Изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa

Изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим антитромботической активностью, которые, в частности, ингибируют фактор свертывания крови IXa, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.

Свертывание крови представляет собой процесс контроля потока крови, являющийся существенно важным для выживания млекопитающих. Процесс свертывания крови и последующее растворение сгустка крови после заживления раны имеет место сразу после сосудистого повреждения, и его можно разделить на четыре фазы:

1. Фаза вазоконстрикции или сужения сосудов: посредством этого потеря крови в пораженной области снижается.

2. Следующая фаза представляет собой активацию тромбоцитов тромбином. Тромбоциты прикрепляются к месту повреждения стенки сосуда и образуют агрегат тромбоцитов. Белок фибриноген является здесь ответственным за связывание тромбоцитов посредством соответствующих поверхностных рецепторов. Тромбоциты также связываются с доступным коллагеном внеклеточного матрикса поврежденной стенки сосуда, и за счет этого происходит их активация. После активации тромбоцитов секретируются различные вещества-мессенджеры, которые индуцируют активацию других тромбоцитов. В то же время мембранный липид, фосфатидилсерин, транспортируется из внутренней стороны мембраны тромбоцитов на внешнюю сторону, на которой могут аккумулироваться комплексы факторов свертывания крови. Тромбоциты ускоряют свертывание крови посредством такого механизма.

3. Образование таких комплексов факторов свертывания приводит к массивному образованию тромбина, который преобразовывает растворимый фибриноген в фибрин путем отщепления двух небольших пептидов. Фибриновые мономеры спонтанно образуют нитеподобные цепочки, из которых после поперечного связывания фактором свертывания крови XIII образуется стабильная белковая структура. Изначально даже более свободный агрегат тромбоцитов стабилизируется такой структурой фибрина; агрегаты тромбоцитов и структура фибрина являются двумя существенными составляющими тромба.

4. После заживления раны тромб растворяется под действием ключевого фермента эндогенной системы фибринолиза, плазмина.

Два альтернативных пути могут приводить к образованию фибринового сгустка, внутренний и внешний путь. Эти пути инициируются разными механизмами, но в более поздней фазе они конвергируют с образованием общего конечного пути каскада свертывания крови. На этом конечном пути свертывания крови происходит активация фактора свертывания крови X. Активированный фактор X является ответственным за образование тромбина из неактивного предшественника - протромбина, циркулирующего в крови. Образование тромба в основании аномальности стенки сосуда в отсутствие повреждения сосуда является результатом внутреннего пути. Образование фибринового сгустка в ответ на повреждение ткани или рану является результатом внешнего пути. Оба пути включают относительно большое количество белков, которые известны как факторы свертывания крови.

Для внутреннего пути необходимы факторы свертывания крови V, VIII, IX, X, XI и XII, а также прекалликреин, высокомолекулярный кининоген, ионы кальция и фосфолипиды из тромбоцитов.

Инициация внутреннего пути происходит, когда прекалликреин, высокомолекулярный кининоген, фактор XI и XII связываются с отрицательно заряженной поверхностью. Этот момент времени обозначен как контактная фаза. Доступность для воздействия коллагена стенки сосудов является основным стимулом контактной фазы. Результатом процессов контактной фазы является преобразование прекалликреина в калликреин, который, в свою очередь, активирует фактор XII. Под воздействием фактора XIIa происходит дальнейший гидролиз прекалликреина до калликреина, результатом чего является активация. С повышением активации фактора XII происходит активация фактора XI, которая приводит к высвобождению брадикинина, вазодилататора. В результате происходит завершение начальной фазы вазоконстрикции. Брадикинин образуется из высокомолекулярного кининогена. В присутствии ионов Ca²⁺ фактор XIa активирует фактор IX. Фактор IX представляет собой профермент, который содержит витамин K-зависимые остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты (GLA). Активность сериновой протеазы становится заметной после связывания Ca²⁺ с этими GLA остатками. Различные сериновые протеазы каскада свертывания крови (факторы II, VII, IX и X) содержат такие витамин K-зависимые GLA остатки. Фактор IXa расщепляет фактор X и приводит к активации фактора Xa. Необходимым условием для образования фактора IXa является образование комплекса теназы из Ca²⁺ и факторов VIIIa, IXa и X на поверхности активированных тромбоцитов. Одной из реакций активированных тромбоцитов является презентация фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола на поверхностях. Экспонирование этих фосфолипидов, прежде всего, делает возможным образование комплекса теназы. Фактор VIII в этом способе имеет функцию рецептора для факторов IXa и X. Фактор VIII поэтому представляет собой кофактор в каскаде свертывания крови. Для активации фактора VIII с образованием фактора VIIIa, действительного рецептора, необходимо лишь минимальное количество тромбина. С увеличением концентрации тромбина фактор VIIIa, в конце концов, далее расщепляется и инактивируется тромбином. Такое двойственное действие тромбина в отношении фактора VIII приводит к самоограничению образования комплекса теназы и, таким образом, к ограничению свертывания крови.

