2-замещенные бензимидазолы

2-замещенные бензимидазолы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается 2-замещенных бензимидазолов, обладающих ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (RSV). Кроме того, оно касается композиций, содержащих такие соединения в качестве активного ингредиента, а также способов получения указанных соединений и композиций.

RSV, или респираторно-синцитиальный вирус, представляет собой большой РНК-вирус, член семейства Paramyxoviridae, подсемейства Pneumovirinae вместе с коровьим RSV-вирусом. RSV человека ответственен за ряд заболеваний дыхательного тракта у людей всех возрастов во всем мире. В младенческом и детском возрасте он является основной причиной заболевания нижнего отдела дыхательного тракта. Более половины всех детей сталкиваются с RSV в первый год своей жизни и почти все в течение первых двух лет. У маленького ребенка инфекция может вызвать поражение легких, которое продолжается в течение лет и может способствовать развитию хронического заболевания легких в последующей жизни (хронического затрудненного дыхания, астмы). Дети старшего возраста и взрослые при RSV-инфицировании часто страдают от (пагубной) обычной простуды. В старости восприимчивость снова повышается, и у людей пожилого возраста RSV причастен к появлению вспышек пневмонии, результатом которой является значительная смертность.

Инфицирование вирусом из данной подгруппы не защищает против последующего инфицирования RSV-изолятом из той же подгруппы в следующем зимнем сезоне. Таким образом, повторное инфицирование RSV является обычным, несмотря на существование только двух подтипов A и B.

В настоящее время только три лекарственных средства одобрены для применения против RSV-инфицирования. Первое представляет собой рибавирин, нуклеозидный аналог, и обеспечивает аэрозольное лечение для серьезного RSV-инфицирования у госпитализированных детей. Аэрозольный способ введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и весьма непостоянная эффективность ограничивают его применение. Два других лекарственных средства респигам® и паливизумаб, иммуностимуляторы поликлональных и моноклональных антител, предназначены для использования превентивным образом.

Другие попытки разработки безопасной и эффективной RSV-вакцины до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не защищают от болезни и фактически в некоторых случаях усиливают заболевание при последующем инфицировании. Аттенуированные живые вакцины прошли испытание с ограниченным успехом. Ясно, что имеется потребность в эффективном нетоксическом и легко водимом лекарственном средстве против RSV-репликации.

В WO-01/00611, WO-01/00612 и WO-01/00615 в качестве ингибиторов RSV-репликации описаны группы бензимидазолов и имидазопиридинов. Соединения по настоящему изобретению отличаются от соединений уровня техники как по химической структуре, так и по профилю активности.

Настоящее изобретение касается ингибиторов RSV-репликации, которые могут быть представлены формулой (I)

их аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где

Q означает гидрокси, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкилоксикарбониламино, карбоксил, С_1-6алкилоксикарбонил, C_1-6алкилкарбонил, циано, аминокарбонил, моно или ди(С_1-6алкил)аминокарбонил, полигалогенC_1-6алкил;

каждый Alk независимо представляет собой С_1-6алкандиил;

R¹ означает Ar² или моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-a]пиридинила и 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила; где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, карбоксил, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, полигалогенС_1-6алкил, С_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диC_1-6алкиламинокарбонил;

R² означает атом водорода или С_1-6алкил;

R³ и R⁴ независимо друг от друга означают атом водорода, C_1-6алкил, Ar², Ar²С_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, Ar²карбонил, Ar²C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкилсульфонил, аминосульфонил, Ar¹сульфонил, Ar¹C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, аминоC_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, аминокарбонилC_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонилC_1-6алкил, гидроксикарбонилC_1-6алкил, аминосульфонилC_1-6алкил, Het, Het-С_1-6алкил, Het-карбонил, Het-сульфонил, Het-С_1-6алкилсульфонил и Het-С_1-6алкилкарбонил;

Ar¹ означает фенил или фенил, замещенный 1 или несколькими заместителями, например, 2, 3 или 4, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила и С_1-6алкилокси;

