2442790 - Стероиды, высвобождающие оксид азота

Стероиды, высвобождающие оксид азота

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к нитрооксипроизводным кортикостероидов общей формулы (I) и их фармакологически приемлемым солям или стереоизомерам, где R представляет остаток кортикостероида формулы (II), где:

R₁ представляет ОН, R₂ представляет СН₃ или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III), R₃ представляет Cl или F; где R₁, R₂, R₃ и R₄ могут быть присоединены к соответствующим атомам углерода стероидной структуры в положении α или β; при условии, что, когда R₁ и R₂представляют группу формулы (III), тогда R₃ представляет F и R₄ представляет Н или F. Соединения полезны для лечения респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний, дерматологических заболеваний и глазных заболеваний. 2 н. и 8 з.п. ф-лы.

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к стероидным соединениям, обладающим улучшенной фармакологической активностью и пониженными побочными эффектами, к способу их получения и содержащему их фармацевтическому составу.

Соединения настоящего изобретения могут использоваться в качестве лекарств, обладающих противовоспалительной активностью на периферийном уровне, для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), для лечения глазных заболеваний, таких как глазная гипертония, возрастная макулярная дистрофия, диабетический отек желтого пятна, диабетическая ретинопатия, гипертоническая ретинопатия и ретинальная васкулопатия, или для лечения дерматологических заболеваний, таких как дерматоз, атопический дерматит, воспаление, экзема, эритема, образование папул, снятие зубных отложений, изъязвление, мокнутие, покрытие струпьями, прурит, псориаз, буллезный дерматит, гнойный гидраденит, бородавки, опрелость, паховая эпидермофития. В особенности соединения настоящего изобретения полезны для лечения глазных заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

В литературе описаны нитрооксипроизводные стероидов, которые полезны в качестве сердечно-сосудистых агентов для лечения сердечной недостаточности или стенокардии.

Например, патент Германии DE 2222491 описывает получение прегнановых производных, имеющих в положении 21 группу CH₂-O-NO₂. В указанном патенте утверждается, что названные соединения обладают кардиотропной активностью. Обладающие такой активностью указанные соединения имеют тот недостаток, что они изменяют частоту пульса.

Патент США US 3494941 описывает стероидные производные 3-гидроксиэстрана или эстр-4-ен-3-она, полезные в качестве вазодилататоров при лечении кардиотонических повреждений, таких как сердечная недостаточность и стенокардия. В структуре указанных соединений группа ONO₂ расположена на свободном конце алкиленовой цепи, которая связана со стероидом эфирной связью в положении 17. В соответствии с указанным патентом в положении 3 и 16 стероидной структуры также могут находиться нитратные группы. В отношении соединений этого патента могут быть повторены те же указанные выше недостатки, касающиеся влияния на частоту пульса.

Патент США US 3183252 описывает производные 16-нитрат-алкиленпрегнанов хх, где алкильная группа связана с прегнановой структурой углерод-углеродной связью. Согласно этому патенту соединения могут использоваться в качестве вазодилататоров. По отношению к ним могут быть повторены те же указанные выше недостатки.

WO 98/15568 и WO 03/064443 описывают нитроэфиры стероидных соединений, где между стероидной структурой и нитроокси группой находится двухвалентная связующая группа. Указанные соединения показывают хорошую эффективность и/или толерантность по отношению к соответствующим предшественникам.

Патентная заявка WO 00/61604 описывает нитрооксипроизводные стероидных соединений с различными связующими группами, имеющими на одном конце нитроокси группу, а другим концом ковалентно связанными со стероидным соединением. В указанной заявке применение касается соединений, используемых для лечения окислительного стресса. Указанные соединения также содержат в молекуле двухвалентную связующую группу, которая может предотвратить производство свободных радикалов и выбрана на основе приводимых в них тестов.

Краткое описание изобретения

Заявитель неожиданно нашел класс соединений, высвобождающих оксид азота, с улучшенной биодоступностью и/или пролонгированным высвобождением (выделением) NO по сравнению с известными в предшествующем уровне техники соединениями. В основном соединения настоящего изобретения обладают улучшенной терапевтической способностью по сравнению с известными соединениями.