Для внешнего пути необходимы тканевый фактор (TF) и факторы свертывания крови V, VII, VIII, IX и X. В случае повреждения сосуда тканевый фактор (TF) аккумулируется с фактором свертывания крови VII и происходит активация последнего. Комплекс TF и фактор свертывания крови VII имеют два субстрата, факторы свертывания крови X и IX.

Фактор свертывания крови IX может активироваться посредством внутреннего пути и внешнего пути. Активация фактора IXa, таким образом, представляет собой центральную точку пересечения между двумя путями активации свертывания крови.

Фактор IXa играет важную роль в свертывании крови. Недостаток фактора IXa приводит к гемофилии B, тогда как повышенные концентрации фактора IXa в крови приводят к существенно повышенному риску образования тромбоза (Weltermann A, et al., J Thromb Haemost. 2003; 1: 28-32). Регуляция активности фактора IXa может снизить тромбообразование в животных моделях (Feuerstein GZ, et al., Thromb Haemost. 1999; 82: 1443-1445).

Соединения формулы I по настоящему изобретению являются подходящими для профилактического и для терапевтического введения человеку, страдающему от заболеваний, сопровождающих тромбозы, эмболии, способность к гиперкоагуляции или фиброзные изменения. Их можно использовать для вторичной профилактики, и они являются подходящими как для неотложной, так и для долговременной терапии.

Настоящее изобретение поэтому относится к соединению формулы I

и/или ко всем стереоизомерным формам соединения формулы I, и/или смесям этих форм в любом соотношении, и/или к физиологически приемлемой соли соединения формулы I, где

R1 представляет собой

1) -(C₆-C₁₄)-арил-Z, где Z представляет собой основную азот-содержащую группу и где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -(C₃-C₁₂)-циклоалкил-Z, где Z представляет собой основную азот-содержащую группу и где циклоалкил является незамещенным или дополнительно моно-, ди- или тризамещенным группой T,

3) четырех-пятнадцатичленный Het-Z, где Z представляет собой основную азот-содержащую группу и где Het является незамещенным или дополнительно моно-, ди- или тризамещенным группой T,

R2 представляет собой

1) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₃-C₈)-циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, или

3) -(C₀-C₄)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

R3 представляет собой

1) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -O-(C₁-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

3) -(C₀-C₄)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

4) -O-(C₁-C₄)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

5) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил-Q-(C₆-C₁₄)-арил, где два арильных радикала в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

6) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил-Q-(C₃-C₁₂)-циклоалкил, где арил и циклоалкил в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

7) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил-Q-Het, где арил и Het в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

8) -(C₀-C₄)-алкилен-Het-Q-(C₆-C₁₄)-арил, где арил и Het в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T, или

9) -(C₀-C₄)-алкилен-Het-Q-Het, где два радикала Het в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

10) -N(R5)-(C₁-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, или

11) -N(R5)-(C₁-C₄)-алкилен-Het, где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

Q представляет собой ковалентную связь, -(C₁-C₄)-алкилен, -NH-, -N((C₁-C₄)-алкил)-, -O-, -S-, или -SO₂-,

T представляет собой

1) галоген,

2) -(C₁-C₆)-алкил, где алкил является незамещенным или моно, ди- или тризамещенным группой -(C₁-C₃)-фторалкил, -N-C(O)-OH или -N-C(O)-(C₁-C₄)-алкил,