Ar² означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3, 4 или 5, выбранными из галогена, циано, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, цианоС_1-6алкила, цианоC_2-6алкенила, цианоC_2-6алкинила, Ar¹, Ar¹C_1-6алкила, R^5b-O-, R^5b-S-, -N(R^5aR^5b), полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, R⁶-C(=O)-, R^5b-O-C(=O)-, N(R^5aR^5b)-C(=O)-, N(R^5aR^5b)-сульфонила, R^5b-O-С_1-6алкила, R^5b-S-C_1-6алкила, R⁶-S(=O)₂-С_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C_1-6алкила, R⁶-C(=O)-C_1-6алкила, R^5b-O-C(=O)-C_1-6алкила, N(R^5aR^5b)-C(=O)-C_1-6алкила, R⁶-C(=O)-NR^5b-, R⁶-S(=O)₂-амино, R⁶-C(=O)-O-, R⁶-C(=O)-NR^5b-C_1-6алкила, R⁶-C(=O)-O-С_1-6алкила;

R^5a означает атом водорода, С_1-6алкил, Ar¹, Ar¹C_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, Ar¹С_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкилсульфонил, Ar¹сульфонил, Ar¹C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, аминоC_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, Het, Het-C_1-6алкил, Het-карбонил, Het-сульфонил, Het-C_1-6алкилкарбонил;

R^5b означает атом водорода, С_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹C_1-6алкил;

R⁶ означает C_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹C_1-6алкил;

Het означает гетероцикл, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, пирролидинила, пирролидинонила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксанила, бензодиоксолила, индолинила, индолила, каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен оксо, амино, Ar¹, С_1-6алкилом, аминоC_1-6алкилом, Ar¹C_1-6алкилом, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкилом, моно- или ди(С_1-6 алкил)амино, гидроксиC_1-6алкилом, C_1-6алкоксиС_1-6алкилом, цианоC_1-6алкилом, аминокарбонилC_1-6алкилом, моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкилом, карбоксилС_1-6алкилом, C_1-6алкоксикарбонилC_1-6алкилом.

Изобретение также касается применения соединения формулы (I) или его аддитивной соли, или стереохимически изомерной формы для производства лекарственного средства для ингибирования RSV-репликации. Или изобретение касается способа ингибирования RSV-репликации у теплокровного животного, включающего введение эффективного количества соединения формулы (I) или его аддитивной соли, или стереохимически изомерной формы.

Используемый в данном описании выше и далее термин "полигалогенС_1-6алкил", как группа или часть группы, например, в полигалогенC_1-6алкилокси, определяют как моно- или полигалогензамещенныйС_1-6алкил, в частности, C_1-6алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или несколькими атомами галогена, такой как метил или этил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также включены перфторС_1-6алкильные группы, которые представляют собой C_1-6алкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае, когда к алкильной группе присоединено более одного атома галогена, в рамках определения полигалогенC_1-4алкила атомы галогена могут быть одинаковыми или различными.

Каждый Ar может быть незамещенным фенилом или фенилом, имеющим 1-5 заместителей, например, 5 или 4 заместителя, или до 3 заместителей, что является предпочтительным, или до двух заместителей, или один заместитель.

ГидроксиC_1-6алкильная группа, если замещена по атому кислорода или атому азота, предпочтительно представляет собой гидроксиC_2-6алкильную группу, где гидроксигруппа и атом кислорода или азота разделены по меньшей мере двумя атомами углерода.

Используемый в данном описании термин "C_1-4алкил", как группа или часть группы, определяет линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; "С_1-6алкил" включает C_1-6алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и подобные. Из числа C_1-6алкилов представляет интерес C_1-4алкил.

Термин "C_2-6алкенил", как группа или часть группы, определяет линейные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие насыщенные связи углерод-углерод и по меньшей мере одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и подобные. Из числа C_2-6алкенилов представляет интерес C_2-4алкенил.

Термин "C_2-6алкинил", как группа или часть группы, определяет линейные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие насыщенные связи углерод-углерод и по меньшей мере одну тройную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и подобные. Из числа C_2-6алкинилов представляет интерес C_2-4алкинил.

C_3-7циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

C_1-6алкандиил определяет двухвалентные линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные. Из числа C_1-6алкандиилов представляет интерес C_1-4алкандиил.

Как использовано в данном описании выше группа (=O) образует карбонильный фрагмент, если присоединена к атому углерода, сульфоксидный фрагмент, если присоединена к атому серы, и сульфонильный фрагмент, если две указанных группы присоединены к атому серы.

Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и йода.