Детальное описание изобретения

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I) и их фармакологически приемлемые соли или стереоизомеры

где R представляет остаток кортикостероида формулы (II):

где:

R₁ представляет ОН, R₂ представляет СН₃ или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ представляет Cl или F;

R₄ представляет Н или F;

где R₁, R₂, R₃ и R₄ могут быть присоединены к соответствующим атомам углерода стероидной структуры в положении α или β;

при условии, что:

когда R₁ и R₂ представляют группу формулы (III), тогда R₃ представляет F и R₄ представляет Н или F;

когда R₁ представляет ОН и R₂ представляет -СН₃, тогда R₄ представляет Н и R₃ представляет Cl или F;

предпочтительными кортикостероидными радикалами являются R формулы (II),

где:

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃ представляет Cl в положении α и R₄ представляет Н; или

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃ представляет F в положении α и R₄ представляет Н; или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ представляет F и R₄ представляет Н; R₁, R₂ и R₃ находятся в положении α; или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ и R₄ представляют F; R₁, R₂, R₃ и R₄ находятся в положении α;

а в формуле (I) равно 0 или 1;

Z представляет группу, способную связываться с R_x и выбранную из -С(O)- или -CH(R′)-O-, где R′ выбран из H или прямого или разветвленного C₁-С₄алкила, предпочтительно R' представляет собой Н или -СН₃;

R_x представляет собой радикал и выбран из следующих значений:

А)

(a1) -HN-CH(R¹)-C(O)-(T-Y-ONO₂)

(а2) -С(О)-CH(R¹)-NH-(T'-Y-ONO₂)

(а3) -HN-CH(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-COOR^3a

(а4) -С(O)-CH(R^1a-T′′-Y′-ONO₂)-NHR^4a

(а5) -R^1b-CH(NHR^4a)-С(О)-(T-Y-ONO₂)

(а6) -R^1b-СН(COOR^3a)NH-(Т′-Y-ONO₂)

(а7) -HN-CH(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-С(О)-(T-Y-ONO₂)

(а8) -С(О)-СН(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-NH-(Т′-Y-ONO₂)

(а9) -R^1b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-С(О)-(T-Y-ONO₂)

(а10) -R^1b-CH(С(О)-T-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где:

R¹ выбран из:

A1) Н, -СН₃, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метилтио-(СН₂)-, фенила, бензила, С₆Н₅-СН₂-СН₂-, 2-монозамещенного бензила, или 3-монозамещенного бензила, или 4-монозамещенного бензила, где заместитель у бензила выбран из -F, -Cl, -I, -NO₂, -CF₃, -СН₃, CN, С₆Н₅СО-; 2,4-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, 3,4-дифторбензила, 2-пирролидила, 3-триптофанил-СН₂-, 3-бензотиенил-СН₂-, 4-имидазолил-СН₂-, 9-антранил-СН₂-, циклогексила, циклогексил-СН₂-, циклогексил-(СН₂)₂-, циклопентил-СН₂-, (С₆Н₅)₂СН-, 4-В(ОН)₂-бензила, 4-хинолил-СН₂-, 3-хинолил-СН₂-, 2-хинолил-СН₂-, 2-хиноксалил-СН₂-, 2-фурил-СН₂-, 1-нафтил-СН₂-, 2-нафтил-СН₂-, 2-пиридил-СН₂-, 3-пиридил-СН₂-, 4-пиридил-СН₂-, 2-тиенил-СН₂-, 3-тиенил-СН₂-, С₆Н₄-СН=СН-CH₂-, СН₂=СН-СН₂-, CH=СН-СН₂-, NH₂-СО-СН₂-, NH₂-CO-(CH₂)₂-, NH₂(=NH)NH-(CH₂)₃-, Р(=0)(ОСН₃)₂, I-CH₂-,

предпочтительно R¹ представляет Н, -СН₃, изопропил, бензил;

A2) -CH₂-SH, -СН₂-OH; -СН(СН₃)-OH, -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)], -СН₂-[(С₆Н₂)-(3,5-дииодо)-(4-ОН)], -CH₂-[(С₆Н₃)-(3-нитро)-(4-ОН)],

предпочтительно R¹ представляет -СН₂-ОН или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)];

A3) -CH₂-NHR′′, - (CH₂)₂-NHR′′, - (СН₂)₃-NHR′′, -(CH₂)₄-NHR′′, где R′′ представляет Н, -С(O)СН₃ или

