Новые тиофеновые производные в качестве агонистов s1p1/edg1 рецептора

Новые тиофеновые производные в качестве агонистов s1p1/edg1 рецептора

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к агонистам S1P1/EDG1 рецептора (липидактивируемый, сопряженный с G-белком, специфичный в отношении сфингозин-1-фосфата рецептор) формулы (I) и их применению в качестве активных ингредиентов при получении фармацевтических композиций. Изобретение также касается родственных аспектов, включающих способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и их применение в качестве соединений, улучшающих сосудистую функцию, и в качестве иммуномоделирующих агентов, либо самостоятельно, либо в комбинации с другими активными соединениями или методами лечения.

Предпосылки создания изобретения

Человеческая иммунная система призвана защищать организм от посторонних микроорганизмов и субстанций, вызывающих инфекцию или болезнь. Комплексные регуляторные механизмы обеспечивают направленность иммунного ответа против внедрившейся субстанции или организма, но не направленного против хозяина. В некоторых случаях в таких контрольных механизмах нарушается регуляция, что может приводить к возникновению аутоиммунных ответов. Следствием неконтролируемого ответа на воспаление является серьезная опасность для органа, клетки, ткани или сустава. При современных методах лечения иммунная система в таких случаях в целом обычно подавляется, и способность организма реагировать на инфекцию также подвергается при этом серьезному риску. Типичные лекарства, применяемые в этом случае, включают азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин или метотрексат. Кортикостероиды, которые ослабляют воспаление и подавляют иммунный ответ, могут вызывать побочные эффекты при длительном лечении. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут уменьшать боль и воспаление, однако они также проявляют нежелательные побочные эффекты. Альтернативные методы лечения включают применение агентов, активирующих или блокирующих цитокиновую передачу сигнала.

Перорально активные соединения с иммуномоделирующими свойствами без опасных иммунных ответов и с пониженными побочными эффектами значительно улучшают современные методы лечения воспалительных болезней.

В области трансплантации органов иммунный ответ хозяина должен быть супрессирован для предотвращения отторжения трансплантата. Трансплантируемый орган реципиента может подвергаться риску частичного отторжения даже при использовании иммуносупрессивных лекарств. Отторжение чаще всего происходит в первые несколько недель после трансплантации, но случаи отторжения могут наступить также и после нескольких месяцев или даже лет после трансплантации. Комбинации вплоть до трех или четырех лекарственных препаратов, используемых вместе, максимально защищают от отторжения и при этом минимизируют побочные эффекты. Современные стандартные лекарства, используемые для лечения отторжения трансплантируемых органов, входят во взаимодействие с дискретным метаболизмом при активации Т-типа или В-типа лимфоцитов. Примерами таких лекарств служат циклоспорин, даклицумаб, вазиликсимаб, эверолимус или FK506, которые взаимодействуют с процессами цитокиновой секреции или передачи сигнала; азатиоприн или лефлуномид, которые ингибирует синтез нуклеотидов; или 15-деоксиспергуалин, являющийся ингибитором дифференцировки лейкоцитов.

Наилучшие результаты, полученные при иммуносупрессивной терапии крови, относятся к действию, оказываемому этими лекарственными препаратами; однако генерализованная иммуносупрессия, которая достигается с помощью этих лекарств, ослабляет иммунную защиту организма против инфекции и злокачественных новообразований. Кроме того, стандартные иммуносупрессивные лекарства часто используются в больших дозах и могут быть причиной или ускорять повреждение органа.

Описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I), которые являются агонистами для G белок-сопряженного рецептора S1P1/EDG1 и обладают сильнодействующим и продолжительным иммуномоделирующим эффектом, который достигается посредством сокращения числа циркулирующих и инфильтрацирующих Т- и В-лимфоцитов, без оказания при этом повреждающего воздействия на их созревание, память или экспансию. Сокращение циркуляции Т- и В-лимфоцитов в результате S1P1/EDG1 агонизма возможно в комбинации с наблюдаемым улучшением функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, делает возможным применение таких соединений для лечения неконтролируемой воспалительной болезни и улучшения сосудистой функциональности.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться самостоятельно или в комбинации со стандартными лекарствами, ингибирующими Т-клеточную активацию, предоставляя новую иммуномоделирующую терапию с пониженной предрасположенностью к инфекциям по сравнению со стандартной иммуносупрессивной терапией. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с пониженными дозами лекарств, традиционно применяемых в иммуносупрессивной терапии для предоставления, иммуномоделирующей активности, что является очень важным, учитывая, с другой стороны, что снижение повреждения пересаженного органа ассоциируется с применением более высоких доз иммуносупрессивных лекарств. Результаты наблюдения по улучшению функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, дополнительно свидетельствуют в пользу рассматриваемых соединений в связи с вызываемым ими улучшением сосудистой функции.

