, 82.60; Н 4.70; N 12.80.

Вычислено: С 82.55; Н 4.62; N 12.83.

Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 7.32-7.37 (м, 1Н, H_Ar), 7.48-7.53 (м, 1Н, H_Ar), 7.68-7.78 (м, 3Н, H_Ar), 8.13-8.16 (м, 1Н, H_Ar), 8.31-8.34 (м, 1Н, H_Ar), 8.52-8.55 (м, 1Н, H_Ar), 9.61 (с, 1Н, H_Py), 12.75 (с, 1Н, NH).

Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д.): 111.9, 114.3, 117.0, 120.1, 120.6, 121.9, 122.1, 125.6, 125.7, 128.1, 129.2, 138.8, 139.9, 144.6, 145.1.

Пример 2.

Смесь 0.5 г (1.6 ммоль) 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она Ia, 0.183 г (3.2 ммоль) карбонильного железа и 25 мл уксусной кислоты нагревают до полного растворения исходного соединения и кипятят в течение 10 мин. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют этилацетатом (20×15 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 1,4-диоксана. Выход 25% (0.09 г).

Пример 3.

Смесь 0.5 г (1.6 ммоль) 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она Iа, 3.66 г (64 ммоль) карбонильного железа и 25 мл уксусной кислоты нагревают до полного растворения исходного соединения и кипятят в течение 5 мин. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют этилацетатом (20×15 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 1,4-диоксана. Выход 67% (0.238 г).

Пример 4.

Смесь 0.5 г (1.6 ммоль) 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она Iа, 1.83 г (32 ммоль) карбонильного железа и 25 мл уксусной кислоты нагревают до полного растворения исходного соединения и кипятят в течение 20 мин. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды, нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют этилацетатом (20×15 мл), объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают с активированным углем и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 1,4-диоксана. Выход 55% (0.2 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии времени реакции, избытка карбонильного железа на выход 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа (примеры 1-4).

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выход 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа
Пример	Соотношение	Время реакции, мин	Выход, %
соединение Ia, моль	Железо карбонильное, моль
1	1	20	5	68
2	1	2	10	25
3	1	40	5	67
4	1	20	20	55

Как видно из таблицы 2, оптимальным условием синтеза целевого продукта 11H-индоло[2,3-с]хинолина I является кипячение 4-[2-(2-нитрофенил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-онов II, в уксусной кислоте с двадцатикратным избытком карбонильного железа в течение 5 мин. Увеличение избытка карбонильного железа не приводит к увеличению выхода продукта реакции, а при двукратном наблюдается осмоление и выход не превышает 25%.

Более продолжительное кипячение приводит к осмолению и, как следствие, к снижению выхода целевого продукта.

Заявляемым способом получен ряд производных 11H-индоло[2,3-с]хинолина Iа-д.

Способ получения производных 11Н-индоло[2,3-с]хинолина общей формулы I

Индекс	R	R1	R2
Iа	Н	Н	Н
Iб	Cl	Н	Н
Iв	Cl	ОСН3	ОСН3
Iг	СН3	Н	Н
Iд	Н	ОСН3	Н

характеризующийся тем, что производные 4-[2-(2-нитрофенил)-1Н-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она II кипятят в уксусной кислоте в присутствии двадцатикратного мольного избытка карбонильного железа в течение 5 мин.