Способ получения n-(1-адамантил)ацетамида

Способ получения n-(1-адамантил)ацетамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида.

N-(1-Адамантил)ацетамид применяется в синтезе ряда замещенных адамантанов, обладающих биологической активностью, и служит исходным сырьем для получения медицинских препаратов, используемых для лечения и профилактики гриппа, воспаления легких, герпеса и т.д. (Е.И.Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с.

[1]; K. Gerson, E.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall, M.Root. J. Med. Chem., V.6, 760 (1963) [2]; В.Ю.Ковтун, B.M.Плахотник. Хим-фарм. Журн. №8, 931-940 (1987) [3]; М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М. Новая волна, 2005, 1200 с [4]; С.Д.Исаев, А.Г.Юрченко, С.С.Исаева. «Физиол. активн. вещества» (Киев), №15, 3-15(1983) [5]).

В литературе описано получение N-(1-адамантил)ацетамида по реакции бромзамещенных адамантанов с ацетонитрилом в присутствии различных катализаторов (реакция Риттера).

Известно превращение адамантилгалогенидов (AdX, X=Br, J) в N-(1-адамантил)ацетамид (1) под действием нитронийтетрафторбората (NO₂BF₄) в сухом ацетонитриле в токе N₂, за 1-1,5 часа при 20°C с последующей обработкой водой. Из-за экзотермического характера реакцию проводят при 0°C в течение 15 минут и затем 1-6 ч при 20°C (R.D.Bach, J.W.Holubka, T.A.Taaffee. J. Org. Chem., v.44, №10, 1739-1740 (1979) [6]; R.D.Bach, T.A.Taaffee, S.J.Rajan. J. Org. Chem., v.45, №1, 165-167 (1980) [7]).

Аналогичным образом проходит взаимодействие 1-бромадамантана с ацетонитрилом в присутствии нитрозония гексафторфосфата (NOPF₆) (G.A.Olah, B.G.Gupta, S.C.Narang. Synthesis, №4, 274-276 (1979) [8]).

X=Br, Cl, F

Недостатки методов:

1. Использование большого избытка дорогостоящих и нестабильных соединений NO₂BF₄ и NOPF₆.

2. Необходимость проведения реакции с охлаждением (0°C).

1-Бромадамантан в трифторуксусной кислоте (CF₃CO₂H) с нитрилами в реакцию не вступает, однако добавление в реакционную массу эфирата трехфтористого бора [BF₃·O(C₂H₅)₂], который, как известно, ускоряет образование карбониевых ионов, инициирует процесс. Этот способ позволил получить соединение (1) из 1-бромадамантана и ацетонитрила с выходом 55% (В.М.Плахотник, В.Ю.Ковтун, В.Г.Яшунский. Журн. орг. химии, т.18, №5, 1001-1005 (1982) [9]).

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка CF₃CO₂H.

2. Низкий выход целевого продукта.

Катализатором реакции 1-бромадамантана и CH₃CN может служить концентрированная серная кислота (H₂SO₄). К раствору 100 г 1-бромадамантана и 750 г CH₃CN прибавляют по каплям за 2,5 ч 270 г концентрированной H₂SO₄, выливают смесь в 2,5 л воды и отделяют (1) (EJ. du Pont de Nemours, M.Paulshock, J.C.Watts. Ирл. пат №27380 (1968) [10]; M.Paulshock, J.C.Watts. US 3.310.469 (1966) [11]; T.Sasaki, S.Eguchi, T.Toru. Bull. Chem. Soc. Japan. т.41, №1, 236-238 (1968) [12]):

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты и ацетонитрила.

2. Образование большого количества неорганических отходов из-за необходимости при нейтрализации избытка H₂SO₄.

N-(1-Адамантил)ацетамид с выходом 90% получен при смешивании раствора 1-бромадамантана в жидком броме, обладающем свойствами кислоты Льюиса, с ацетонитрилом. На завершающей стадии в реактор добавляется вода для гидролиза. Реакция проходит с высокой скоростью (3 мин), а в отсутствие брома совсем не идет или идет очень медленно (В.Ф.Баклан, А.Н.Хильчевский, В.П.Кухарь. Журн. орг. химии, т.20, №10, 2238-2239 (1984) [13]).