где R^5a представляет Н или линейную или разветвленную алкильную цепь C₁-С₁₀, предпочтительно R^5a представляет Н или линейный (C₁-C₅)алкил,

предпочтительно R¹ представляет -(CH₂)4-NHR′′, где R′′, как указано выше;

А4) -CH₂-C(O)R′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′, -(СН₂)₄-С(О)R′′′, где R′′′ представляет -OR^5a или

где R^5a, как указано выше, предпочтительно R¹ представляет -СН₂-С(О)R′′′,

где R′′′, как указано выше;

R^1a выбран из:

А5) -CH₂-S-, -СН₂-O-, -СН(СН₃)-O-, -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], -СН₂-[(3,5-дииодо)-(С₆Н₂)-(4-O)-], -CH₂-[(3-нитро)-(С₆Н₃)-(4-O)-],

предпочтительно R^1a представляет -СН₂-O-;

А6) -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(СН₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-, предпочтительно

R^1a представляет -(СН₂)₄-NH- или -CH₂-NH-;

А7) -СН₂-С(O)-, -(СН₂)₂-С(О)-, -(СН₂)₄-С(O)-, предпочтительно R^1aпредставляет -СН₂-С(O)-;

R^3a выбран из Н, -R^5a или

где R^5a, как указано выше;

R^4a выбран из Н или -С(O)СН₃ или

где R^5a, как указано выше;

R^1b выбран из

А8) -S-CH₂-, -О-СН(СН₃)-, -O-СН₂-, [-(4-O)-(C₆H₄)]-СН₂-, [-(4-O)-(3,5-дииодо)-(С₆Н₂)]-СН₂-, [-(4-O)-(3-нитро)-(С₆Н₃)]-СН₂-, предпочтительно R^1b представляет -O-СН₂- или [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-;

А9) -HN-CH₂-, -HN-(CH₂)₂-, -HN-(СН₂)₃-, -HN-(CH₂)₄-, предпочтительно R^1b представляет -HN-(CH₂)₄- или -HN-CH₂-;

А10) -С(O)-СН₂-, -С(O)-(СН₂)₂-, -С(O)-(СН₂)₄-, предпочтительно R^1b представляет -С(O)-СН₂-;

Т выбран из -O-, -S-, -NR′-, -O-CH(R′)-O-C(О)- или

-O-CH(R′)-O-C(O)O-, где R′, как указано выше;

Т′ представляет -С(O)-, -С(O)-Х′′-, где X′′ представляет -О- или -S-, или Т′ представляет -C(O)-NR′-, где R′, как указано выше;

Т′′ независимо выбран из -С(O)-, -С(O)-Х′′-, -C(O)-NR′-, -O-, -S-, -NR′-, -O-CH(R′)-O-C(O)-, -O-CH(R′)-O-C(O)O-, где X′′ и R′, как указано выше, при условии, что Т′′ представляет -С(O)-, -С(O)-Х′′- или -C(O)-NR′-, когда Т′′ связан с -NH-, -О- или -S-; или

Т′′ представляет -O-, -S-, -NR′-, -O-CH(R′)-O-C(O)-, -O-CH(R′)-O-C(O)O-, когда Т′′ связан с -С(O)-;

Y and Y′, как указано ниже;

В)

(b1) -HN-CH(R²)-CH₂C(О)-(T-Y-ONO₂)

(b2) -С(О)-СН₂-СН(R²)-NH-(Т′′-Y-ONO₂)

(b3) -HN-CH(R^2a-T′′-Y′-ONO₂)-CH₂COOR^3a

(b4) -С(О)-СН₂-СН(R^2a-T′′-Y′-ONO₂)-NHR^4a

(b5) -R^2b-CH(NHR^4a)-CH₂C(О)-(T-Y-ONO₂)

(b6) -R^2b-CH(CH₂COOR^3a)NH-(Т′-Y-ONO₂)

(b7) -HN-CH(R^2a-T′′-Y′-ONO₂)-CH₂-C(O)-(T-Y-ONO₂)

(b8) -C(O)-СН₂-СН(R^2a-T′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

(b9) -R^2b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-CH₂C(О)-(T-Y-ONO₂)

