Производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии

Производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, способу их получения и их применению в терапии, в частности, в качестве ингибиторов ренина.

Система ренин-ангиотензин (RAS) представляет собой ключевой регулятор сердечно-сосудистых функций, как в отношении баланса электролитов, так и в отношении поддержания объема жидкости в организме, действуя, главным образом, посредством эффектов ангиотензина II, гормона октапептида. Образование ангиотензина II включает две основные стадии: ренин (ЕС 3.4.99.19), аспартилпротеиназа из 340 аминокислот, продуцируемый в юкстагломерулярных клетках почки, расщепляет ангиотензиноген до образования биологически неактивного декапептида, ангиотензина I. Высвобождение ренина из почки и последующая активация RAS у людей с нормальным артериальным давлением стимулируется за счет снижения содержания натрия или объема жидкости или за счет снижения кровяного давления. Ангиотензин I затем превращается в ангиотензин II с помощью цинкзависимой протеазы, ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ).

Активность RAS является главным детерминантом некоторых патологических состояний, так как ангиотензин II, главная эффекторная молекула данной системы, повышает кровяное давление как непосредственно, за счет артериальной вазоконстрикции, так и опосредованно, за счет высвобождения натрийудерживающего гормона альдеростерона из надпочечников, что сопровождается увеличением объема жидкости во внеклеточном пространстве, а также оказывает промотирующие рост воздействия на сосудистые, сердечные и почечные ткани, которые способствуют повреждению концевого органа.

Терапевтический ответ, достигаемый с помощью современных блокаторов RAS, ингибиторов АСЕ и блокаторов рецептора ангиотензина, несмотря на эффективность, ограничен. В самом деле, это может быть возможно вследствие повышения содержания ренина, которое эти агенты индуцируют, как функции происходящего в результате увеличения количества ангиотензин-пептидов. Ренин контролирует начальную и лимитирующую скорость стадию в случае RAS, катализируя расщепление пептидной связи Leu10-Val11 ангиотензиногена, приводя RAS к образованию ангиотензина II. Таким образом, ингибируемый ренин полностью ингибирует RAS. В соответствии с его специфичностью только в отношении одного природного субстрата ренин является привлекательной терапевтической мишенью.

Большое количество пептидных и пептидомиметических ингибиторов человеческого ренина с аналогами различного стабильного переходного состояния в отношении расщепляемой пептидной связи обнаружены после 1980 г. Несмотря на их использование в отношении признания ренина в качестве терапевтической мишени, дальнейшая разработка лекарственного средства часто затруднена из-за проблем биодоступности, продолжительности действия или высокой стоимости получения. Таким образом, существует большая потребность в новых, непептидных ингибиторах ренина.

В настоящее время авторами данного изобретения получены непептидные ингибиторы ренина в виде производных арил- и гетероарилэтилацилгуанидина.

Соединения согласно настоящему изобретению отвечают общей формуле (I):

где:

А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы, гетероарильной группы или (С4-С8)циклоалкильной группы,

Q означает атом кислорода или связующее звено -СН₂-,

Х, Y и Z означают атомы углерода или азота, причем подразумевают, что или Х, Y, Z означают атомы углерода, или один из Х, Y и Z означает атом азота (давая пиридинильное кольцо), или Х и Z, или Y и Z означают атомы азота (давая пиразинильное или пиридазинильное кольцо соответственно).

R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, гидроксил, циано, оксо, -CF₃, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -О-(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -О-(С3-С8)циклоалкил, -(СН₂)_m-SO₂-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН₂-триазолил, необязательно замещенный одной-тремя (С1-С6)алкильными группами, и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂- и/или -СО- и/или -SO₂-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (а), (b), (c), (c'), (d) или (е):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, или R13 и R14 вместе с одним и тем же атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С8)циклоалкильную группу, которая, следовательно, находится в спиро-положении относительно кольца формулы (с),

R14' означает -СО-(С1-С6)алкил,

R15 выбирают из групп -NR18R19, -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, -СО-гетероциклоалкил,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую, как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше,

R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп,

R4 означает атом водорода или галогена или гидроксил, циано, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси,

R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или галогена, или (С1-С5)алкил, или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкил,

R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкил,

R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода или гидроксил, -СО-(С1-С6)алкил или -СОО-(С1-С6)алкил, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 5- или 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила в спиро-положении, оксо, гидроксила и аминогруппы,

R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, циано, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметричных атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме изомеров, особенно оптических антиподов, таких как энантиомеры или диастереоизомеры. Эти изомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть данного изобретения.

