Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов

Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к агонистам S1P1/EDG1 рецептора (липидактивируемый, сопряженный с G-белком, специфичный в отношении сфингозин-1-фосфата рецептор) формулы (I) и их применению в качестве активных ингредиентов при получении фармацевтических композиций. Изобретение также касается родственных аспектов, включающих способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и их применение в качестве соединений, улучшающих сосудистую функцию, и в качестве иммуномоделирующих агентов, либо самостоятельно, либо в комбинации с другими активными соединениями или методами лечения.

Предпосылки создания изобретения

Человеческая иммунная система призвана защищать организм от посторонних микроорганизмов и субстанций, вызывающих инфекцию или болезнь. Комплексные регуляторные механизмы обеспечивают направленность иммунного ответа против внедрившейся субстанции или организма, но не направленного против хозяина. В некоторых случаях в таких контрольных механизмах нарушается регуляция, что может приводить к возникновению аутоиммунных ответов. Следствием неконтролируемого ответа на воспаление является серьезная опасность для органа, клетки, ткани или сустава. При современных методах лечения иммунная система в таких случаях в целом обычно подавляется, и способность организма реагировать на инфекцию также подвергается при этом серьезному риску. Типичные лекарства, применяемые в этом случае, включают азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин или метотрексат. Кортикостероиды, которые ослабляют воспаление и подавляют иммунный ответ, могут вызывать побочные эффекты при длительном лечении. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут уменьшать боль и воспаление, однако, они также проявляют нежелательные побочные эффекты. Альтернативные методы лечения включают применение агентов, активирующих или блокирующих цитокиновую передачу сигнала.

Орально активные соединения с иммуномоделирующими свойствами без опасных иммунных ответов и с пониженными побочными эффектами значительно улучшают современные методы лечения воспалительных болезней.

В области трансплантации органов иммунный ответ хозяина должен быть супрессирован для предотвращения отторжения органа. Трансплантируемый орган реципиента может подвергаться риску частичного отторжения даже при использовании иммунодепрессивных лекарств. Отторжение чаще всего происходит в первые несколько недель после трансплантации, но случаи отторжения могут наступить также и после нескольких месяцев или даже лет после трансплантации. Комбинации вплоть до трех или четырех лекарственных препаратов, используемых вместе, максимально защищают от отторжения и при этом минимизируют побочные эффекты. Современные стандартные лекарства, используемые для лечения отторжения трансплантируемых органов, входят во взаимодействие с дискретным метаболизмом при активации Т-типа или В-типа лимфоцитов. Примерами таких лекарств служат циклоспорин, даклицумаб, вазиликсимаб, эверолимус или FK506, которые взаимодействуют с процессами цитокиновой секреции или передачи сигнала; азатиоприн или лефлуномид, которые ингибирует синтез нуклеотидов; или 15-деоксиспергуалин, являющийся ингибитором дифференцировки лейкоцитов.

Наилучшие результаты, полученные при иммуносупрессивной терапии крови, относятся к действию, оказываемому этими лекарственными препаратами; однако, генерализованная иммуносупрессия, которая достигается с помощью этих лекарств, ослабляет иммунную защиту организма против инфекции и злокачественных новообразований. Кроме того, стандартные иммуносупрессивные лекарства часто используются в больших дозах и могут быть причиной или ускорять повреждение органа.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I), которые являются агонистами для G белок-сопряженного рецептора S1P1/EDG1 и обладают сильнодействующим и продолжительным иммуномоделирующим эффектом, который достигается посредством сокращения числа циркулирующих и инфильтрацирующих Т- и В-лимфоцитов, без оказания при этом повреждающего воздействия на их созревание, память или экспансию. Сокращение циркуляции Т- и В-лимфоцитов в результате S1P1/EDG1 агонизма возможно в комбинации с наблюдаемым улучшением функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, делает возможным применение таких соединений для лечения неконтролируемой воспалительной болезни и улучшения сосудистой функции.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться самостоятельно или в комбинации со стандартными лекарствами, ингибирующими Т-клеточную активацию, предоставляя новую иммуномоделирующую терапию с пониженной предрасположенностью к инфекциям по сравнению со стандартной иммуносупрессивной терапией. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с пониженными дозами лекарств, традиционно используемых в иммуносупрессивной терапии для достижения иммуномоделирующей активности, что является очень важным, учитывая, с другой стороны, что снижение повреждения пересаженного органа ассоциируется с применением более высоких доз иммуносупрессивных лекарств. Результаты наблюдения по улучшению функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, дополнительно свидетельствуют в пользу рассматриваемых соединений в связи с вызываемым ими улучшением сосудистой функции.