Нуклеотидная и аминокислотная последовательности для человеческого S1P1/EDG1 рецептора известна из области техники и публикаций, например, в: Нlа, Т., and Maciag, Т.J. Biol. Chem., 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 (опубликован 17 октября 1991 г.); WO 99/46277 (опубликован 16 сентября 1999 г.). Потенциальная возможность и эффективность соединений формулы (I) исследовались с помощью GTPγS анализа для определения ЕС₅₀ величин и посредством измерения циркулирующих лимфоцитов у крыс после орального введения, соответственно (см. в примерах).

Общие термины, используемые выше и далее, имеют в этом описании следующие значения, если не указано иначе.

При использовании множественной формы соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и им подобных терминов имеется в виду также единичная форма соединения, соли или им подобных.

Любая ссылка, используемая выше и далее, на соединение формулы (I) подразумевает также ссылку на соли, в частности фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I), как уместную и целесообразную.

Термин С_1-5алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или, предпочтительно, линейные группы с числом атомов углерода от одного до пяти. Предпочтительные примеры С_1-5алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил и н-пентил.

Термин С_1-4алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или предпочтительно линейные группы с числом атомов углерода от одного до четырех, предпочтительно с числом атомов углерода от одного до трех, например С_1-3алкил.

Предпочтительные примеры С_1-4алкильных групп представляют собой метил, этил и н-пропил.

Аналогично термин С_2-5алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от двух до пяти. Предпочтительные примеры С_2-5алкильных групп представляют собой этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, н-пентил и изопентил.

Термин С_1-5алкоксигруппа, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С_1-4алкил.

Термин С_1-4алкоксигруппа, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С_1-4алкил. Предпочтительные примеры С_1-4алкоксигрупп представляют собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и изобутоксигруппу.

Термин С_2-5алкоксигруппа, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С_2-5алкил.

Термин галоген подразумевает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Соли представляют собой предпочтительно фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям, литература, например: "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более стерео- или асимметрических центров, таких как один или более асимметрический атом углерода. Заместители при двойной связи или кольце могут присутствовать в цис-(=Z-) или транс-(=Е-) форме, если не указано иначе. Соединения формулы (I) могут таким образом присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники.

i) Изобретение относится к новым тиофеновым соединениям формулы (I)

где А представляет собой *-СО-СН₂СН₂-, *-СО-СН=СН-,

, , ,

, , ,

или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I);

R¹ представляет собой С_2-5алкил;

R² представляет собой водород, метил или этил;

R³ представляет собой водород, С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу или галоген;

R⁴ представляет собой водород, С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, галоген, трифторметил или трифторметоксигруппу;

R⁵ представляет собой водород, гидроксиС_1-5алкил, 2,3-ди-гидроксипропил, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкил, -CH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁵¹, -(СН₂)_nСН(ОН)-СН₂-NHSO₂R⁵¹, -CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁵², -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵², -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵³R⁵⁴, -CO-NHR⁵³, 1-(3-карбоксиазетидинил)-2-ацетил, 1-(2-карбоксипирролидинил)-2-ацетил, 1-(3-карбоксипирролидинил)-2-ацетил, 1-(3-карбоксиазетидинил)-3-пропионил, 1-(2-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, 1-(3-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, гидроксигруппу, С_1-5алкоксигруппу, гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)С_1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁵¹, -ОСН₂-СН(ОН)-CH₂-NHSO₂R⁵¹, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵² или -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵²;

R⁵¹ представляет собой С_1-3алкил, метиламиногруппу, этиламиногруппу или ди-метиламиногруппу;

R⁵² представляет собой гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил или 2,3-ди-гидроксипропил;

R⁵³ представляет собой водород, C_1-3алкил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-ди-гидроксипропил, карбоксиметил, 1-(С_1-5алкилкарбокси)метил, 2-карбоксиэтил или 2-(С_1-5алкилкарбокси)этил;