3) -(C₁-C₃)-фторалкил,

4) -(C₃-C₈)-циклоалкил,

5) -OH,

6) -O-(C₁-C₄)-алкил,

7) -O-(C₁-C₃)-фторалкил,

8) -NO₂,

9) -CN,

10) -N(R10)(R11), где R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, -(C₃-C₈)-циклоалкил, галоген или -(C₁-C₆)-алкил,

11) -C(O)-NH-R10,

12) -NH-C(O)-R10,

13) -NH-SO₂-R10,

14) -SO₂-(C₁-C₄)-алкил,

15) -SO₂-NH-R10,

16) -SO₂-(C₁-C₃)-фторалкил,

17) -S-(C₁-C₄)-алкил или

18) -S-(C₁-C₃)-фторалкил,

R4 и R5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или -(C₁-C₄)-алкил, и

R6 представляет собой атом водорода, -C(O)-R12, -C(O)-O-R12, -C(O)-NH-R12 или -(C₁-C₄)-алкил, где

R12 представляет собой -(C₁-C₆)-алкил, -(C₃-C₈)-циклоалкил, -(C₆-C₁₄)-арил или Het.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы I, и/или ко всем стереоизомерным формам соединения формулы I, и/или смесям этих форм в любом соотношении, и/или к физиологически приемлемой соли соединения формулы I, где

R1 представляет собой

1) -(C₆-C₁₄)-арил-Z, где арил выбран из группы, состоящей из фенила и нафтила и где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, и Z представляет собой амино, амидино, аминометилен, аминопиридинил, азетидинил, гуанидино, пиперидинил, пиридинил или пирролидинил, или

2) четырех-пятнадцатичленный Het-Z, где Het выбран из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, бензимидазолинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, бензотетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4aH-карбазолила, карболинила, бета-карболинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, 4H-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, дека-гидрохинолинила, дибензофуранила, дибензотиофенила, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, диоксоленила, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1H-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3H-индолила, изобензофуранила, изохинолинила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, оксотиоланила, фенантридинила, фенантренила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2H-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6H-1,2,5-тиадазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазинила, тиазолила, тиенила, тиеноимидазолила, тиенооксазолила, тиенопиридинила, тиенопирролила, тиенотиазолила, тиенотиофенила, тиоморфолинила, тиопиранила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила или ксантенила, и где Het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, и где Z имеет значения, определенные выше,

R2 представляет собой

1) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₃-C₈)-циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T, или

3) -(C₀-C₄)-алкилен-Het, где Het имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

R3 представляет собой

1) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил, где арил имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

2) -(C₀-C₄)-алкилен-Het, где Het имеет значение, определенное выше, и является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

3) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил-Q-(C₆-C₁₄)-арил, где два арила в каждом случае независимо друг от друга имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

4) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил-Q-(C₃-C₁₂)-циклоалкил, где арил имеет значение, определенное выше, и циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой T,

5) -(C₀-C₄)-алкилен-(C₆-C₁₄)-арил-Q-Het, где арил и Het имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

6) -(C₀-C₄)-алкилен-Het-Q-(C₆-C₁₄)-арил, где арил и Het имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T, или

7) -(C₀-C₄)-алкилен-Het-Q-Het, где два радикала Het имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными группой T,

Q представляет собой ковалентную связь, -(C₁-C₄)-алкилен, -NH-, -N((C₁-C₄)-алкил)- или -O-,

T представляет собой

1) галоген,

2) -(C₁-C₆)-алкил, где алкил является незамещенным или является моно-, ди- или тризамещенным группой -(C₁-C₃)-фторалкил, -N-C(O)-OH или -N-C(O)-(C₁-C₄)-алкил,

3) -(C₁-C₃)-фторалкил,

4) -(C₃-C₆)-циклоалкил,

5) -OH,

6) -O-(C₁-C₄)-алкил,

7) -O-(C₁-C₃)-фторалкил,

8) -NO₂,

9) -CN,

10) -N(R10)(R11), где R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, -(C₃-C₆)-циклоалкил, галоген или -(C₁-C₆)-алкил,