(b10) -R^2b-CH(CH₂C(О)-Т-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где

R² выбран из

B1) Н, -СН₃, CF₃, изопропила, изобутила, втор-бутила, метилтио-(СН₂)₂-, фенила, бензила, 3-триптофанил-СН₂-, NH₂-C(O)-СН₂-, NH₂-С(O)-(СН₂)₂~, NH₂(=NH)NH-(CH₂)₃-, трет-BuO-СН(СН₃)-, бензил-O-СН₂-, 4-третбутокси-бензила, 4-фенилбензила, предпочтительно R² представляет Н, -СН₃, изопропил, бензил;

B2) -CH₂-SH, -СН₂-ОН, -СН(СН₃)-ОН, -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)],

-СН₂-[(С₆Н₂)-(3,5-дииодо)-(4-ОН)], -СН₂-[(С₆Н₃)-(3-нитро)-(4-ОН)];

B3) -CH₂-NHR′′, - (CH₂)₂-NHR′′, - (CH₂)₃-NHR′′, -(CH₂)₄-NHR′′, где R′′, как указано выше, предпочтительно R² представляет -(СН₂)₄-NHR′′;

B4) -CH₂-C(O)-R′′′, -(CH₂)₂-C(O)-R′′′, -(СН₂)₄-С(O)-R′′′, где R′′′, как указано выше, предпочтительно R² представляет -CH₂-C(O)-R′′′;

R^2a выбран из

B5) -CH₂-S-, -СН₂-O-, -СН(СН₃)-O- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], -СН₂-[(3,5-дииодо)-(С₆Н₂)-(4-O)-], -СН₂-[(3-нитро)-(С₆Н₃)-(4-O)-], предпочтительно

R^2a представляет -СН₂-O-;

В6) -СН₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-, предпочтительно R^2aпредставляет -(CH₂)₄-NH- или -CH₂-NH-;

B7) -СН₂-С(O)-, -(СН₂)₂-С(O)-, -(СН₂)₄-С(O)-, предпочтительно R^2a представляет -СН₂-С(O)-;

R^2b выбран из

B8) -S-CH₂-, -О-СН(СН₃)-, -O-СН₂-, [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-, [-(4-O)-(3,5-дииодо)-(С₅Н₂)]-СН₂-, [-(4-O)-(3-нитро)-(С₆Н₃)]-СН₂-, предпочтительно R^2b представляет -О-СН₂- или [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-;

B9) -HN-CH₂-, -HN-(CH₂)₂-, -HN-(CH₂)₃-, -HN-(CH₂)₄-, предпочтительно R^2b представляет -HN-(CH₂)₄- или -HN-CH₂-;

В10) -С(O)-СН₂-, -С(O)-(СН₂)₂-, -С(O)-(СН₂)₄-, предпочтительно R^2b представляет -С(O)-СН₂-;

R^3a и R^4a, как указано выше;

Т, Т′ и Т′′, как указано выше, и Y и Y′, как указано ниже;

(c1) -HN-(CH₂)_b-C(O)-(T-Y-ONO₂);

(с2) -С(O)-(СН₂)_b-NH-(T′-Y-ONO₂);

где b - целое число от 3 до 6,

Т и Т′, как указано выше, и Y и Y′, как указано ниже;

(d1) -HN-CH(R¹²)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d2) -O-CH₂-CH(R¹²)-NH-(T′-Y-ONO₂)

(d3) -HN-CH(R^12a-T′′-Y′-ONO₂)-CH₂OH

(d4) -O-CH₂-CH(R^12a-T′′-Y′-ONO₂)-NHR^4a

(d5) -R^12D-CH(NHR^4a)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d6) -R^12b-CH(CH₂OH)-NH-(T′-Y-ONO₂)

(d7) -HN-CH(R^12a-T′′-Y′-ONO₂)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d8) -O-CH₂-CH(R^12a-Т′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

(d9) -R^12b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d10) -R^12b-CH(СН₂-O-T′′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где

Т′′′ независимо выбран из -С(O)-, -С(O)Х′′-, где Х′′ представляет -О- или -S-, или -C(O)-NR′-, где R′, как указано выше;

Т′ и Т′′, как указано выше;

Y и Y′, как указано выше;

R¹² выбран из:

D1) H, -СН₃, изопропила, изобутила, втор-бутила, метилтио-(СН₂)₂-, бензила, 3-триптофанил-СН₂-, 4-имидазолил-СН₂-, NH₂-CO-CH₂-, NH₂-CO-(CN₂)₂-, NH₂(=NH)NH-(CH₂)₃-, предпочтительно R¹² представляет H;

D2) -СН₂-ОН, -СН(СН₃)-ОН, -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)], -CH₂-[(С₆Н₃)-(3,5-дииодо)-(4-ОН)], -СН₂-[(С₆Н₃)-(3-нитро)-(4-ОН)], предпочтительно R¹²представляет -СН₂-ОН или -CH₂[(C₆H₄)-(4-ОН)];

D3) -CH₂-NHR′′, -(CH₂)₂-NHR′′, -(CH₂)₃-NHR′′, -(СН₂)₄-NHR′′, где R′′, как указано выше, предпочтительно R¹² представляет -(СН₂)₄-NHR′′;

D4) -CH₂-C(O)R′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′, -(СН₂)₄-С(О)R′′′, где R′′′, как указано выше, предпочтительно R¹² представляет -CH₂-C(O)R′′′;

R^12a выбран из

D5) -СН₂-O-, -СН(СН₃)-O- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], -СН₂-[3,5-дииодо-(С₆Н₂)-(4-O)-], -СН₂-[3-нитро-(С₆Н₃)-4-O-], предпочтительно R^12aпредставляет CH₂-О- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-];

D6) -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(СН₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-, предпочтительно R^12a представляет -(CH₂)₄-NH- или -CH₂-NH-;

D7) -СН₂-С(O)-, -(СН₂)₂-С(O)-, -(СН₂)₄-С(O)-, предпочтительно R^12aпредставляет -СН₂-С(O)-;

R^12b выбран из

D8) -O-СН₂-, -О-СН(СН₃)-, [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-, [-(4-O)-(3,5-дииодо)-(С₆Н₂)]-СН₂, [-(4-O)-(3-нитро)-(С₅Н₃)]-СН₂-, предпочтительно R^12bпредставляет -O-СН₂- или [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-;

D9) -HN-CH₂-, -HN-(CH₂)₂-, -HN-(CH₂)₃-, -HN-(CH₂)₄-, предпочтительно R^12b представляет -HN-(CH₂)₄- или -HN-CH₂-;

D10) -C(O)-CH₂-, -C(O)-(CH₂)₂-, -C(O)-(CH₂)₄-, предпочтительно R^12bпредставляет -С(O)-СН₂-;

R^4a, как указано выше;

где с равно 0 или 1, d - целое число от 0 до 3, при условии, что с равно 0 или 1, когда d равно 0, и с равно 0, когда d равно 1, 2 или 3, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где е и f равны 0 или 1, при условии, что f равно 0, когда е равно 0, и f равно 0 или 1, когда е равно 1, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где R³ представляет Н, СН₃, пропил, (С₆Н₅)₂СН-, 1-нафтил-СН₂-, бензил, аллил, 2-бромбензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-бромбензил, 4-метилбензил, предпочтительно R′′ представляет Н, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где R⁴ представляет Н, бензил, 4-бромбензил, 2-бромбензил, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где R⁵ представляет Н, R⁶ представляет Н, или R⁵ и R⁶, взятые вместе, представляют двойную связь, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где c, как указано выше, d равно 0 или 1, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где R⁷ представляет Н, R⁸ представляет Н или R⁷ и R⁸, взятые вместе, представляют двойную связь, с, как указано выше, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где R⁹ и R¹³ представляют Н, СН₃, R¹¹ представляет СН₃ или 4-пиперидинил, при условии, что R⁹ и R¹⁰ представляют Н, когда R¹¹ представляет 4-пиперидинил, и R⁹ и R¹⁰ представляют СН₃, когда R¹¹ представляет СН₃, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

при условии, что в формуле (I):

а равно 0 или а равно 1 и Z представляет -CH(R′)~O-, где R′, как указано выше, когда R_x представляет:

- (а2), (а4) или (а8);

- (а5), (а6), (а9) или (а10) и R^1b выбран из группы А10);

- (b2), (b4) или (b8);

- (b5), (b6), (b9) или (b10) и R^2b выбран из группы В10);