Следует отметить, что положения радикалов на каком-либо молекулярном фрагменте, используемом в определениях, могут быть любого на таком фрагменте, пока он является химически стабильным.

Радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, пока не указано иначе. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Если любая переменная встречается в каком-либо компоненте более одного раза, каждое определение является независимым.

Термины "соединения формулы (I)" или "настоящие соединения", или аналогичные термины, используемые в данном описании и далее, означают, что включены соединения формулы (I), их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы.

Некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или несколько хиральных центров и существовать в виде стереохимически изомерных форм. Используемый в данном описании термин "стереохимически изомерные формы" определяет все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющих различные трехмерные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которые могут иметь соединения формулы (I).

Пока не приведено или не указано иное, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, в чистом виде или в виде смеси друг с другом, включены в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, которые приведены в данном описании, определены как изомеры, по существу не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм указанных соединений или промежуточных соединений той же основной молекулярной структуры. В частности, термин «стереоизомерно чистые» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие других), более конкретно, соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток от 90% до 100%, еще более конкретно, имеющие стереоизомерный избыток от 94% до 100% и наиболее конкретно, имеющие стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистые» и «диастереомерно чистые» следует понимать аналогичным образом, но по отношению к энантиомерному избытку и диастереомерному избытку рассматриваемой смеси, соответственно.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по данному изобретению можно получить, используя известные в данной области методики. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами таких соединений являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры можно разделить хроматографическими методами, используя хиральные стационарные фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется конкретный стереоизомер, указанное соединение может быть синтезировано стереоспецифическими способами получения. Полезно использовать в таких способах энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы (I) можно получить отдельно обычными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Для некоторых соединений формулы (I) или их солей и промежуточных соединений, используемых при их получении, не определяли экспериментально абсолютную стереохимическую конфигурацию. Специалист в данной области сможет определить абсолютную конфигурацию таких соединений, применяя известные в данной области способы, такие как, например, рентгеновская дифракция.

Предполагается также, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковые атомные номера, но различные массовые числа. Обычным примером, но без ограничения, являются изотопы водорода, включающие тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают C-13 и C-14.

Если любая переменная (например, галоген или C_1-6алкил) встречается в каком-либо компоненте более одного раза, то каждое определение является независимым.

Предполагается также, что термин "соединения формулы (I)" или аналогичные термины, такие как "соединения по изобретению" и подобные, включают также любые пролекарства, которые могут образовывать соединения формулы (I). Используемый в данном описании термин "пролекарство" включает, как предполагается, любые фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, при условии, что полученный продукт in vivo биотрансформации данного производного является активным лекарственным средством, как определено для соединений формулы (I). При этом обычно включают ссылку на работу Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), описывающую пролекарства. Пролекарства предпочтительно имеют превосходную растворимость в воде, повышенную биодоступность и легко метаболизируются in vivo в активные ингибиторы. Пролекарства соединения по настоящему изобретению можно получить модификацией присутствующих в соединении функциональных групп таким образом, чтобы модифицированные вещества расщеплялись посредством рутинной манипуляции или in vivo в исходное соединение.

Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные пролекарства, которые поддаются гидролизу in vivo и являются производными соединений формулы (I), имеющих гидроксильную или карбоксильную группу. Гидролизуемый in vivo сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного, давая исходную кислоту или спирт. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксила включают С_1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, например, метоксиметиловые, С_1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, C_3-8циклоалкоксикарбонилоксиC_1-6алкиловые сложные эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловые; и С_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловые, которые могут образоваться по любой карбоксильной группе в соединениях по данному изобретению.

Гидролизуемые in vivo сложноэфирные соединения формулы (I), содержащие гидроксигруппу, включают сложные неорганические эфиры, такие как сложные фосфатные эфиры, и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые разлагаются в результате in vivo гидролиза сложного эфира, давая исходную гидроксигруппу. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор in vivo гидролизуемых эфирообразующих групп для гидроксигруппы включает алканоил, бензоил, фенилацетил, замещенный бензоил и алкоксикарбонил (с получением сложных алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают морфолино и пиперазино, связанные кольцевым атомом азота через метиленовую группу с положением 3 или 4 бензоильного кольца. Алканоильные сложные эфиры представляют собой, например, любые C_1-30алканоильные сложные эфиры, в частности, C_8-30алканоильные сложные эфиры, более конкретно C_10-24алканоильные сложные эфиры, еще более конкретно, C_16-20алканоильные сложные эфиры, где алкильная часть может иметь одну или несколько двойных связей. Примерами алканоильных сложных эфиров являются деканоат, пальмитат и стеарат.