11) -C(O)-NH-R10,

12) -NH-C(O)-R10,

13) -NH-SO₂-R10,

14) -SO₂-(C₁-C₄)-алкил,

15) -SO₂-NH-R10,

16) -SO₂-(C₁-C₃)-фторалкил,

17) -S-(C₁-C₄)-алкил или

18) -S-(C₁-C₃)-фторалкил,

R4 и R5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или -(C₁-C₄)-алкил, и

R6 представляет собой атом водорода, -C(O)-R12, -C(O)-O-R12, -C(O)-NH-R12 или -(C₁-C₄)-алкил, где

R12 представляет собой -(C₁-C₆)-алкил, -(C₃-C₆)-циклоалкил, -(C₆-C₁₄)-арил или Het.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы I, и/или ко всем стереоизомерным формам соединения формулы I, и/или смесям этих форм в любом соотношении, и/или к физиологически приемлемой соли соединения формулы I, где

R1 представляет собой 4-бензамидин, аминометилфенил или Het-Z, где Het выбран из группы, состоящей из бензимидазолила, бензотиазолила и изохинолинила, и где Z представляет собой амино,

R2 представляет собой

1) фенил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой T, или

2) Het-1, где Het-1 выбран из группы, состоящей из фуранила, пиразолила или тиенила, и Het-1 является незамещенным или моно- или дизамещенным группой T,

R3 представляет собой

1) фенил, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой T,

2) Het-2, где Het-2 выбран из группы, состоящей из бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофенила, хинолинила, хиноксалинила, фуранила, индолила, изохинолинила, изоксазолила, морфолинила, пиперидинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролила, тиенила, тиенопирролила или тиенотиофенила, и где Het-2 является незамещенным или моно- или дизамещенным группой T,

3) -фенил-Q-фенил, где два фенильных радикала в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,

4) фенил-Q-(C₃-C₆)-циклоалкил, где фенил и циклоалкил в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,

5) фенил-Q-Het-2, где Het-2 имеет значение, определенное выше, и фенил и Het-2 в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,

6) Het-2-Q-фенил, где Het-2 имеет значение, определенное выше, и фенил и Het-2 в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T, или

7) Het-2-Q-Het-2, где два радикала Het-2 имеют значения, определенные выше, и в каждом случае независимо друг от друга являются незамещенными или моно- или дизамещенными группой T,

Q представляет собой ковалентную связь, -CH₂-, -N(CH₃)- или -O-,

T представляет собой

1) F, Cl или Br,

2) -(C₁-C₄)-алкил, где алкил является незамещенным или моно- или дизамещенным группой -CF₃ или -N-C(O)-CH₃,

3) -CF₃,

4) -O-(C₁-C₄)-алкил,

5) -O-CF₃,

6) -NO₂,

7) -N(R10)(R11), где R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или -(C₁-C₄)-алкил,

8) -SO₂-CH₃,

9) -S-CF₃ или

10) -S-(C₁-C₂)-алкил,

R4, R5 и R6 в каждом случае представляют собой атом водорода.

Термин “(C₁-C₄)-алкил” или “(C₁-C₆)-алкил” следует рассматривать как означающий углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2,3-диметилбутан или неогексил.

Термин “-(C₀-C₄)-алкилен” следует рассматривать как означающий углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 4 атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, изопропилен, изобутилен, бутилен или трет-бутилен. “-C₀-Алкилен” представляет собой ковалентную связь. Термин “-(C₁-C₄)-алкилен” следует рассматривать как означающий углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 4 атомов углерода, например метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂-CH₂-), пропилен (-CH₂-CH₂-CH₂-), изопропилен, изобутилен, бутилен или трет-бутилен.

Термин “-(C₃-C₁₂)-циклоалкил” следует рассматривать как означающий кольца, состоящие из 3-12 атомов углерода, такие как соединения, которые образованы из моноциклов, содержащих от 3 до 8 атомов углерода в кольце, такие как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан или циклооктан, которые образованы из бициклов бицикло[4,2,0]октан, октагидроинден, декагидронафталин, декагидроазулен, декагидробензоциклогептен или додекагидрогептален, или из связанных мостиковой связью циклов, такие как спиро[2,5]октан, спиро[3,4]октан, спиро[3,5]нонан, бицикло[3,1,1]гептан, бицикло[2,2,1]гептан или бицикло[2,2,2]октан.