- (с2);

- (d5), (d6), (d9) или (d10) и R^12b выбран из группы D10);

- (е2), (f1), (g2), (h1), (i1), (l2), (m2), (n2), (o2), (p2), (q2), (r2), (s2), (t1) или (u2);

а равно 1 и Z представляет -С(O)-, когда R_x представляет:

- (a1), (a3) или (а7);

- (а5), (а6), (а9) или (а10) и R^1b выбран из групп А8) и А9);

- (b1), (b3) или (b7);

- (b5), (b6), (b9) или (b10) и R^2b выбран из групп B8) или B9);

- (c1);

- (d1), (d2), (d3), (d4), (d7) или (d8);

- (d5), (d6), (d9) или (d10) и R^12b выбран из групп D8) или D9);

- (e1), (f2), (g1), (h2), (i2), (l1), (m1), (n1), (o1), (p1), (q1), (r1), (s1), (t2) или (u1).

Y и Y′ представляют двухвалентные радикалы, где каждый независимо выбран из следующих значений:

а)

- прямой или разветвленный С₁-С₂₀алкилен, предпочтительно прямой или разветвленный C₁-С₁₀алкилен,

- прямой или разветвленный C₁-С₂₀алкилен, замещенный одним или более заместителями, выбранными из следующей группы: атомы галоида, гидрокси, -ONO₂ или Т₂, где Т₂ представляет -ОС(O)(C₁-С₁₀алкил)-ONO₂ или -O(C₁-С₁₀алкил)-ONO₂, предпочтительно Y или Y′ представляет прямой или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

- циклоалкилен с от 5 до 7 углеродных атомов в циклоалкиленовом кольце, где кольцо необязательно замещено одной или более прямой или разветвленной C₁-С₁₀ алкильной цепью, предпочтительно кольцо необязательно замещено СН₃;

где

n⁰ представляет целое число от 0 до 20, предпочтительно n⁰ представляет 0 или 1;

n¹ представляет 0 или 1, предпочтительно n¹ представляет 1;

U представляет линейный или разветвленный C₁-С₂₀алкилен, необязательно замещенный группой -ONO₂, предпочтительно U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

где

n⁰ представляет целое число от 0 до 20, предпочтительно n⁰ представляет 0 или 1;

n¹ представляет 0 или 1, предпочтительно n¹ представляет 1;

U представляет линейный или разветвленный С₁-С₂₀алкилен, необязательно замещенный группой -ONO₂, предпочтительно U представляет линейный С₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

где

n² представляет целое число от 0 до 2, R¹³ представляет Н или СН₃, T₁ представляет -O-С(О) - или -С(O)O-;

n¹ и U указано выше;

n² представляет целое число от 0 до 2, предпочтительно n² представляет 1;

R¹³ представляет Н или СН₃, предпочтительно R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -СН₂-СН₂- или -CH=CH-(CH₂)_n ²'-, где n²' представляет 0 или 1, предпочтительно Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0;

T₁=-О-С(О)- или -С(O)O-, предпочтительно T₁ представляет -С(O)O-;

n¹ представляет 0 или 1, предпочтительно n¹ представляет 1;

U представляет линейный или разветвленный C₁-С₂₀алкилен, необязательно замещенный группой -ONO₂, предпочтительно U представляет линейный С₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

более предпочтительно n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0, T₁ представляет -С(O)O- и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен;

е′)

где

n² представляет целое число от 0 до 2, предпочтительно n² представляет 1;

R¹³ представляет Н или СН₃, предпочтительно R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -CH₂-CH₂- или - (CH₂)_n ²′-CH=CH-, где n²′ представляет 0 или 1, предпочтительно Y¹ представляет -(СН₂)_n ²′-СН=СН- и n²′ представляет 0;

(Т₁)′=-О-С(О)-;

n¹ представляет 0 или 1, предпочтительно n¹ представляет 1;

U представляет линейный или разветвленный C₁-С₂₀алкилен, необязательно замещенный группой -ONO₂, предпочтительно U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

более предпочтительно n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0, T₁ представляет -ОС(O)- и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен;