R⁵⁴ представляет собой водород или метил;

m представляет собой целое число 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2; и

R⁶ представляет собой водород, С_1-4алкил или галоген;

и их соли.

ii) Особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой

, , ,

, , ,

или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); и их солям.

iii) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой

, , ,

или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); и их солям.

iv) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой

, или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); и их солям.

v) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой

или

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); и их солям.

vi) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой

,

и их солям.

vii) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-vii), где R¹ представляет собой н-пропил или изобутил, и их солям.

viii) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-vii), где R² представляет собой водород или метил, и их солям.

ix) Предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-vii), где R² представляет собой водород, и их солям.

х) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R³ представляет собой метоксигруппу, и R⁴ и R⁶ обозначают водород, и их солям.

xi) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой метил, этил или метоксигруппу, и R⁶ представляет собой метил, этил или галоген, и их солям.

xii) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R³ представляет собой водород, и R⁴ и R⁶ представляют собой метальную группу, и их солям.

xiii) Особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой метильную группу, и R⁶ представляет собой этильную группу, и их солям.

xiv) Особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой метоксигруппу и R⁶ представляет собой атом хлора, и их солям.

xv) Особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой метильную группу, и R⁶ представляет собой атом хлора, и их солям.

xvi) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-xv), где R⁵ представляет собой 2,3-ди-гидроксипропил, -CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁵², -CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵², гидроксигруппу, гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)-С_1-4алкоксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵² или -ОСН₂-СН(ОН)-СН₂-NHCOR⁵², и их солям.

xvii) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-xv), где R⁵ представляет собой гидроксигруппу, гидроксиС_2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС_1-4алкил)-С_1-4алкоксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵² или -ОСН₂-СН(ОН)-СН₂-NHCOR⁵², и их солям.

xviii) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-xv), где R⁵ представляет собой 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропоксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или

-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵², и их солям.

xix) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-xv), где R⁵ представляет собой 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или -ОСН₂-СН(ОН)-СН₂-NHCOR⁵², где R⁵² представляет собой гидроксиметил, и их солям.

хх) Особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой

, или ,

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); R¹ представляет собой н-пропил или изобутил; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород или метоксигруппу; R⁴ представляет собой водород, метил, этил или метоксигруппу; R⁵ представляет собой 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропоксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или

-ОСН₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵²; и R⁶ представляет собой водород, метил, этил или хлор; и их солям.

xxi) Другой особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где

А представляет собой *-СО-СН₂СН₂-, *-СО-СН=СН-,

или ,

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I);

R¹ представляет собой С_2-5алкил;

R² и R³ оба представляют собой водород;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой гидроксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или

-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵²;

R⁵² представляет собой гидроксиметил; и

R⁶ представляет собой С_1-4алкил;

и их солям.

xxii) Особенно предпочтительными тиофеновыми соединениями согласно формуле (I) являются:

(2R)-N-(3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2S)-N-(3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2R)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-бутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2S)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-бутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2R)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2S)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид, (

(2R)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2S)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2R)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2S)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2R)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2S)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2R)-N-(3-{2-этил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метил-фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2S)-N-(3-{2-этил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2R)-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол (

(2S)-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол (

(2R)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси} пропил)ацетамид (

(2S)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид (

(2R)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-этил-6-метилфенокси}пропил)ацетамид (

(2S)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-этил-6-метилфенокси}пропил)ацетамид (и соли этих соединений.

xxiii) Кроме того, особенно предпочтительными тиофеновыми соединениями согласно формуле (I) являются:

2-гидрокси-N-((2S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид (

N-((2S)-3-{2-этил-6-мeтил-4-[5-(5-пpoпилтиoфeн-2-ил)-[l,3,4]oкcaдиaзoл-2-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

(2R)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол (

(2S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол (

N-((2R)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (

N-((2S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид

и соли этих соединений.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.

Получение фармацевтических композиций может осуществляться методом, известным любому специалисту в области техники (см., например: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) посредством введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически полезными субстанциями, в лекарственно вводимую форму вместе с соответствующим, нетоксичным, инертным, фармацевтически приемлемым твердым или жидким веществом, используемым в качестве носителя, и, если необходимо, стандартными фармацевтическими наполнителями.

Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), применяются для профилактики и/или лечения болезней и заболеваний, ассоциируемых с активированной иммунной системой.

Такие болезни или заболевания выбирают из группы, включающей: отторжение пересаженных органов, тканей или клеток; болезни «трансплантат против хозяина», возникающие при трансплантации; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит; системную красную волчанку; антифосфолипидный синдром; тироидит Хашимото; лимфотический тироидит; рассеянный склероз; тяжелую псевдопаралитическую миастению; диабет типа I; увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза); эписклерит; склерит; болезнь Кавасаки, увеоритинит; задний увеит; увеит, связанный с болезнью Бехчета; синдром увеоменингита; аллергический энцефаломиелит; хроническую аллотрансплантатную васкулопатию; постинфекционные аутоиммунные болезни, включая ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонифрит; воспалительные и гиперпролиферативные кожные болезни; псориаз; псориатический артрит; атопический дерматит; миопатию; миозит; остеомиелит; контактный дерматит; экзематозный дерматит; себоррейный дерматит; плоский лишай; пузырчатку; буллезную пузырчатку; врожденный буллезный эпидермолиз; крапивницу; ангиодему; васкулит; эритему; кожную эозинофилию; угри; склеродерму; гнездную алопецию; кератоконьюктивит; хронический двухсторонний коньюктивит; кератит; герпический кератит; эпителиальную дистрофию роговицы; лейкому роговицы; глазную пузырчатку; язву Мурена; язвенный керотит; склерит; офтальмопатию Гравса; синдром Вогта-Коунаги-Харада; саркоидоз; сенную лихорадку; обратимую обструктивную болезнь дыхательных путей; бронхиальную астму; аллергическую астму; врожденную астму; полученную извне астму; пылевую астму; хроническую или застарелую астму; позднюю астму и гипервосприимчивость дыхательных путей; бронхиолит; бронхит; эндометриоз; орхит; язву желудка; ишемические болезни кишечника; воспалительные болезни кишечника; некротический энтероколит; повреждения кишечного тракта, связанные с термальными ожогами; болезнь брюшины; проктит; эозинофильный гастроэнтерит; мастоцитоз; болезнь Крона; язвенный колит; сосудистые повреждения, вызванные ишемической болезнью и тромбозом; атеросклероз; тучное сердце; миокардит; инфаркт миокарда; синдром воспаленной аорты; общий упадок сил, вызванный вирусной болезнью; тромбоз сосудов; мигрень; ринит; экзему; интерстициальный нефрит; IgA-индуцированную нефропатию; синдром Гудрасчера; гемолитико-уремический синдром; диабетическую нефропатию; гломерулосклероз; гломерулонефрит; табулоинтерстициальный нефрит; интерстициальный цистит; дерматомиозит; синдром Гийена-Барре; болезнь Миньера; полиневрит; мультиплетный неврит; миелит; мононеврит; радикулопатию; гипертиоридизм; Базедову болезнь; тиротоксикоз; беспримесную красноклеточную аплазию; апластическую анемию; гипопластическую анемию; идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную тромбоцитопению; агранулоцитоз; злокачественную анемию; мегалобластическую анемию; анеритроплазию; остеопороз; фиброидное легкое; идиопатическую интерстициальную пневмонию; дерматит; лейкодерму vulgaris; диффузную кератому vulgaris; фотоаллергическую чувствительность; кожную Т-клеточную лимфому; нодозный полиартрит; хорею Хантингтона; хорею Сиденхама; миокардоз; миокардит; склеродерму; гранулему Вегенера; синдром Шегрена; адипоз; эозинофильный фасцит; повреждения десен, периодонта, альвеольной соединительной ткани, зубной субстанции при лечении; мужскую очаговую алопецию или старческую алопецию; мускульную дистрофию; пиодерму; синдром Сезари; гипофизит; хроническую недостаточность надпочечников; болезнь Аддисона; ишемически-реперфузионное повреждение органов, имеющее место при хранении; эндотоксический шок; псевдомембранный колит; колит, вызываемый лекарством или радиацией; острую ишемическую почечную недостаточность; хроническую почечную недостаточность; рак легкого; злокачественность лимфоидного происхождения; острую или хроническую лимфотическую лейкемию; лимфому; энфизему легких; катаракту; сидероз; воспаление сетчатой оболочки глаза; старческую пятнистую дегенерацию; рубцевание стекловидного тела; щелочной ожог роговицы; дерматитную эритему; буллезный дерматит; цементный дерматит; воспаление десен; периодонтит; сепсис; панкреатит; болезнь периферийных артерий; карциогенез; твердые раковые опухоли; метастаз карциномы; гепербаропатию; аутоиммунный гепатит; первичный цирроз печени; склеротический холангит; частичную резекцию печени; острый некроз печени; цирроз; алкогольный цирроз; печеночную недостаточность; скоротечную печеночную недостаточность; скрытую печеночную недостаточность; и "нацеленную на хроническую" печеночную недостаточность.

