PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные изохинолина в качестве ингибиторов rho-киназы

Патент 2443688

Производные изохинолина в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2443688)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные изохинолина в качестве ингибиторов rho-киназы

Иллюстрации

Производные изохинолина в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2443688)
Производные изохинолина в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2443688)
Производные изохинолина в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2443688)
Производные изохинолина в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2443688)
Показать все

Настоящее изобретение относится к 6-пиперидинил-замещенным изохинолиновым производным формулы (I)

где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения, и к композициям, содержащим такие соединения. Обнаружено, что такие соединения и композиции могут быть полезны для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с Rho-киназой и/или опосредованным Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы легкой цепи миозина. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 378 пр., 12 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным изохинолина, их получению и применению для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованного Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина.

Некоторая активация RhoA GTPазы при стимуляции агонистом приводит к конверсии RhoA из неактивной GDP-связанной формы в активную GTP-связанную форму с последующим связыванием с и активацией Rho-киназы. Известны две изоформы, Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в клетках гладких мышц сосудов и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 активной GTP-связанной RhoA приводит к сенсибилизации кальция в клетках гладких мышц через опосредованное фосфорилированием ингибирование активности фосфатазы легкой цепи миозина и посредством этого к повышенной регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al. Nature 1997, 389, 990-994).

Известно, что Rho-киназа вовлечена в сужение кровеносных сосудов, включая развитие миогенного тонуса (J. Appl. Physiol. 2005, 1940-8, 98), сокращение гладкой мускулатуры бронхов (Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), гипертензию, например легочную гипертензию (Heart, 91, 391-2, 2005) и глазную гипертензию (Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальную дисфункцию (Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), атеросклероз, рестеноз (Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254), утилизацию глюкозы, сердечную гипертрофию (Hypertension 2000, 35, 313-318), эректильную дисфункцию (Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатию, воспаление, иммунные заболевания, СПИД, остеопороз, нарушения функций мозга, бактериальную инфекцию пищеварительного тракта (WO 98/06433), развитие раковых заболеваний, пролиферацию и сократительную способность гладких мышц сосудов (Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), эндотелиальную пролиферацию и сократительную способность (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), образование стрессовых волокон (Science 1997, 275, 1308-1311; J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), агрегацию тромбоцитов (FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Blood 1999, 94, 1665-1672), активацию транспортной системы обмена Na/H (EMBO J. 1998, 17, 4712-4722), болезнь Альцгеймера (Science 2003, 302, 1215-1217), активацию аддуцина (J. Biol. Chem., 273, 5542-5548, 1998), и в передачу сигнала SREB (связывающий элемент стерольного ответа) и его действие на липидный метаболизм (Circ. Res., 92,1296-304, 2003).

Поэтому соединение, обладающее эффектом ингибирования Rho-киназы и/или опосредованного Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина, является полезным для лечения и/или профилактики заболеваний с вовлечением Rho-киназы как основной причины заболевания, например гипертензии, т.е. легочной гипертензии и глазной гипертензии, нарушения периферического кровообращения, стенокардии, церебрального вазоспазма, астмы, преждевременных родов, гиперагрегации тромбоцитов, окклюзивного заболевания периферических артерий (PAOD), хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), развития рака и эректильной дисфункции, или как вторичной причины заболевания, например артериосклероза, ишемического заболевания органов (с конечным повреждением органа), фиброидного легкого, фиброидной печени, печеночной недостаточности, фиброидной почки, почечного гломерулосклероза, почечной недостаточности, гипертрофии органов, гипертрофии простаты, осложнений диабета, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, рака, сердечной гипертрофии, сердечной недостаточности; ишемических заболеваний; воспаления; аутоиммунных заболеваний; СПИДа, остеопатии, такой как остеопороз, нарушения функций мозга, бактериальных инфекций пищеварительного тракта, сепсиса, респираторного дистресс-синдрома взрослых, ретинопатии, глаукомы и болезни Альцгеймера.

WO 01/64238 описывает производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- или -(CH2)0-6-связанной гетероциклической группой, полезные в качестве нейрозащитных средств.

JP 10087629 A описывает производные изохинолина, полезные для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori, таких как, например, гастрит или язва. Производные изохинолина предпочтительно являются 5-замещенными группой X-[(C1-C6)алкилен)]0-1-Y, где X может представлять собой кислород, а Y может представлять собой арил или гетероциклическую группу.

Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) раскрывает 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori.