когда Y и Y′ выбраны из b), с), d), e) или е′), группа -ONO₂ в -(T-Y-ONO₂), -(T′-Y-ONO₂), -(Т′′-Y′-ONO₂), -(Т′-Y′-ONO₂), -(T′′′-Y-ONO₂) и -(T′′′-Y′-ONO₂) связана с группой -(СН₂)-;

где Т₂ представляет -О- или -S-, -NH-, предпочтительно Т₂ представляет -O-,

n³ представляет целое число от 1 до 6, предпочтительно n³ представляет 1;

где:

n⁴ представляет целое число от 0 до 10, предпочтительно n⁴ представляет 0 или 1;

n⁵ представляет целое число от 1 до 10, предпочтительно n⁵ представляет 1;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ - одинаковые или разные, и представляют Н или прямой или разветвленный C₁-C₄ алкил, предпочтительно R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ представляют Н;

где

группа -ONO₂ связана с

где n⁵, как указано выше;

Y² представляет гетероциклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и выбран из группы, состоящей из:

, , , , ,

, , .

Используемый здесь термин "C₁-С₁₀алкил" относится к прямым или разветвленным алкильным группам, включающим метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил и тому подобное.

Используемый здесь термин "циклоалкилен" относится к имеющему от 5 до 7 углеродных атомов кольцу, включая, но не ограничиваясь ими, циклопентил, циклогексил, необязательно замещенные боковыми цепями, такими как прямой или разветвленный (С₁-С₁₀)-алкил, предпочтительно СН₃.

Используемый здесь термин "гетероциклил" относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому 5- или 6-членному кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такому как, например, пиридин, пиразин, пиримидин, пирролидин, морфолин, имидазол и тому подобное.

Предпочтительными соединениями формулы (I) для лечения глазных заболеваний, в особенности глазной гипертонии, возрастной макулярной дистрофии диабетического отека желтого пятна, диабетической ретинопатии, гипертонической ретинопатии и ретинальной васкулопатии, являются такие, где кортикостероидный остаток R выбран из группы, состоящей из бетаметазона, фторцинолон ацетонида, триамцинолон ацетонида.

Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), где в кортикостериодном остатке R формулы (II) R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют следующие значения:

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃представляет Cl в положении α и R₄ представляет H; или

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃представляет F в положении α и R₄ представляет Н; или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ представляет F и R₄ представляет Н; R₁, R₂ и R₃ находятся в положении α;

или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ и R₄ представляют F; R₁, R₂, R₃ и R₄ находятся в положении α;

в формуле (I):

а равно 0 и

R_x выбран из:

(а2)-C(O)-CH(R¹)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где

R¹ группы А1) выбран из Н, изобутила, бензила, С₆Н₅-СН₂-СН₂-, 2-монозамещенного бензила, или 3-монозамещенного бензила, или 4-монозамещенного бензила, где заместитель бензильного радикала выбран из -F, -Cl, I, -NO₂, -CF₃, -СН₃, CN, С₆Н₅СО-;

R¹ группы А2) выбран из -СН₂-ОН, -СН(СН₃)ОН- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)]

или

R¹ группы A3) выбран из -CH₂-NHR′′, -(СН₂)₂-NHR′′, -(CH₂)₃-NHR′′, -(CH₂)₄-NHR′′, где R′′ представляет Н или -С(O)СН₃;

R¹ группы А4) выбран из -CH₂-С(О)R′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′, -(CH₂)₄-C(O)R′′′,

где R′′′ представляет OR^5a, где R^5a представляет Н или линейный (С₁-С₅)алкил;

Т′ представляет -С(O)-, -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-,

предпочтительно Т′ представляет -С(O)-;

Y, как указано ниже;

или R_x представляет

(а4) -С(О)-СН(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-NHR^4a,

где R^1a формулы А5) выбран из -CH₂-О-, -СН(СН₃)O- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], или

R^1a группы А6) выбран из -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-

или

R^1a группы А7) выбран из -СН₂-С(O)-, -(CH₂)₂-С(О)-, -(СН₂)₄-С(O)-;

R^4a представляет Н или -С(O)СН₃;

Т′′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, когда

R^1a выбран из группы А5) или А6), предпочтительно Т′′ представляет -С(O)-;

Т′′ представляет -О′′, -S-, -NR′- или -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или -СН₃, когда R^1a выбран из группы А7);

Y′, как указано ниже;