Термин “-(C₃-C₆)-циклоалкил” или “-(C₃-C₈)-циклоалкил” следует рассматривать как означающий радикалы, которые образованы из моноциклов, содержащих от 3 до 6 или от 3 до 8 атомов углерода в кольце, такие как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, цикло-гептан или циклооктан.

Термин “-(C₆-C₁₄)-арил” следует рассматривать как означающий ароматические углеводородные радикалы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода в кольце. -(C₆-C₁₄)-Арильные радикалы представляют собой, например, фенил, нафтил, например 1-нафтил, 2-нафтил, антрил или флуоренил. Нафтильные радикалы и, в частности, фенильные радикалы являются предпочтительными арильными радикалами.

Термин “четырех-пятнадцатичленный Het” или “Het” следует рассматривать как означающий кольцевые системы, содержащие от 4 до 15 атомов углерода, которые присутствуют в одной, в двух или в трех кольцевых системах, связанных друг с другом, и в которых один, два, три или четыре одинаковых или отличных друг от друга гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот или серу, могут замещать соответствующие атомы углерода. Примерами таких кольцевых систем являются радикалы акридинил, азепинил, азетидинил, бензимидазолинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, бета-карболинил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, дека-гидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]-тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, диоксоленил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохинолинил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, оксотиоланил, фенантридинил, фенантренил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазинил, тиазолил, тиенил, тиеноимидазолил, тиенооксазолил, тиенопиридинил, тиенопирролил, тиенотиазолил, тиенотиофенил, тиоморфолинил, тиопиранил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил или ксантенил.

Термин “-(C₁-C₃)-фторалкил” следует рассматривать как означающий частично или полностью фторированный алкильный радикал, который образован, например, из следующих радикалов: -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CHF-CF₃, -CHF-CHF₂, -CHF-CH₂F, -CH₂-CF₃, -CH₂-CHF₂, -CH₂-CH₂F, -CF₂-CF₃, -CF₂-CHF₂, -CF₂-CH₂F, -CH₂-CHF-CF₃, -CH₂-CHF-CHF₂, -CH₂-CHF-CH₂F, -CH₂-CH₂-CF₃, -CH₂-CH₂-CHF₂, -CH₂-CH₂-CH₂F, -CH₂-CF₂-CF₃, -CH₂-CF₂-CHF₂, -CH₂-CF₂-CH₂F, -CHF-CHF-CF₃, -CHF-CHF-CHF₂, -CHF-CHF-CH₂F, -CHF-CH₂-CF₃, -CHF-CH₂-CHF₂, -CHF-CH₂-CH₂F, -CHF-CF₂-CF₃, -CHF-CF₂-CHF₂, -CHF-CF₂-CH₂F, -CF₂-CHF-CF₃, -CF₂-CHF-CHF₂, -CF₂-CHF-CH₂F, -CF₂-CH₂-CF₃, -CF₂-CH₂-CHF₂, -CF₂-CH₂-CH₂F, -CF₂-CF₂-CF₃, -CF₂-CF₂-CHF₂ или -CF₂-CF₂-CH₂F.

Термин “галоген” следует рассматривать как означающий фтор, хлор, бром или иод; фтор, хлор или бром является предпочтительным, особенно хлор или бром.

Термин “основная азот-содержащая группа” следует рассматривать как означающий радикалы, где соответствующая этой группе кислота имеет pKa приблизительно от 5 до 15. Примеры такой оснόвной азот-содержащей группы включают амино, аминометилен, амидино (карбамимидоил), гуанидино, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиридинил или аминопиридинил.

Функциональные группы используемых промежуточных соединений, например амино или карбоксильные группы, могут быть защищены подходящими защитными группами. Подходящие защитные группы для функциональных аминогрупп представляют собой, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фталоил, или тритильные или тозильные защитные группы. Подходящие защитные группы для карбоксильной функциональной группы представляют собой, например, алкиловые, ариловые или арилалкиловые сложные эфиры. Защитные группы можно вводить и удалять способами, которые хорошо известны или описаны в настоящей заявке (см. Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., p.p 1-16 Wiley-Interscience, или Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme). Термин “защитная группа” также может включать связанные с полимером защитные группы. Такие защищенные соединения формулы (I), где, например, функциональные группы радикалов R1, R2, R3, R4, R5 или R6, необязательно, могут быть также защищены, хотя сами могут и не быть фармакологически активными, необязательно могут быть преобразованы, после введения млекопитающим, путем метаболизма в фармакологически активные соединения по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению можно получить хорошо известными способами или в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения формулы I, и/или стереоизомерной формы соединения формулы I, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы I, который включает получение соединения формулы I в соответствии со схемой 1.