US 5480883 в общем виде раскрывает в качестве ингибиторов рецептора EGF и/или PDGF соединения, полезные для ингибирования клеточной пролиферации, имеющие формулу “Ar I - X - Ar II”, где X может представлять собой (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например Z-CH2, где Z может представлять собой O, R1 представляет собой водород или алкил, Ar I может, среди прочего, представлять собой необязательно замещенную C5-12 бициклическую гетероарильную кольцевую систему и Ar II может, среди прочего, представлять собой необязательно замещенную C3-7 моноциклическую насыщенную гетероциклическую систему.

WO 03/053330 описывает производные изохинолина формулы

где L2 представляет собой галоген и R10 может представлять собой C1-5алкилен-C5-6гетероциклическую группу, в качестве промежуточных соединений в синтезе GSK-3 ингибиторов.

Вариант воплощения настоящего изобретения представляет соединение формулы (I)

где

R1 представляет собой

H,

(C1-C6)алкил,

R',

NH-(C1-C6)алкил,

NH-R' или

N[(C1-C6)алкил]2;

R2 представляет собой водород, галоген или (C1-C6)алкил;

R3 представляет собой

H,

галоген,

(C1-C6)алкил,

(C1-C6)алкилен-R',

OH,

O-R'',

NH2,

NHR'',

NR''R'' или

NH-C(O)-R'',

R4 представляет собой

H,

галоген,

гидрокси,

CN,

(C1-C6)алкил,

R',

(C1-C6)алкилен-R';

R5 представляет собой

H,

галоген,

CN,

NO2,

(C1-C6)алкил,

(C2-C6)алкенил,

R',

(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил,

(C1-C6)алкенилен-(C6-C10)арил,

(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,

CH(OH)-(C1-C6)алкил,

NH2,

NH-R',

NH-SO2H,

NH-SO2-(C1-C6)алкил,

NH-SO2-R',

NH-C(O)-(C1-C6)алкил,

NH-C(O)-R',

C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

C(O)OH или

C(O)O-(C1-C6)алкил;

R6 представляет собой

H,

R',

(C1-C8)алкил,

(C1-C6)алкилен-R',

(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,

(C1-C6)алкилен-O-R',

(C1-C6)алкилен-CH[R']2,

(C1-C6)алкилен-C(O)-R',

(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,

(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R' или

(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;

R7 представляет собой

H,

галоген,

CN,

NO2,

(C1-C6)алкил,

(C2-C6)алкенил,

R',

(C1-C6)алкенилен-(C6-C10)арил,

(C1-C6)алкилен-R',

CH(OH)-(C1-C6)алкил,

CH(OH)-(C6-C10)арил,

CH(OH)-(C5-C10)гетероциклил,

NH2,

NH-R',

NH-SO2H,

NH-SO2-(C1-C6)алкил,

NH-SO2-R',

SO2-NH2,

SO2-NHR',

NH-C(O)-(C1-C6)алкил,

NH-C(O)-R',

C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

C(O)OH или

C(O)O-(C1-C6)алкил;

R8 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;

n имеет значение 1, 2, 3 или 4; и

L представляет собой O или O-(C1-C6)алкилен;

где

R' представляет собой

(C3-C8)циклоалкил,

(C5-C10)гетероциклил,

(C6-C10)арил; и

R'' представляет собой

(C3-C8)циклоалкил,

(C5-C10)гетероциклил,

(C6-C10)арил,

(C1-C6)алкил,

(C1-C6)алкилен-R',

(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,

(C1-C6)алкилен-O-R' или

(C1-C6)алкилен-NRxRy; и

где Rx и Ry независимо друг от друга представляют собой

(C1-C6)алкил,

(C5-C10)гетероциклил,

(C6-C10)арил,

(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,

(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил,

(C1-C4)алкилен-NH(C1-C6)алкил,

(C1-C4)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2,

(C1-C4)алкилен-N[(C6-C10)арил]2 или

(C1-C4)алкилен-N[(C5-C10)гетероциклил]2;

где в остатках R4, R5, R7 и R8 один атом водорода алкила или алкилена необязательно может быть замещен OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 или CON(CH3)2;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или физиологически функциональные производные.

Предпочтительно, R1 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил, NH-(C1-C6)алкил, NH-(C6-C10)арил или N[(C1-C6)алкил]2. Более предпочтительно, R1 представляет собой H, галоген, (C1-C4)алкил, NH-(C1-C4)алкил, N[(C1-C4)алкил]2 или NH-фенил. Наиболее предпочтительно, R1 представляет собой H, (C1-C2)алкил или NH-(C1-C2)алкил, особенно предпочтителен H.