или R_x выбран из

(а5) -R^1b-CH(NHR^4a)-С(О)-(T-Y-ONO₂)

(а6) -R^1b-CH(COOR^3a)NH-(T′-Y-ONO₂)

(а9) -R^1b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-C(О)-(T-Y-ONO₂) или

(а10) -R^1b-CH(С(О)-T-Y′-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂),

где

R^1b группы А10) выбран из -С(O)-СН₂-, -С(О)-(СН₂)₂-,

-С(O)-(СН₂)₄-;

R^3a представляет Н или (C₁-C₅)алкил:

R^4a представляет Н или -С(O)СН₃;

Т представляет -O-, -S-, -NR′- или -O-CH(R′)-O-C(O) -, где R′ представляет Н или -СН₃, предпочтительно Т представляет -O-;

Т′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, предпочтительно Т′ представляет -С(O)-;

Y и Y′, как указано ниже;

или R_x представляет

(а8) -С(О)-СН(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂),

где

R^1a группы А5) выбран из -СН₂-О-, -СН(СН₃)-O- или

-СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], или

R^1a группы А6) выбран из -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-,

или

R^1a группы А7) выбран из -СН₂-С(O)-, -(СН₂)₂-C(О)-, -(СН₂)₄-С(O)-;

Т′′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, когда

R^1a выбран из группы А5) или А6), предпочтительно Т′′ представляет -С(O)-;

Т′′ представляет -O-, -S-, -NR′- или -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или -СН₃, когда R^1a выбран из группы А7);

Т′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-,

предпочтительно Т′ представляет -С(O)-;

Y и Y′, как указано ниже;

или R_x представляет

(b2) -С(О)-СН₂-СН(R²)-NH-(T′-Y-ONO₂),

где

R² группы В1) выбран из Н, СН₃, изобутила, изопропила, бензила;

Т′ представляет -С(O)-, -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, предпочтительно Т′ представляет -С(O)-;

Y и Y′, каждый, независимо выбраны из

а)

- прямого или разветвленного C₁-С₁₀алкилена,

- прямого или разветвленного C₁-С₁₀алкилена, замещенного группой -ONO₂;

где

n² представляет целое число от 0 до 2, R¹³ представляет Н или СН₃, T₁ представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0; T₁ представляет -О-С(О)- и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен;

e′)

где

n² представляет 1; R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -(CH₂)_n ²′-CH=CH- и n²′ представляет 0;

(Т₁)′=-О-С(О)-;

когда Y и Y′ выбраны из d), е) или е′), группа -ONO₂ групп -(Т-Y-ONO₂), -(T'-Y-ONO₂), -(T′′-Y′-ONO₂), -(Т′-Y′-ONO₂), -(T′′′-Y-ONO₂) и -(T′′′-Y′-ONO₂) связана с группой -(СН₂)-;

где Т₂ представляет -О- или -S-, -NH-, предпочтительно T₂ представляет -O-,

n³ представляет 1 или 2;

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃

представляет Cl в положении α и R₄ представляет Н; или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ представляет F и R₄ представляет Н, R₁, R₂ и R₃ находятся в положении α;

или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ и R₄ представляют F; R₁, R₂, R₃ и R₄ находятся в положении α;

в формуле (I):

а равно 1 и Z представляет -С(O)-;

R_x представляет

(а1) -HN-CH(R¹)-С(O)-(T-Y-ONO₂),

где

или

R¹ группы А2) выбран из -СН₂-ОН, -СН(СН₃)ОН- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)]

или

R¹ группы A3) выбран из -CH₂-NHR′′, -(CH₂)₂-NHR′′, -(CH₂)₃-NHR′′, -(CH₂)₄-NHR′′, где R′′ представляет Н или -С(O)СН₃;

R¹ группы А4) представляет -CH₂-С(О)R′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′, -(CH₂)₄-C(O)R′′′, где R′′′ представляет OR^5a, где R^5a представляет Н или линейный (С₁-С₅)алкил;

Т представляет -O-, -S-, NR′-, -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или прямой или разветвленный C₁-С₄алкил, предпочтительно Т представляет -O-;

Y, как указано ниже;

или R_x представляет

(а3) -HN-CH(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-COOR^3a,

Стероиды, высвобождающие оксид азота

Патент 2442790