Предпочтительные болезни и заболевания, подлежащие лечению и/или профилактике с помощью соединений формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение пересаженных органов таких, как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, роговица и кожа; болезни «трансплантат против хозяина», возникающие при трансплантации клеток спинного мозга; аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника такие, как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тироидит такой, как тироидит Хашимото, увеоретинит; атопические болезни такие, как ринит, коньюктивит, дерматит; астму; диабет типа I; постинфекционные аутоиммунные болезни, включая ревматоидную лихорадку, и постинфекционный гломерулонефрит; твердые раковые опухоли и опухолевое метастазирование.

Особенно предпочтительные болезни или заболевания, подлежащие лечению и/или профилактике с помощью соединений формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение пересаженных органов таких, как почка, печень, сердце и легкое; болезнь «трансплантат против хозяина», возникающую при трансплантации клеток спинного мозга; аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона и тироидит Хашимото; и атопический дерматит.

Настоящее изобретение относится также к способу профилактики или лечения болезни или заболевания, упомянутых в описании выше, заключающемуся во введении субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I).

Кроме того, соединения формулы (I) также применяются в комбинации с одним или несколькими иммуномоделирующими агентами, используемыми для профилактики и/или лечения болезней или заболеваний, упомянутых в описании выше. Согласно предпочтительному варианту по изобретению названные агенты выбираются из группы, включающей иммуносупрессанты, кортикостероиды, НПВП, цитотоксические лекарства, ингибиторы молекулярной адгезии, цитокины, ингибиторы цитокинов, антагонисты рецептора цитокина и рекомбинантные рецепторы цитокина.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, необязательно для применения в комбинации с одним или несколькими иммуномоделирующими агентами, используемыми для профилактики и/или лечения болезней или заболеваний, упомянутых в описании выше.

Соединения формулы (I) могут быть получены методами, приведенными ниже, методами, приведенными в примерах, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия варьируются в зависимости от применяемых реагентов или растворителей, причем такие условия могут быть выбраны специалистом в области техники с помощью ряда оптимизирующих методик.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены согласно общей последовательности реакций, представленной ниже. Далее описаны только несколько из возможных синтетических путей, приводящих к соединениям формулы (I).

В случае когда А представляет собой -СО-СН=СН-, соединения формулы (I) могут быть получены путем реакции соединения структуры (1) с соединением структуры (2) в присутствии основания или кислоты. Функциональные группы, присутствующие в остатках R³-R⁶, могут нуждаться во временной защите или могут быть даже введены на дополнительных стадиях, которые следуют за реакцией конденсации. Соединения формулы (I), где А представляет собой -СО-СН₂-СН₂-, могут быть получены с помощью реакции соединения формулы (I), где А представляет собой -СО-СН=СН-, с водородом в присутствии катализатора такого, как Pd/C, Pt/C, PtO₂, и им подобного, в растворителе таком, как этанол, метанол, ТГФ, и им подобные, или в их смесях.

Соединение структуры (1) может быть получено с помощью реакции соединения структуры (3) с метиловым реагентом Гриньяра или путем обработки соединения структуры (4) 2 эквивалентами метиллития в растворителе таком, как диэтиловый эфир, ТГФ и им подобные, в температурном интервале от -20 до 50°С. Амид Вайнреба структуры (3) получают обработкой соединения структуры (4) гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина в присутствии конденсирующего реагента такого, как ЭДК, ДЦК и им подобных (литература: М.Mentzel, H.M.R.Hoffmann, N-Methoxy-N-метил amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis. Journal for Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J.Singh, N.Satyamurthi, I.S.Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide. Journal for Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V.К.Khiestkin, D.G.Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamins in organic chemistry, Current Organic Chemistry, 7 (2003), 967-993).