Нуклеотидная и аминокислотная последовательности для человеческого S1P1/EDG1 рецептора известны из области техники и публикаций, например, в: Нlа, Т., and Maciag, Т.J., Biol. Chem., 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 (опубликован 17 октября 1991 г.); WO 99/46277 (опубликован 16 сентября 1999 г.). Потенциальная возможность и эффективность соединений формулы (I) исследовались с помощью GTPγS анализа для определения ЕС₅₀ величин и посредством измерения циркулирующих лимфоцитов у крыс после орального введения, соответственно (см. примеры).

Общие термины, используемые выше и далее, имеют в этом описании следующие значения, если не указано иначе.

При использовании множественной формы соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и им подобных терминов имеется в виду также единичная форма соединения, соли или им подобных.

Любая ссылка, используемая выше и далее, на соединение формулы (I) подразумевает также ссылку на соли, в частности, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I), как уместную и целесообразную.

Термин «С_1-5алкил», самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от одного до пяти. Предпочтительные примеры C_1-5алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил и изопентил.

Аналогично, термин «С_1-4алкил», самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от одного до четырех. Предпочтительные примеры С_1-4алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

Аналогично, термин «C_1-3алкил», самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или, предпочтительно линейные, группы с числом атомов углерода от одного до трех, и представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил.

Аналогично, термин «С_2-5алкил», самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от двух до пяти. Предпочтительные примеры С_2-5алкильных групп представляют собой этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил и изопентил.

Аналогично, термин «С_2-4алкил», самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от двух до четырех. Предпочтительные примеры С_2-4алкильных групп представляют собой этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

Термин «С_1-4алкоксигруппа», самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С_1-4алкил. Предпочтительные примеры С_1-4алкоксигрупп представляют собой этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и изобутоксигруппу.

Термин «С_1-3алкоксигруппа», самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С_1-3алкил.

Термин «С_2-5алкоксигруппа», самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С_2-5алкил. Примеры С_2-5алкоксигрупп представляют собой этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу и изопентоксигруппу.

Термин «галоген» подразумевает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Соли представляют собой предпочтительно фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям, см., например: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более стерео- или асимметрических центров, таких как один или более асимметрических атомов углерода. Соединения формулы (I) могут таким образом присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники.

i) Изобретение относится к пиридин-3-ил производным формулы (I),

,

где символ # указавает на два атома углерода фенильного кольца, несущего R¹, R² и R³, к любому из которых может быть присоединена группа А; и где

А представляет собой

, , ,

, , ,

или

или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с фенильным кольцом формулы (I), несущим R¹, R² и R³;

R¹ представляет собой водород, C_1-3алкил, фтор, хлор, метоксигруппу или цианогруппу;

R₂ представляет собой С_2-5алкил или С_1-4алкоксигруппу;

R³ представляет собой водород, и в случае, когда группа А присоединена в п-положение относительно R² фенильного кольца формулы (I), несущего R¹, R² и R³, R³ дополнительно может представлять собой метильную группу;

R⁴ представляет собой водород, С_1-3алкил, С_1-3алкоксигруппу или галоген;

R⁵ представляет собой водород, С_1-3алкил, C_1-3алкоксигруппу или галоген;

R⁶ представляет собой гидроксиС_1-5алкил, 2,3-дигидроксипропил, ди-(гидpoкcи-C_1-4aлкил)C_1-4aлкил, -CH₂-(CH₂)_k-NR⁶¹R⁶², -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -CH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁶³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, гидроксигруппу, гидроксиС_2-3алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)-С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -ОCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴ или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴;

R⁶¹ представляет собой водород, С_1-3алкил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, карбоксиметил, 1-(С_1-5алкилкарбокси)метил, 2-карбоксиэтил или 2-(С_1-5алкилкарбокси)этил;

R⁶² представляет собой водород, метил или этил;

R⁶³ представляет собой С_1-3алкил, метиламиногруппу, этиламиногруппу или диметиламиногруппу;

R⁶⁴ представляет собой гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил или 2,3-дигидроксипропил;

k представляет собой целое число 1, 2 или 3;

m представляет собой целое число 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2; и

R⁷ представляет собой водород, С_1-6алкил, или галоген;

и их солям.

ii) Особый вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно варианту i), где А представляет собой