Предпочтительно, R2 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил. Предпочтительно, R2 представляет собой H или (C1-C4)алкил. Более предпочтительно, R2 представляет собой H, (C1-C2)алкил. R2 может быть связан с любым атом углерода пиперидинового кольца, включая положение, где связана линкерная группа L.

R3 предпочтительно представляет собой H, галоген, (C1-C4)алкилен-R', O-R'' или NHR''. Более предпочтительно, R3 представляет собой Н или NHR''. Наиболее предпочтительно, R3 представляет собой H, NH-(C5-C6)гетероциклил или NH-фенил, особенно предпочтительными являются H, NH-(C5-C6)гетероарил, содержащий один или несколько N атомов или NH-фенил. Наиболее предпочтительно, R3 представляет собой H. Примеры заместителей R3 представлены в конце описания.

Предпочтительно, R4 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил. Более предпочтительно, R4 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил. Наиболее предпочтительно, R4 представляет собой H.

Предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Более предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Наиболее предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C2)алкил-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкил или (C5-C10)гетероарил. Особенно предпочтительно, R5 представляет собой H, галоген, фенил, (C1-C6)алкил или (C5-C6)гетероарил. Примерами R5 являются водород, фтор, хлор, бром, йод, нитрил, нитро, (пара-метокси)фенил, N-анилин, фенил, бензил, метил, этил, винил, 2-пропенил, втор-бутенил, циклопропил, тиенил, тетразол, амино, 4-метоксианилин, N-ацетил или заместитель группы, состоящей из

Предпочтительно, R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, R', (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил. Более предпочтительно, R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил. Примерами R6 являются H, метил, этил, пропил, бутил, s-бутил, пентил, 3-метилбутил, изопропил, трифторметил, 3,3,3-трифторбутил, циклопропил, метилен циклопропил, 2-пиримидинил, бензил или заместитель группы, состоящей из

Предпочтительно, R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R' или (C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил. Более предпочтительно, R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, фенил, циклопропил или (C5-C6)гетероарил. Наиболее предпочтительно, R7 представляет собой H, фтор, хлор, бром, метил, этил, фенил, нитрил, циклопропил, тиенил или винил.

R8 предпочтительно представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил. Более предпочтительно, R8 представляет собой H, Cl, F, метил или этил.

Предпочтительно, n имеет значение 1, 2 или 3. Более предпочтительно, n равно 1.

Линкерная группа L может быть связана с пиперидиновым кольцом в любом положении через атом углерода пиперидинового кольца. В предпочтительном воплощении L присоединен к положению 4 пиперидинового кольца

или

L присоединен к положению 3 пиперидинового кольца

В наиболее предпочтительном воплощении L присоединен к положению 4 пиперидинового кольца.

В более предпочтительном воплощении L представляет собой O-метилен, O-этилен или, предпочтительно, O. Более предпочтительно, L представляет собой O-метилен, O-этилен или O, присоединенный к 4-положению пиперидинового кольца.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения одна, или несколько, или все группы, содержащиеся в соединениях формулы (I), могут независимо друг от друга иметь любое из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений групп, указанных выше, или любое одно или несколько из конкретных значений, которые включены в определения групп и указаны выше, все комбинации предпочтительных определений, более предпочтительных или наиболее предпочтительных и/или конкретных определений, являются объектом настоящего изобретения. Также относительно всех предпочтительных вариантов воплощения настоящее изобретение включает соединения формулы (I) во всех стереоизомерных формах и смесях стереоизомерных форм в любых соотношениях и их физиологически приемлемые соли.

Термин “*-“ в приведенных в примерах заместителей (см. выше) указывает точку присоединения заместителя, которая обозначает, например, для заместителя R3

соединение формулы

Предпочтительный вариант воплощения представляет собой соединение формулы (I), где

R1 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил, NH-(C1-C6)алкил, NH-(C6-C10)арил или N[(C1-C6)алкил]2;

R2 представляет собой водород, галоген или (C1-C6)алкил;

R3 представляет собой H, галоген, (C1-C4)алкилен-R', O-R'' или NHR'', где R' и R'' определены выше;

R4 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;

R5 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, CN, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил;

R6 представляет собой H, R', (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C6)алкилен-C(O)-(C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкил.

R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или R';

R8 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;

n имеет значение 1, 2 или 3, и

L представляет собой O, O-метилен или O-этилен;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или физиологически функциональные производные.