Соединения формулы (I), представляющие собой производные 5-тиенил-[1,2,4]оксадиазола, получают с помощью реакции соединения структуры (5) в растворителе, таком как ксилол, толуол, бензол, пиридин, ДМФ, дихлорэтан, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и им подобные, при комнатной или повышенной температурах в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ таких, как кислоты (например, ТФК, уксусная кислота, НСl и им подобные), основания (например, NaH, NaOAc, Nа₂СО₃, К₂СО₃, триэтилэтиламин и подобные им), тетраалкиламмонийные соли, или дегидратирующие агенты (например, оксалилхлорид, ангидрид карбоновой кислоты, РОСl₃, РСl₅, Р₄O₁₀, молекулярные сита, гидроксид метоксикарбонилсульфамоилтриэтиламмония (реагент Бургесса) и т.д.) (литература, например: A.R.Gangloff, J.Litvak, Е.J.Shelton, D.Sperandio, V.R.Wang, K.D.Rice, Tetrahedron Lett., 42 (2001), 1441-1443; Т.Suzuki, К.Iwaoka, N.Imanishi, Y.Nagakura, K.Miyta, H.Nakahara, M.Ohta, T.Mase, Chem. Pharm. Bull., 47 (1999), 120-122; R.F.Poulain, A.L.Tartar, B.P.Deprez, Tetrahedron Lett., 42 (2001), 1495-1498; R.M.Srivastava, F.J.S.Oliveira, D.S.Machado, R.M.Souto-Maior, Synthetic Commun., 29 (1999), 1437-1450; Е.О.John, J.M.Shreeve, Inorganic Chemistry, 27 (1988), 3100-3104; В.Kaboudin, K.Navaee, Heterocycles, 60 (2003), 2287-2292).

Соединения структуры (5) могут быть получены с помощью реакции соединения структуры (4) с соединением структуры (6) в растворителе таком, как ДМФ, ТГФ, ДХМ и им подобные, в присутствии или отсутствии одного или более конденсирующих агентов таких, как ТБТУ, ДЦК, ЭКД, ГБТУ, HOBt, КДИ и им подобные, и в присутствии или отсутствии основания такого, как триэтиламин, основание Хюнига, NaH, К₂СО₃, и т.п. (литература, например: А.Hamze, J.-F.Hernandez, P.Fulcrand, J.Martinez, J.Org. Chem., 68 (2003) 7316-7321; и литература, цитируемая выше).

Соединения формулы (I), представляющие собой производные 3-тиенил-[1,2,4]оксадиазола, получают аналогичным образом (литература, например: С.Т.Brain, J.M.Paul, Y.Loong, P.J.Oakley, Tetrahedron Lett., 40 (1999) 3275-3278) с помощью реакции соединения структуры (7) с соединением структуры (8) и последующей циклизации соответствующего промежуточного гидроксиамидинового эфира.

Соединения структуры (6) и (7) могут быть получены с помощью реакции соединения структуры (9) и (10), соответственно, с гидроксиламином или одной из его солей в растворителе таком, как метанол, этанол, пиридин и им подобном, в присутствии или отсутствие основания такого, как Nа₂СО₃, К₂СО₃, трет-бутилат калия, триэтиламин и им подобные (литература, например: Т.Suzuki, К.Iwaoka, N.Imanishi, Y.Nagakura, К.Miyta, H.Nakahara, M.Ohta, T.Mase, Chem. Pharm. Bull., 47 (1999), 120-122; J.Cui, D.Crich. D.Wink, M.Lam, A.L.Rheingold, D.A.Case, W.T.Fu, Y.Zhou, M.Rao, A.J.Olson, M.E.Johnson, Bioorg. Med. Chem., 11 (2003), 3379-3392; R.Miller, F.Lang, Z.J.Song, D.Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B.Kaboudin, K.Navaee, Heterocycles. 60 (2003), 2287-2292).

В зависимости от природы функциональных групп, присутствующих в остатках R³-R⁶ в структурах (2), (5), (6), (8) и (9), эти функциональные группы могут нуждаться во временной защите. Подходящие защитные группы известны специалистам в области техники и включают, например: бензильную или триалкилсилильную группу для защиты спирта, кетальную группу для защиты диола, и т.д. Эти защитные группы могут использоваться в соответствии с известны