Соединения формулы (I) могут быть получены в виде свободного основания или в виде аддитивных солей с кислотами или основаниями, которые также составляют часть данного изобретения.

Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, однако соли с другими кислотами или основаниями, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть данного изобретения.

Соединения формулы (I) также могут быть получены в виде гидратов или сольватов, т.е. в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или растворителя. Такие гидраты и сольваты также составляют часть данного изобретения.

Согласно настоящему изобретению, и если в тексте не указано иное, приведенные ниже термины имеют следующие значения:

- атом галогена: атом фтора, хлора, брома или йода;

- алкильная группа: насыщенная, линейная, разветвленная или частично циклизованная алифатическая группа. Например, (С1-С6)алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Можно назвать следующие примеры: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, неопентил, пентил, этилциклопропил и т.д.;

- циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа. Например, (С3-С8)циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Можно назвать следующие примеры: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.;

- гетероциклоалкильная группа: насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы. Можно назвать следующие примеры: морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил и т.д.;

- алкоксигруппа: -О-алкильная группа, где алкильная группа имеет значение, как определено выше;

- алкиленовая цепь: алкильная группа, как определено выше, которая является двухвалентной. Например, (С2-С3)алкилен соответствует двухвалентной цепи -СН₂-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-;

- гетероарильная группа: ароматическая циклическая группа, содержащая 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы. Гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим. Примерами моноциклических гетероароматических групп могут быть пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиразолил, триазолил или имидазолил, а также их изомеры. Примерами бициклических гетероароматических групп могут быть бензотиофенил, хиназолинил, хинолинил, бензотиазолил, индазолил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, гидробензофуранил, бензодиоксолил, бензоксадиазолил, бензодиоксанил, тетрагидроизохинолин, 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинил и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксепинил, а также их изомеры.

Из соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению можно назвать следующие соединения, где А представляет собой кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы.

Из соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению можно назвать следующие соединения, где:

А означает фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, гидробензофуранил, 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензотиофенил, индазолил, тиофенил или тиазолил, бензоксадиазолил, тетрагидроизохинолин, бензимидазолил,

и/или

Q означает атом кислорода или связующее звено -СН₂-,

и/или

Х, Y и Z означают атомы углерода,

и/или

R1 и R2, одинаковые или различные, означают атом водорода или галогена, или гидроксил, -CF₃, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН₂)_m-SO₂-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил или -СН₂-триазолил, необязательно замещенный одной-тремя (С1-С6)алкильными группами, или группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂- и/или -СО- и/или -SO₂-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (а), (b), (c), (c'), (d) или (е):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, или R13 и R14 вместе с одним и тем же атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С8)циклоалкильную группу, которая, следовательно, находится в спиро-положении относительно кольца формулы (с),

R14' означает -СО-(С1-С6)алкил,

R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группы -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, -СО-гетероциклическую группу,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую, как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше,

и/или

R3 означает линейный (С2-С8)алкил, который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп,

и/или

R4 означает атом водорода или галогена, или гидроксил, циано, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси,

и/или

R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или галогена, или (С1-С5)алкил,

и/или

R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, или R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкил,

и/или

R9 и R10 означают атомы водорода или, когда R11=H, R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, которая необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила в спиро-положении, оксо, гидроксила и аминогруппы,

и/или

R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, циано, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Из этих соединений формулы (I) можно указать такие, где R1 означает атом водорода или галогена, или гидроксил, -CF₃, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -SO₂-(С1-С6)алкил или группу Alk, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает атом водорода или галогена, или -CF₃, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или группу Alk, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, -СО- или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (b):

где R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила и оксогруппы.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СО- или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (b):

где R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила и оксогруппы.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, -СО- или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (b):

где R13 означает водород.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, и/или -СО-, и/или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (с):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R14 означает атом водорода или гидроксил или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂-, или -СО-, и R12 означает группу формулы (с):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, и/или -СО-, и/или -SO₂-, и R12 означает группу формулы (с):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, и (С1-С4)алкила, оксогруппы,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными группами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂-, или -СО-, или -SO₂-, или -СН₂-SO₂-, и R12 означает группу формулы (с):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, и (С1-С4)алкила, оксогруппы,

R14 означает атом водорода или выбирается из групп -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную группу,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными группами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (d):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R15 означает атом водорода или выбирается из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R20-CO-Alk, -Alk-R21, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С6)циклоалкил и -СО-(С3-С6)циклоалкил и (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил или пиримидинил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и тетрагидрофуранила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (d):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и галогена, и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С6)циклоалкил и -СО-(С3-С6)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил или пиримидинил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила, пиперидинила и тетрагидрофуранила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (d):