Следующий предпочтительный вариант воплощения представляет собой соединение формулы (I), где

R1 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил, NH-(C1-C6)алкил, NH-(C6-C10)арил или N[(C1-C6)алкил]2;

R2 представляет собой H или (C1-C4)алкил;

R3 представляет собой H, галоген или NHR'', где R'' имеет значения, определенные выше;

R4 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил;

R5 представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил или (C5-C10)гетероциклил;

R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, R', (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил;

R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или R';

R8 представляет собой H, галоген или (C1-C6)алкил;

n имеет значение 1, 2 или 3; и

L представляет собой O;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или физиологически функциональные производные.

Особенно предпочтительный вариант воплощения представляет собой соединение формулы (I), где

R1 представляет собой H, (C1-C4)алкил, NH-(C1-C4)алкил, N[(C1-C4)алкил]2 или NH-фенил;

R2 представляет собой H, (C1-C4)алкил;

R3 представляет собой H, NH-(C5-C6)гетероарил или NH-фенил;

R4 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил;

R5 представляет собой H, галоген, (C1-C4)алкил, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C2)алкил-(C6-C10)арил или (C5-C10)гетероарил;

R6 представляет собой H, (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил;

R7 представляет собой H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, фенил, циклопропил, (C5-C6)гетероарил;

R8 представляет собой H, галоген или (C1-C4)алкил;

n имеет значение 1; и

L представляет собой O;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или физиологически функциональные производные.

Как в любом варианте воплощения изобретения, в описанных выше вариантах воплощения, которые содержат предпочтительные, более предпочтительные, наиболее предпочтительные или приведенные в качестве примера определения соединений по настоящему изобретению, одна, или несколько, или все группы могут иметь любое из их предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений, указанных выше, или любое одно или несколько конкретных значений, которые включены в определения групп и указаны выше.

Представленная картина замещения изохинолина и пиперидила пронумерована согласно правилам IUPAC:

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) представляет собой как их органические, так и неорганические соли, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)). Из-за физической и химической стабильности и растворимости предпочтительными являются кислотные группы, среди прочего, для солей натрия, калия, кальция и аммония; предпочтительными являются оснόвные группы, среди прочего, для солей малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, метилсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфоновых кислот, например таких как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, ацетаты, лактаты, малеаты, фумараты, малаты, глюконаты, и соли аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот. Получение физиологически приемлемых солей из соединений формулы (I) и (II), которые являются способными к образованию соли, включая их стереоизомерные формы, осуществляют способом, известным per se. Соединения формулы (I) образуют стабильные соли со щелочными металлами, щелочноземельными металлами или необязательно замещенные аммониевые соли с оснόвными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты, алкоголяты и аммониевые или органические основания, например триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол, а также оснόвные аминокислоты, например лизин, орнитин или аргинин. Когда соединения формулы (I) имеют оснόвные группы, также могут быть получены устойчивые кислотно-аддитивные соли с сильными основаниями. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению представляют собой соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота, и органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота.

Соли с физиологически неприемлемым анионом, таким как, например, трифторацетат, также являются подходящими в рамках данного изобретения в качестве полезных промежуточных соединений для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических применениях, например in vitro.

Термин “физиологически функциональное производное”, используемый в данном описании, относится к любому физиологически толерантному производному соединения формулы (I) по настоящему изобретению, например N-оксиду, которое при введении млекопитающему, такому как, например, человек, может образовывать (прямо или опосредованно) соединение формулы (I) или его активный метаболит.

Физиологически функциональные производные включают пролекарства соединений по настоящему изобретению, такие как описанные, например, в H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут быть метаболизированы in vivo в соединения настоящего изобретения. Эти пролекарства могут быть активными как таковые или неактивными.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров и к их диастереомерам и их смесям.

Если радикалы или заместители встречаются более одного раза в соединениях формулы (I), то все они могут, независимо один от другого, иметь указанное значение и быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Соединения настоящего изобретения также могут существовать в различных полиморфных формах, например таких как аморфные и кристаллические полиморфные формы. Все полиморфные формы соединений настоящего изобретения являются подходящими в рамках настоящего изобретения и представляют собой еще один аспект настоящего изобретения.

Все ссылки на “соединение(соединения) формулы (I)”, приведенные далее, относятся к соединению(ям) формулы (I), как описано выше, и их физиологически приемлемым солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описано в настоящей заявке.