Подразумевается, что термин "соединения формулы (I)" или любые аналогичные термины, такие как "соединения по изобретению" и подобные, включают любые метаболиты, которые образуются in vivo при введении лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов, соответствующих изобретению, включают, но не ограничиваются ими, (a) гидроксиметильное производное соединения формулы (I), содержащего метильную группу; (b) гидроксипроизводное соединения формулы (I), содержащего алкоксигруппу; (c) втор-аминопроизводное соединения формулы (I), содержащего третичную аминогруппу; (d) первичное аминопроизводное соединения формулы (I), содержащего вторичную аминогруппу; (e) фенольное производное соединения формулы (I), содержащего фенильный фрагмент; и (f) производное карбоновой кислоты соединения формулы (I), содержащего амидную группу.

Подразумевается, что термин "соединения формулы (I)" или любые аналогичные термины, такие как "соединения по изобретению" и подобные, включают N-оксидные формы соединений формулы (I), которые представляют собой соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до N-оксидной формы.

Подразумевается, что термин "соединения формулы (I)" или любые аналогичные термины, такие как "соединения по изобретению" и подобные, включают комплексы металлов или хелаты соединений формулы (I), в частности, с физиологически приемлемыми ионами металлов, например ионами Mg, Ca, Fe, Zn.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являющиеся или не являющиеся фармацевтически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения.

Предполагается, что приведенные выше фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований включают терапевтически активные нетоксические формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно легко получить обработкой основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, парааминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И наоборот, указанные формы солей можно преобразовывать обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно преобразовать в формы аддитивных солей с нетоксическими металлами или аминами обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и подобные.

Используемый в данном описании термин «аддитивная соль» включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в своих таутомерных формах. Хотя такие формы явно не указаны в приведенной ниже формуле, предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения.

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a):

Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b):

В (I-a) и (I-b) Q, Alk, R¹, R², R³, R⁴ являются такими, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из определенных в данном описании подгрупп соединений формулы (I).

Один вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a-1):

Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b-1):

В (I-a-1) и (I-a-2) Q, Alk, R¹, R² и R⁴ являются такими, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из определенных в данном описании подгрупп соединений формулы (I);

и R⁷, R⁸, R⁹ независимо друг от друга имеют такие же значения, как заместители в Ar², которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.

Следует понимать, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-a), (I-b), (I-a-1), (I-b-1), а также любая другая определенная в данном описании подгруппа, как считают, включает также любые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы таких соединений.

В (I-a-1) и (I-b-1) радикалы

(a) R⁷, R⁸, R⁹ предпочтительно и независимо друг от друга означают C_1-6алкил или R^5b-O-С_1-6алкил; и R⁸ и/или R⁹ также могут означать атом водорода; или

(b) R⁷, R⁸ более предпочтительно и независимо друг от друга означают C_1-6алкил или R^5b-O-С_1-6алкил; и R⁹ означает атом водорода; или

(c) R⁷, R⁸ еще более предпочтительно означают C_1-6алкил; и R⁹ означает атом водорода; или

(d) R⁷ означает C_1-6алкил, R⁸ означает R^5b-O-C_1-6алкил; и R⁹ означает атом водорода.

В (a)-(d) R^5b является таким, как указано в определениях соединений формулы (I) или любых их подгрупп.

Подгруппы I соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любую определенную в данном описании подгруппу соединений формулы (I), где один или оба радикала Alk представляют собой этилен или метилен, более конкретно, подгруппу, где один или оба радикала Alk представляют собой метилен.