, , ,

или

или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с фенильным кольцом формулы (I), несущим R¹, R² и R³;

и их солям.

iii) Другой особый вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно варианту i), где А представляет собой

, или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с фенильным кольцом формулы (I), несущим R¹, R² и R³;

и их солям.

iv) Другой особый вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно варианту i), где А представляет собой

или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с фенильным кольцом формулы (I), несущим R¹, R² и R³;

и их солям.

v) Другой особый вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно варианту i), где А представляет собой

,

и их солям.

vi) Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-v), где R¹ представляет собой метильную группу, и их солям.

vii) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-vi), где R² представляет собой н-пропил, н-бутил, изобутил, изоамил, пропоксигруппу или изопропоксигруппу, и их солям.

viii) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-vi), где R² представляет собой изобутил или изопропоксигруппу, и их солям.

ix) Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-viii), где R³ представляет собой водород, и их солям.

х) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R⁴ представляет собой водород, R⁵ представляет собой метил, этил или метоксигруппу, и R⁷ представляет собой метил, этил или галоген, и их солям.

xi) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R⁴ представляет собой водород, и R⁵ и R⁷ представляют собой метильную группу, и их солям.

xii) Особый предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R⁴ представляет собой водород, R⁵ представляет собой метильную группу, и R⁷ представляет собой этильную группу, и их солям.

xiii) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R⁴ представляет собой водород, R⁵ представляет собой метоксигруппу, и R⁷ представляет собой атом хлора, и их солям.

xiv) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-xiii), где R⁶ представляет собой гидроксиС_1-5алкил, 2,3-дигидроксипропил, -CH₂-(CH₂)_k-NR⁶¹R⁶², -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, гидроксигруппу, гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)-С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-мeтoкcипpoпoкcигpyппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴ или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, и их солям.

xv) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенилпроизводным согласно одному из вариантов i)-xiii), где R⁶ представляет собой гидроксигруппу, гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)-С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴ или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, и их солям.

xvi) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-xiii), где R⁶ представляет собой 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR, и их солям.

xvii) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-xiii), где R⁶ представляет собой -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴ и R⁶⁴ представляет собой гидроксиметил, и их солям.

xviii) Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно одному из вариантов i)-xvii), где группу А присоединена в п-положение относительно R² фенильного кольца формулы (I), несущему R¹, R² и R³, и их солям.

xix) Особо предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно варианту i), где А представляет собой

, или ,

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с фенильным кольцом формулы (I), несущим R¹, R² и R³; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой изобутил или изопропоксигруппу; R³ представляет собой водород; R⁴ представляет собой водород или метоксигруппу; R⁵ представляет собой водород, метил, этил или метоксигруппу; R⁶ представляет собой 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу или -ОCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴; и R⁷ представляет собой водород, метил, этил или хлор; и их солям.

хх) Другой очень предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фенильным производным согласно варианту i), где А представляет собой

или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с фенильным кольцом формулы (I), несущим R¹, R² и R³;

R¹ представляет собой водород или С_1-3алкил;

R² представляет собой С_2-5алкил или С_1-4алкоксигруппу;

R³ представляет собой водород, и в случае, когда группа А присоединена в п-положение относительно R² фенильного кольца формулы (I), несущего R¹, R² и R³, R³ дополнительно может представлять собой метильную группу;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой С_1-3алкил;

R⁶ представляет собой гидроксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴;

R⁶¹ и R⁶² оба представляют собой водород; и

R⁷ представляет собой С_1-3алкил;

и их солям.

xxi) Особенно предпочтительными фенильными соединениями согласно формуле (I) являются:

2-гидрокси-N-((2R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изопропокси-3-метилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((2S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изопропокси-3-метилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-((2R)-3-{2-этил-4-[5-(4-изопропокси-3-метилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((2S)-3-{2-этил-4-[5-(4-изопропокси-3-метилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

2-гидрокси-N-((2R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(3-изопропокси-4-метилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((2S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(3-изопропокси-4-метилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид, 2-гидрокси-N-((2R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((2S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((2R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3-метилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((2S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3-метилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид, N-((2R)-3-{2-этил-4-[5-(4-изопропокси-3-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид, и

N-((2S)-3-{2-этил-4-[5-(4-изoпpoпoкcи-3-мeтилфeнил)-[l,3,4]oкcaдиaзoл-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

и соли этих соединений.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Приготовление фармацевтических композиций может быть осуществлено с использованием методов, известных любому специалисту в области техники (см., например: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) посредством введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически полезными субстанциями, в лекарственно вводимую форму вместе с соответствующим, нетоксичным, инертным, фармацевтически приемлемым твердым или жидким веществом, используемым в качестве носителя, и, если необходимо, стандартными фармацевтическими наполнителями.

Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), применяются для профилактики и/или лечения болезней и заболеваний, ассоциируемых с активированной иммунной системой.

Такие болезни или заболевания выбирают из группы, включающей: отторжение пересаженных органов, тканей или клеток; болезни «трансплантат против хозяина», возникающие при трансплантации; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит; системную красную волчанку; антифосфолипидный синдром; тироидит Хашимото; лимфотический тироидит; рассеянный склероз; тяжелую псевдопаралитическую миастению; диабет типа I; увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза); эписклерит; склерит; болезнь Кавасаки, увеоритинит; задний увеит; увеит, связанный с болезнью Бехчета; синдром увеоменингита; аллергический энцефаломиелит; хроническую аллотрансплантатную васкулопатию; постинфекционные аутоиммунные болезни, включая ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонифрит; воспалительные и гиперпролиферативные кожные болезни; псориаз; псориатический артрит; атопический дерматит; миопатию; миозит; остеомиелит; контактный дерматит; экзематозный дерматит; себоррейный дерматит; плоский лишай; пузырчатку; буллезную пузырчатку; врожденный буллезный эпидермолиз; крапивницу; ангиодему; васкулит; эритему; кожную эозинофилию; угри; склеродерму; гнездную алопецию; кератоконьюктивит; хронический двухсторонний коньюктивит; кератит; герпический кератит; эпителиальную дистрофию роговицы; лейкому роговицы; глазную пузырчатку; язву Мурена; язвенный керотит; склерит; офтальмопатию Гравса; синдром Вогта-Коунаги-Харада; саркоидоз; сенную лихорадку; обратимую обструктивную болезнь дыхательных путей; бронхиальную астму; аллергическую астму; врожденную астму; полученную извне астму; пылевую астму; хроническую или застарелую астму; позднюю астму и гипервосприимчивость дыхательных путей; бронхиолит; бронхит; эндометриоз; орхит; язву желудка; ишемические болезни кишечника; воспалительные болезни кишечника; некротический энтероколит; повреждения кишечного тракта, связанные с термальными ожогами; болезнь брюшины; проктит; эозинофильный гастроэнтерит; мастоцитоз; болезнь Крона; язвенный колит; сосудистые повреждения, вызванные ишемической болезнью и тромбозом; атеросклероз; тучное сердце; миокардит; инфаркт миокарда; синдром воспаленной аорты; общий упадок сил, вызванный вирусной болезнью; тромбоз сосудов; мигрень; ринит; экзему; интерстициальный нефрит; IgA-индуцированную нефропатию; синдром Гудрасчера; гемолитико-уремический синдром; диабетическую нефропатию; гломерулосклероз; гломерулонефрит; табулоинтерстициальный нефрит; интерстициальный цистит; дерматомиозит; синдром Гийена-Барре; болезнь Миньера; полиневрит; мультиплетный неврит; миелит; мононеврит; радикулопатию; гипертиоридизм; Базедову болезнь; тиротоксикоз; беспримесную красноклеточную аплазию; апластическую анемию; гипопластическую анемию; идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную тромбоцитопению; агранулоцитоз; злокачественную анемию; мегалобластическую анемию; анеритроплазию; остеопароз; фиброидное легкое; идиопатическую интерстициальную пневмонию; дерматит; лейкодерму vulgaris; диффузную кератому vulgaris; фотоаллергическую чувствительность; кожную Т-клеточную лимфому; нодозный полиартрит; хорею Хантингтона; хорею Сиденхама; миокардоз; миокардит; склеродерму; гранулему Вегенера; синдром Шегрена; адипоз; эозинофильный фасцит; повреждения десен, периодонта, альвеольной соединительной ткани, зубной субстанции при лечении; мужскую очаговую алопецию или старческую алопецию; мускульную дистрофию; пиодерму; синдром Сезари; гипофизит; хроническую недостаточность надпочечников; болезнь Аддисона; ишемически-реперфузионное повреждение органов, имеющее место при хранении; эндотоксический шок; псевдомембранный колит; колит, вызываемый лекарством или радиацией; острую ишемическую почечную недостаточность; хроническую почечную недостаточность; рак легкого; злокачественность лимфоидного происхождения; острую или хроническую лимфотическую лейкемию; лимфому; энфизему легких; катаракту; сидероз; воспаление сетчатой оболочки глаза; старческую пятнистую дегенерацию; рубцевание стекловидного тела; щелочной ожог роговицы; дерматитную эритему; буллезный дерматит; цементный дерматит; воспаление десен; периодонтит; сепсис; панкреатит; болезнь периферийных артерий; карциогенез; твердые раковые опухоли; метастаз карциномы; гепербаропатию; аутоиммунный гепатит; первичный цирроз печени; склеротический холангит; частичную резекцию печени; острый некроз печени; цирроз; алкогольный цирроз; печеночную недостаточность; скоротечную печеночную недостаточность; скрытую печеночную недостаточность; и "нацеленную на хроническую" печеночную недостаточность.