Должно быть понятно, что термины (C1-C2)алкил, (C1-C4)алкил, (C1-C6)алкил, (C1-C8)алкил и соответствующие алкиленовые заместители означают углеводородный остаток, который может быть линейным, т.е. с прямой цепью, или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Это также применимо, когда алкильная группа присутствует в качестве заместителя в другой группе, например в алкоксигруппе (O-алкил), S-алкил или -O(C1-C6)алкилен-O-, алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех этих групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкильные группы могут, если не указано иное, быть галогенированными один или более раз, т.е. алкильные группы могут быть фторированы, например, перфторированы. Примерами галогенированных алкильных групп являются CF3 и CH2CF3, OCF3, SCF3 или -O-(CF2)2-O-.

Алкенил представляет собой, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил.

Алкинил представляет собой, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

(C3-C8)циклоалкильные группы представляют собой циклические алкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в кольце, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, которые также могут быть замещенными и/или содержать 1 или 2 двойные связи (ненасыщенные циклоалкильные группы), например циклопентенил или циклогексенил могут быть связаны через любой углеродный атом.

(C6-C10)арильные группы означают ароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит два ароматических кольца, которые являются конденсированными или связанными иным образом, например фенильная, нафтильная, бифенильная, тетрагидронафтильная, альфа- или бета-тетралон-, индалин- или индан-1-он-ильная группа. Предпочтительной (C6-C10)арильной группой является фенил.

(C5-C10)гетероциклильные группы означают моно- или бициклическую кольцевую систему, которая включает в себя помимо углерода один или несколько гетероатомов, таких как, например, 1, 2 или 3 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы или комбинации различных гетероатомов. Гетероциклильные остатки могут быть связаны в любых положениях, например в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. (C5-C10)гетероциклильные группы могут быть (1) ароматическими [= гетероарильные группы], или (2) насыщенными, или (3) смешанными ароматическими/насыщенными.

Подходящие (C5-C10)гетероциклильные группы включают акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофурил, бензоморфолинил, бензотиенил, бензoтиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоxазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, фуранил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, хромен-2-онил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]-тетрагидрофуран, фурил, фуразанил, гомоморфолинил, гомопиперазинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензoфуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пролинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридонил, пиридооксазолы, пиридоимидазолы, пиридотиазолы, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил и ксантенил. Пиридил означает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает как 2-, так и 3-фурил. Также включены соответствующие N-оксиды этих соединений, например 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Замещения в (C5-C10)гетероциклильных остатках могут иметь место по свободным атомам углерода или по атомам азота.

Предпочтительными примерами (C5-C10)гетероциклильных остатков являются пиразинил, пиридил, пиримидинил, пиразолил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, тиенил, бензофурил, хинолинил, тетразолил и триазолил.