Схема 1:

Радикалы R1, R2, R3 и R4, используемые на схеме 1, имеют такие же значения, как в соединении формулы I, X представляет собой амино-защитную группу, BOC представляет собой защитную группу бутоксикарбонил, и Os представляет собой осмий.

В способе на стадии А соединение формулы II, например (2R,3S)-3-(Boc-амино)-2-гидрокси-3-фенилпропановую кислоту, растворяют в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), дихлорметан (CH₂Cl₂), тетрагидрофуран (ТГФ), N-метилпирролидинон (NMP) или диоксан, и подвергают взаимодействию с подходящим амином формулы NH(R1-BOC)-R4, например 6- или 7-аминоизохинолин-1-ил)-N-дикарбоксиамино трет-бутиловым эфиром, 2-амино-6-нитробензотиазолом или трет-бутил 2,5-диаминобензимидазол-1-карбоксилатом, с получением соответствующего амида (III). Для этого, как описано выше, используют традиционный конденсирующий реагент, такой как TOTU, PyBrop, PyBop, HATU или EDC, и подходящее основание, такое как аминовые основания, такие как диизопропилэтиламин (основание Hünig), триэтиламин (NEt₃) или 4-диметиламинопиридин (4-DMAP).

Затем получают соединение IV путем удаления защитных групп, таких как трет-бутилоксикарбонил (BOC), в соответствии со стандартными способами (например, с использованием TFA-CH₂Cl₂). (Для альтернативных способов удаления защитных групп, см. z.B. Kocienski, P.J., Protecting Groups, Thieme Verlag 1994).

Путем сочетания свежеобразованного амида с подходящими карбоновыми кислотами типа R3-COOH в аналогичных условиях, как описано в способе A, в результате получают желаемое соединение типа I.

В случае соединений типа II, которые не являются доступными, например, R2=Het, соединения типа I также могут быть получены с использованием пути (для R6=H), исходящего из соответствующих коричных кислот. Здесь, на первой стадии имеет место взаимодействие коричных кислот с получением соответствующих изопропилциннаматов, с последующим аминогидроксилированием, в соответствии с опубликованными стандартными способами. После последующего удаления кислотного ацетила, двукратного амидного связывания (1. с R3-COOH и 2. с NH(R1)-R2) и удаления BOC, используя условия, аналогичные описанным выше, таким же образом получают соединения типа I. Для обоих описанных способов, соединения (I), где R=H, в принципе, могут быть преобразованы при помощи способов, известных из литературы (например, образование сложного эфира или карбамоилированин), непосредственно в производные, где R6 является отличным от H.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения формулы I, и/или стереоизомерной формы соединения формулы I, и/или к физиологически приемлемой соли соединения формулы I, который включает

a) взаимодействие соединения формулы II

где X представляет собой амино-защитную группу и радикалы R2 и R6 имеют значения, определенные для формулы I, с соединением NH(R1)(R4) с получением соединения формулы III,

где X представляет собой амино-защитную группу и радикалы R1, R2, R4 и R6 имеют значения, определенные для формулы I, и преобразование соединения формулы III в соединение формулы IV путем удаления защитной группы,

где радикалы R1, R2, R4 и R6 имеют значения, определенные для формулы I, и взаимодействие с соединением формулы V

с получением соединения формулы I, или

b) либо выделение соединения формулы I, полученного в соответствии со способом a), в свободной форме, либо выделение его из физиологически неприемлемых солей, либо, в случае присутствия кислотных или основных групп, преобразование его в физиологически приемлемые соли, или

c) разделение соединения формулы I, полученного в соответствии со способом a), или подходящего предшественника формулы I, которые в силу их химической структуры существуют в энантиомерной или диастереомерной формах, на чистые энантиомеры или диастереомеры путем солеобразования с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографии с хиральными стационарными фазами или дериватизации при помощи хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислоты, разделения полученных таким образом диастереомеров и удаления хиральных вспомогательных групп.