На основании сходства по двум признакам (исходный реагент - 1-бромадамантан, образование в результате реакции N-(1-адамантил)ацетамида) за прототип взят метод взаимодействия 1-бромадамантана с ацетонитрилом в жидком броме [13].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Использование большого избытка легколетучего ядовитого брома.

2. Образование неорганических отходов и сточных вод.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения N-(1-адамантил)ацетамида.

Авторами предлагается способ получения N-(1-адамантил)ацетамида, не имеющий указанных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1-бромадамантана с ацетонитрилом в присутствии воды под действием марганецсодержащих катализаторов, таких как MnCl₂, MnBr₂, Mn(OAc)₂, Mn(acac)₂, Mn(acac)₃, Mn₂(CO)₁₀ при 100-130°C в течение 1-3 часов при мольном соотношении [1-бромадамантан]:[CH₃CH]:[H₂O]:[катализатор]=100:300÷500:100:1÷3.

В оптимальных условиях при полной конверсии 1-бромадамантана единственным продуктом реакции является N-(1-адамантил)ацетамид (1)

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа

1. Для получения]N-(1-адамантил)ацетамида из 1-бромадамантана и ацетонитрила в присутствии воды используются марганецсодержащие катализаторы.

Преимущества предлагаемого метода

1. Доступность катализатора и вспомогательных реагентов (вода).

2. Использование небольшого количества катализатора (3%).

3. Упрощение технологии в целом за счет отказа от применения сильных кислот (H₂SO₄, CF₃COOH и др.).

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Общая методика. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.3 ммоля марганецсодержащего катализатора [один из таких, как MnCl₂, MnBr₂, Mn(OAc)₂, Mn(acac)₂, Mn(acac)₃, Mn₂(CO)₁₀], 10 ммолей 1-бромадамантана, 30-50 ммолей CH₃CN (который играет роль реагента и растворителя одновременно), и 10 ммолей воды, автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 100-130°C в течение 1-3 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°C, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл×3 р), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовывали из метанола. Выход N-(1-адамантил)ацетамида 82-100%.

ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Mn(acac)₃, 10 ммолей 1-, бромадамантана, 40 ммолей CH₃CN и 10 ммолей воды, автоклав герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 3 часов при перемешивании. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 1-ацетаминоадамантан с количественным выходом.

Полученный N-(1-адамантил)ацетамид (1) имел т.пл. 147-147, 5°C (метанол). ИК спектр (ν, см^-1): 3220 (NH), 1645 (C=O), 1545 (NH). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 51.61 (C¹), 41.50 (C²,С⁸,С⁹), 30.85 (C³,C⁵,C⁷), 36.42 (C⁴,C⁶,C¹⁰), 25.40 (CH₃), 160.86 (C=O). Масс-спектр, m/z (J_отн., %): 193 [M]⁺43), 192 (9), 150 (7), 137 (8), 136 (100), 135 (24), 134 (25), 100 (8), 94 (45), 93 (18), 92 (16), 91 (17), 79 (15), 77 (14), 58 (8), 55 (7), 43 (31), 42 (12), 41 (21), 39 (14). Найдено, %: C 74.61; H 9.88; N 7.19. C₁₂H₁₉NO. Вычислено, %: C 74.56; H 9.91; N 7.25.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

1. Способ получения N-(1-адамантил)ацетамида (1) формулы взаимодействием 1-бромадамантана с ацетонитрилом в водной среде, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии марганецсодержащих катализаторов при температуре 100-130°С в течение 1-3 ч при мольном соотношении [1-бромадамантан]:[CH₃CN]:[H₂O]:[катализатор]=100:300÷500:100:3.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве марганецсодержащих катализаторов используются MnCl₂, MnBr₂, Mn(OAc)₂, Mn(acac)₂, Mn(acac)₃, Mn₂(CO)₁₀.