(C6-C10)арильные и (C5-C10)гетероциклильные группы являются незамещенными или замещенными один или более раз подходящими группами, независимо выбранными из галогена, CF3, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкила, C(O)-(C1-C6)арила, COOH, COO(C1-C6)алкила, CONH2, CONH(C1-C6)алкила, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C8)циклоалкила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-OH, (C1-C6)алкилен-NH2, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, O-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C6-C10)арила, O-C(O)-(C5-C10)гетероциклила, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкила; S-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, S-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклила, SO-(C1-C6)алкила, SO-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, SO-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклила, SO2-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, SO2-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклила, SO2-NH(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, SO2-NH(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклила, SO2-N[(C1-C6)алкил][(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил], SO2-N[(C1-C6)алкил][(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил], SO2-N[(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил]2, SO2-N[(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкил]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкила, NH-C(O)O-(C1-C6)алкила, NH-C(O)-(C6-C10)арила, NH-C(O)-(C5-C10)гетероциклила, NH-C(O)O-(C6-C10)арила, NH-C(O)O-(C5-C10)гетероциклила, NH-C(O)-NH-(C1-C6)алкила, NH-C(O)-NH-(C6-C10)арила, NH-C(O)-NH-(C5-C10)гетероциклила, NH-SO2-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C6-C10)арила, NH-SO2-(C5-C10)гетероциклила, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C6-C10)арила, N(C1-C6)алкил-C(O)-гетероциклила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C6-C10)арила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C5-C10)гетероциклила, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкил], N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C6-C10)арила, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C5-C10)гетероциклила, N[(C1-C6)алкил]-C(O)-N[(C1-C6)алкил]2, N[(C1-C6)алкил]-C(O)-N[(C1-C6)алкил]-(C6-C10)арила, N[(C1-C6)алкил]-C(O)-N[(C1-C6)алкил]-(C5-C10)гетероциклила, N[(C1-C6)алкил]-C(O)-N[(C6-C10)арил]2, N[(C1-C6)алкил]-C(O)-N[(C5-C10)гетероциклил]2, N[(C6-C10)арил]-C(O)-(C1-C6)алкила, N[(C5-C10)гетероциклил]-C(O)-(C1-C6)алкила, N[(C6-C10)арил]-C(O)O-(C1-C6)алкила, N[(C5-C10)гетероциклил]-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(арил)-C(O)-(C6-C10)арила, N[(C5-C10)гетероциклил]-C(O)-(C6-C10)арила, N[(C6-C10)арил]-C(O)O-(C6-C10)арила, N[(C5-C10)гетероциклил]-C(O)O-(C6-C10)арила, N[(C6-C10)арил]-C(O)-NH-(C1-C6)алкила, N[(C5-C10)гетероциклил]-C(O)-NH-(C1-C6)алкила, N(арил)-C(O)-NH-(C6-C10)арила, N[(C5-C10)гетероциклил]-C(O)-NH-(C6-C10)арила, N[(C6-C10)арил]-C(O)-N[(C1-C6)алкил]2, N[(C5-C10)гетероциклил]-C(O)-N[(C1-C6)алкил]2, N[(C6-C10)арил]-C(O)-N[(C1-C6)алкил]-(C6-C10)арила, N[(C5-C10)гетероциклил]-C(O)-N[(C1-C6)алкил]-(C6-C10)арила, N[(C6-C10)арил]-C(O)-N[(C6-C10)арил]2, N[(C5-C10)гетероциклил]-C(O)-N[(C6-C10)арил]2, (C6-C10)арила, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, (C5-C10)гетероциклила, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклила, O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклила, где (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероциклил может быть замещен от одного до 3 раз галогеном, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, NH2, NH(C1-C6)алкилом, N[(C1-C6)алкил]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)алкилом, CONH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арилом, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арилом; или где (C6-C10)арил является вицинально замещенным O-(C1-C4)алкилен-O группой с образованием, таким образом, 5-8-членного кольца вместе с атомами углерода, с которыми связываются атомы кислорода. Арильные или гетероциклильные заместители (C6-C10)арильных и (C5-C10)гетероциклильных групп могут не быть дополнительно замещенными арил- или гетероциклилсодержащей группой.

Предпочтительными заместителями для (C6-C10)арильных групп являются (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, O-фенил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)алкил, галоген, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)алкил, NH-SO2-(C1-C4)алкил, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкил-OH, C(O)N[(C1-C4)алкил]2, C(O)NH2, N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкенилен-(C6-C10)арил, где (C6-C10)арил может быть дополнительно замещен (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкилом, O-(C1-C6)алкил-(C6-C10)арилом или может быть вицинально замещен O-(C1-C4)алкилен-O группой с образованием, таким образом, 5-8-членного кольца вместе с атомами углерода, с которыми связываются атомы кислорода.

В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении, предпочтительно, в 3-положении и 4-положении. Если фенильная группа содержит два заместителя, они могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В фенильных группах с тремя заместителями заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении.

Приведенные выше указания, относящиеся к фенильным группам, соответственно применимы к двухвалентным группам, являющимся производными фенильных групп, т.е. к фенилену, который может представлять собой незамещенный или замещенный 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен. Приведенные выше указания также соответственно применимы к арильной подгруппе в арилалкиленовых группах. Примерами арилалкиленовых групп, которые также могут быть незамещенными или замещенными как в арильной подгруппе, так и в алкиленовой подгруппе, являются бензил, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 3-фенилпропилен, 4-фенилбутилен, 1-метил-3-фенилпропилен.

Предпочтительными заместителями для (C5-C10)гетероциклильных групп являются (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилен-фенил, галоген, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-N[(C1-C4)алкил]2 или (C6-C10)арил, где (C6-C10)арил может быть дополнительно замещен (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C6)алкилом, O-(C1-C6)алкил-(C6-C10)арилом или может быть вицинально замещен O-(C1-C4)алкилен-O группой с образованием, таким образом, 5-8-членного кольца вместе с атомами углерода, с которыми связываются атомы кислорода.

Основные и предпочтительные заместители (C6-C10)арильных и (C5-C10)гетероциклильных групп могут быть объединены с основными и предпочтительными определения