Подгруппы II соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, где

(a) R¹ означает Ar² или гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, хинолинила, бензофуранила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, карбоксил, С_1-6алкил, С_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, гидроксилС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, полигалоген C_1-6алкил, С_1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диС_1-6алкиламинокарбонил;

(b) R¹ означает Ar² или гетероцикл, выбранный из хинолинила, бензимидазолила, пиразинила или пиридила; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, циано, карбоксил, C_1-6алкил, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксиC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкил, полигалогенС_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- и диС_1-6алкиламинокарбонил;

(c) R¹ означает Ar², хинолинил, бензимидазолил, пиразинил или пиридил, где каждый из указанных радикалов необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси;

(d) R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, C_1-6алкил, С_1-6алкилокси; хинолинил; бензимидазолил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; пиридил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, C_1-6алкила, бензилокси и С_1-6алкилокси; пиразинил, необязательно замещенный вплоть до трех радикалами, выбранными из С_1-6алкила; или пиридил, замещенный или необязательно замещенный, как определено выше в (a)-(i); или где

(e) R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С_1-6алкил, C_1-6алкилокси;

(f) R¹ означает пиразинил, необязательно замещенный вплоть до трех радикалами, выбранными из C_1-6алкила,

(g) R¹ означает пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, C_1-6алкил, галоген, C_1-6алкилокси, Ar¹С_1-6алкилокси и (C_1-6алкилокси)C_1-6алкилокси;

(h) R¹ означает пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, C_1-6алкил, галоген и С_1-6алкилокси;

(i) R¹ означает пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси и С_1-6алкил;

(j) R¹ означает пиридил, замещенный гидрокси и С_1-6алкилом.

Группа Ar² в определениях R¹ может также представлять собой фенил или фенил, замещенный 1-5, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкилсульфониламино, циано, С_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, фенила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, С_1-6алкилокси, полигалогенС_1-6алкилокси, фенокси, аминокарбонила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонила, гидроксикарбонила, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алкилкарбонила, аминосульфонила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонила.

Группа Ar² в определениях R¹ может также представлять собой Ar¹, т.е. фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, и C_1-6алкилокси.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где Alk означает метилен и R¹ является таким, как определено выше в (a)-(j).

Подгруппы III соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I и II, где R² означает атом водорода.

Подгруппы IV соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, II и III, где

(a) R³ и R⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, C_1-6алкила, Ar², Ar²C_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, Ar²карбонила, Ar²C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкилсульфонила, Ar¹C_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилоксиC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, аминокарбонилC_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкила, гидроксикарбонилC_1-6алкила, аминосульфонилC_1-6алкила, Het, Het-C_1-6алкил; или

(b) R³ и R⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, C_1-6алкила, Ar², Ar²C_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, Ar²карбонила, Ar²C_1-6алкилкарбонила, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилC_1-6алкила, гидроксикарбонилС_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, Het, Het-С_1-6алкила;

(c) R³ и R⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, морфолинилС_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, карбоксилС_1-6алкила, аминокарбонилC_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкила и Ar²; или

(d) R³ и R⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, гидроксиC_1-6алкила, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, карбоксилC_1-6алкила, аминокарбонилC_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминокарбонилC_1-6алкила и Ar²; или

(e) R³ и R⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, гидроксиC_1-6алкила, аминокарбонилC_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила и Ar²; или

(f) R³ и R⁴, каждый независимо, выбран из атома водорода, гидроксиC_1-6алкила, аминокарбонилC_1-6алкила и Ar².

Дополнительные варианты осуществления изобретения представляют собой соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где R³ является таким, как указано в определениях соединений формулы (I) или в (a)-(f) в предыдущем абзаце, и R⁴ означает Ar².

Дополнительные варианты осуществления изобретения представляют собой соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где R³ означает атом водорода и R⁴ означает Ar².

Группа Ar² в определениях R³ и R⁴ также может представлять собой фенил или фенил, замещенный 1-5, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно или ди(C_1-6алкил)амино, C_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкилсульфониламино, циано, С_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, фенила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, С_1-6алкилокси, полигалогенC_1-6алкилокси, фенокси, аминокарбонила, моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкилкарбонила, аминосульфонила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонила.

Группа Ar² в определениях R³ и R⁴ также может представлять собой Ar¹, т.е. фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкил и C_1-6алкилокси.

Группа Ar² в радикалах Ar²C_1-6алкил, Ar²карбонил, Ar²C_1-6алкилкарбонил в определениях R³ и R⁴ также может представлять собой Ar¹.

Подгруппы V соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любые определенные в данном описании подгруппы соединений формулы (I), например, приведенные выше подгруппы I, II, III и IV, где

(a) R^5a означает атом водорода, С_1-6алкил, Ar¹, Ar¹C_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, Ar¹C_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилсульфонил, Ar¹сульфонил, Ar¹C_1-6алкилсульфонил, С