Соединение формулы I, полученное в соответствии со Схемой 1, или подходящий предшественник формулы I, которые в силу своей химической структуры существуют в энантиомерных формах, можно разделить на чистые энантиомеры (способ c) путем солеобразования с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографии с хиральными стационарными фазами или дериватизации при помощи хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислоты, разделения полученных таким образом диастереомеров и удаления хиральных вспомогательных групп, или

соединение формулы I, полученное в соответствии со Схемой 1, либо может быть выделено в свободной форме, либо, в случае присутствия кислотных или основных групп, преобразовано в физиологически приемлемые соли (способ b).

В способе на стадии c), соединение формулы I, если оно существует в виде смеси диастереомеров или энантиомеров или если оно получено избранным путем синтеза в виде их смеси, разделяют на чистые стереоизомеры, либо путем хроматографии на необязательно хиральном материале-носителе, либо, если рацемическое соединение формулы I способно к образованию соли, путем фракционированной кристаллизации образованных диастереомерных солей с использованием оптически активного основания или кислоты в качестве вспомогательного вещества. Подходящие хиральные стационарные фазы для разделения энантиомеров методом тонкослойной или колоночной хроматографии представляют собой, например, носители на основе модифицированного силикагеля ("Pirkle phases") и высокомолекулярные углеводы, такие как триацетилцеллюлоза. Для аналитических целей методы газовой хроматографии с хиральными стационарными фазами также можно использовать после соответствующей дериватизации, как это известно специалистам в данной области. Для разделения энантиомеров рацемических карбоновых кислот осуществляют образование диастереомерных солей с разной растворимостью с использованием оптически активного, обычно коммерчески доступного основания, такого как (-)-никотиновое, (+)- и (-)-фенилэтиламиновое, хининовое основания, L-лизин или L- и D-аргинин, более плохо растворимый компонент выделяют в виде твердого вещества, более легко растворимый диастереомер осаждают из маточного раствора и чистые энантиомеры получают из полученных таким образом диастереомерных солей. Способом, являющимся, в принципе, идентичным, рацемические соединения формулы I, которые содержат основную группу, такую как аминогруппа, могут быть преобразованы в чистые энантиомеры с использованием оптически активных кислот, таких как (+)-камфор-10-сульфоновая кислота, D- и L-винная кислота, D- и L-молочная кислота и (+) и (-)-миндальная кислота. Хиральные соединения, которые содержат функциональные группы спирта или амина, также могут быть преобразованы с использованием подходяще активированных или необязательно N-защищенных энантиомерно чистых аминокислот в соответствующие сложные эфиры или амиды, или, наоборот, хиральные карбоновые кислоты могут быть преобразованы с использованием карбокси-защищенных энантиомерно чистых аминокислот в амиды, или, используя энантиомерно чистые оксикарбоновые кислоты, такие как молочная кислота, в соответствующие хиральные сложные эфиры. Затем хиральность аминокислотного или спиртового радикала, введенного в энантиомерно чистой форме, можно использовать для разделения изомеров путем осуществления разделения присутствующих диастереомеров при помощи кристаллизации или хроматографии с подходящими стационарными фазами и затем удаления захваченной хиральной группы также с использованием подходящих способов.

Кроме того, в случае некоторых соединений по настоящему изобретению возникает возможность использования диастереомерно или энантиомерно чистых исходных продуктов для получения структур, составляющих скелет соединения. Таким путем можно использовать другие или упрощенные способы для очистки конечных продуктов. Такие исходные продукты получали заранее в энантиомерно или диастереомерно чистой форме в соответствии со способами, известными из литературы. Это означает, в частности, что в синтезе структур, составляющих скелет соединения, используют либо энантиоселективные способы, либо также энантиомерное (или диастереомерное) разделение осуществляют на более ранней стадии синтеза, а не только на стадии конечных продуктов. Подобным образом, достигается упрощение разделения с осуществлением процедуры в две или более стадии.

Кислотные или основные продукты соединения формулы I могут присутствовать в форме их