Предпочтительные болезни и заболевания, подлежащие лечению и/или профилактике с помощью соединений формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение пересаженных органов таких, как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, роговица и кожа; болезни «трансплантат против хозяина», возникающие при трансплантации клеток спинного мозга; аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника такие, как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тироидит такой, как тироидит Хашимото, увеоретинит; атопические болезни такие, как ринит, коньюктивит, дерматит; астму; диабет типа I; постинфекционные аутоиммунные болезни, включая ревматоидную лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит; твердые виды рака и опухолевое метастазирование.

Особенно предпочтительные болезни или заболевания, подлежащие лечению и/или профилактике с помощью соединений формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение пересаженных органов таких, как почка, печень, сердце и легкое; болезнь «трансплантат против хозяина», возникающуя при трансплантации клеток спинного мозга; аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона и тироидит Хашимото; и атопический дерматит.

Настоящее изобретение относится также к способу профилактики или лечения болезни или заболевания, перечисленных в описании выше, заключающемуся во введении субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I).

Кроме того, соединения формулы (I) также применяются в комбинации с одним или несколькими иммуномоделирующими агентами, используемыми для профилактики и/или лечения болезней или заболеваний, перечисленных в описании выше. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, названные агенты выбираются из группы, включающей иммуносупрессанты, кортикостероиды, НПВП, цитотоксические лекарства, ингибиторы молекулярной адгезии, цитокины, ингибиторы цитокинов, антагонисты рецептора цитокина и рекомбинантные рецепторы цитокина.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, необязательно для применения в комбинации с одним или несколькими иммуномоделирующими агентами, используемыми для профилактики и/или лечения болезней или заболеваний, упомянутых в описании выше.

Соединения формулы (I) могут быть получены методами, приведенными ниже, методами, приведенными в примерах, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия варьируются в зависимости от применяемых реагентов или растворителей, причем такие условия могут быть выбраны специалистом в области техники с помощью ряда оптимизирующих методик.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены согласно общей последовательности реакций, представленной ниже. Далее описаны только несколько из возможных синтетических путей, приводящих к соединениям формулы (I).

Соединения формулы (I), которые представляют собой производное [1,2,4]оксадиазола структуры (1), получают посредством реакции соединения структуры (2) в растворителе таком, как ксилол, толуол, бензол, пиридин, ДМФ, дихлорметан, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, и тому подобные, при комнатной или повышенной температурах в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ таких, как кислоты (например, ТФК, уксусная кислота, HCl, и тому подобные), основания (например, NaH, NaOAc, Na₂CO₃, К₂СО₃, триэтиламин, и тому подобные), соли тетраалкиламмония, или обезвоженные агенты (например, оксалилхлорид, ангидрид карбоновой кислоты, РОСl₃, РСl₅, Р₄O₁₀, молекулярные сита, гидроксид метоксикарбонилсульфамоилтриэтиламмония (Реагент Бургесса), и тому подобные) (литература: например, С.Т.Brain, J.M.Paul, Y.Loong, P.J.Oakley, Tetrahedron Lett., 40 (1999), 3275-3278; A.R.Gangloff, J.Litvak, E.J.Shelton, D.Sperandio, V.R.Wang, K.D.Rice, Tetrahedron Lett., 42 (2001), 1441-1443; Т.Suzuki, К.Iwaoka, N.Imanishi, Y.Nagakura, K.Miyta, H.Nakahara, M.Ohta, T.Mase, Chem. Pharm. Bull., 47 (1999), 120-122; R.F.Poulain, A.L.Tartar, B.P.Deprez, Tetrahedron Lett., 42 (2001), 1495-1498; R.M.Srivastava, F.J.S.Oliveira, D.S.Machado, R.M.Souto-Maior, Synthetic Commun., 29 (1999), 1437-1450; E.О.John, J.M.Shreeve, Inorganic Chemistry, 27 (1988), 3100-3104; В.Kaboudin, К.Navaee, Heterocycles, 60 (2003), 2287-2292).