где:

n=0 или 1,

R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и (С1-С4)алкила, оксо и фенила,

R15 означает атом водорода или выбирается из групп -Alk, -Alk-R20, -Alk-R20-СO-Alk, -Alk-R21, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С6)циклоалкил, -СО-(С3-С6)циклоалкил и (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил (в случае примера 46), где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже,

R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил или пиримидинил), которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными группами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из морфолинила и пиперидинила, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя гидроксильными группами.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (е):

где:

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группы -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21 или -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, -СО-гетероциклоалкил, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как бензимидазолил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (е):

где:

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группы -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже,

R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как бензимидазолил), которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами,

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил.

Также можно указать соединения, где R1 означает группу формулы -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН₂- или -СО-, и R12 означает группу формулы (е):

где:

R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже,

R17 означает группы -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21 или -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, -СО-гетероциклоалкил, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже,

R20 означает гетероарильную группу (такую как бензимидазолил),

R21 означает гетероциклоалкильную группу, выбираемую из пиперидинила и пирролидинила, которая необязательно замещена одной или более (С1-С6)алкильными или гидроксильными группами, и

Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из фенила и -NR18R19, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают (С1-С6)алкил.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R2 означает атом водорода или галогена, или (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых Q означает атом кислорода или связующее звено -СН₂- и R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R3-Q- означает группу СН₃-О-(СН₂)₃-О- или CF₃-(CH₂)₂-O-, или CH₃O-CH₂-CF₂-CH₂-O-, или CH₃O-(CH₂)₄-.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R4 означает атом водорода.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R7 и R8 означают атомы водорода или (С1-С4)алкильные группы.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R7 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6)циклоалкил.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R9 и R10 означают атомы водорода или, когда R11=Н, R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, которая необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, гидроксила и аминогруппы.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R9 и R10 означают атомы водорода или, когда R11=Н, R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, которая необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила и оксогруппы.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R11 означает атом водорода или (С1-С5)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, циано, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, -COOR18, -СО-NR18R19, (С3-С6)циклоалкила или пиридинила, где R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R11 означает атом водорода или (С1-С5)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19 или (С3-С6)-циклоалкила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

В другом варианте осуществления данного изобретения соединения формулы (I) являются такими, в которых R11 означает атом водорода или (С1-С4)алкил, или (С3-С6)циклоалкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, циано, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, -СOOR18, -CO-NR18R19 или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше.

Из соединений формулы (I) можно указать следующие соединения:

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-{[3-(диэтиламино)пропил]карбамимидоил}-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(2-пиридин-2-илэтил)карбамимидоил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(3-гидроксибутил)карбамимидоил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(3-метоксипропил)карбамимидоил]пропанамид,

N-[(2-циклопропилэтил)карбамимидоил]-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-[(3-метилбутил)карбамимидоил]пропанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(пиперидин-1-илметил)бифенил-4-ил]пропанамид,

3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-карбамимидоилпропанамид,

3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(бутилкарбамимидоил)пропанамид,

N-(циклопропилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]бутанамид,

N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамид,

3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-(метилкарбамимидоил)пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-пиридин-3-илфенил]пропанамид,

N-карбамимидоил-3-[4'-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-3-метилбутанамид,

N-карбамимидоил-3-[3-(3-метоксипропокси)-4-пиримидин-5-илфенил]пропанамид,

3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-[(2-гидроксибутил)карбамимидоил]пропанамид,

3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бифенил-4-ил}-3-метил-N-(пропилкарбамимидоил)бутанамид,

3-{4'-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}-N-(пропилкарбамимидоил)пропанамид,

3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-(морфолин-4-илкарбонил)бифенил-4-ил]-N-(пропилкарбамимидоил)пропанамид,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(дипропиламино)пиперидин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{2-(3-метоксипропокси)-4'-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метил]бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({[2-(диметиламино)этил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{4'-[(3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-({4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}метил)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({[2-(диэтиламино)-1-метилэтил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат 3-[4'-({4-[бензил(этил)амино]пиперидин-1-ил}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-N-(бутилкарбамимидоил)пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-{[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]метил}-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]-пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-{4'-[(4-циклогексилпиперазин-1-ил)метил]-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил}пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[4'-({[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]амино}метил)-2-(3-метоксипропокси)бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]пропанамида,

трифторацетат N-(бутилкарбамимидоил)-3-[2-(3-метоксипропокси)-4'-{[4-(3-метоксипропил)пиперазин-1-ил]метил}бифенил-4-ил]