Соединения структуры (2) могут быть получены посредством реакции соединения структуры (3) с соединением структуры (4) в растворителе таком, как ДМФ, ТГФ, ДХМ, и им подобных, в присутствии или отсутствии одного или более конденсирующих агентов таких, как ТБТУ, ДЦК, ЭДК, ГБТУ, РуБОФ, КДИ, и им подобных, и в присутствии или отсутствии основания, такого, как триэтиламин, основание Хюнига, NaH, К₂СО₃, и тому подобных

Аналогично, циклизация промежуточного гидроксиамидинового эфира, который образуется при реакции гидроксиамидиновой структуры (5) с бензойной кислотой структуры (6), делает доступными [1,2,4]оксадиазольные производные структуры (7).

Соединения структуры (4) и (5) могут быть получены посредством реакции соединения структуры (9) и (8), соответственно, с гидроксиламином или одной из его солей в растворителе таком, как метанол, этанол, пиридин, и тому подобных, в присутствии или отсутствии основания такого, как Nа₂СО₃, К₂СО₃, трет-бутилат калия, триэтиламин, и тому подобных (литература: например, Т.Suzuki, К.Iwaoka, N.Imanishi, Y.Nagakura, К.Miyta, H.Nakahara, M.Ohta, Т.Mase, Chem. Pharm. Bull., 47 (1999), 120-122; J.Cui, D.Crich, D.Wink, M.Lam, A.L.Rheingold, D.A.Case, W.T.Fu, Y.Zhou, M.Rao, A.J.Olson, M.E.Johnson, Bioorg. Med. Chem., 11 (2003), 3379-3392; R.Miller. F.Lang, Z.J.Song, D.Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B.Kaboudin, K.Navaee, Heterocycles, 60 (2003), 2287-2292).

В зависимости от природы функциональных групп, присутствующих в остатках R⁴-R⁷ в структурах (1), (2), (4), (6), (7) и (9), эти функциональные группы могут нуждаться во временной защите. Подходящие защитные группы известны специалистам в области техники и включают, например: бензильную или триалкилсилильную группу для защиты спирта, кетальную группу для защиты диола, и т.д.. Эти защитные группу могут использоваться в соответствие со стандартными методами (см., например: Т.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, Wiley New York, 1991; P.J.Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Альтернативно, нужные остатки R⁴-R⁷, в частности R⁶, могут быть также введены на поздних стадиях, которые следуют за конденсацией фенильных соединений структуры (4) и (6) или с фенильными производными структуры (3) и (5), соответственно, с использованием соответствующего предшественника соединения структуры (4) и (6). Фенильные соединения структуры (4), (6) и (9) или их предшественники либо коммерчески доступны, либо могут быть получены согласно методам, известным специалистам из области техники.

Соединения формулы (I), представляющие собой [1,3,4]оксадиазольное или [1,3,4]тиадиазольное производное получают подобным образом посредством реакции соединения структуры (3) с гидразином (с использованием конденсирующего агента такого, как ТБТУ, ДЦК, ЭДК, ГБТУ, РуБОФ, HOBt, КДИ и им подобных) с образованием соединения структуры (10), которое затем конденсируют с соединением структуры (6), получая соединение структуры (11). Соединение структуры (11) может быть также получено в обратной реакционной последовательности: например, конденсацией вначале соединения структуры (6) с гидразином, а затем реакцией соответствующего промежуточного гидразида с соединеним структуры (3). Дегидратацию до нужного [1,3,4]оксадиазольного производного проводят с помощью обработки соединения структуры (11) таким реагентом, как РОСl₃, ССl₄ или СВr₄ в комбинации с трифенилфосфином, Р₂О₃, реагентом Бургесса, и тому подобными, в растворителе таком, как толуол, ацетонитрил, диоксан, ТГФ, СHCl₃, и тому подобные, в температурном интервале от 20 до 120°С с использованием или без использования микроволнового облучения, (литература: например, М.A.Garcia, S.Martin-Santamaria, М.Cacho, F.Moreno de la Llave, М.Julian, A.Martinez, B.De Pascual-Teresa, A.Ramos, J. Med. Chem., 48 (2005) 4068-4075; С.Т.Brain, J.М.Paul, Y.Loong, P.J.Oakley, Tetrahedron Lett., 40 (1999) 3275-3278). Подобн