Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака

Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей ингибитор mTOR (киназа «мишень для рапамицина у млекопитающих») и одно или несколько фармацевтических действующих веществ; к фармацевтическим композициям, содержащим указанную комбинацию; способам лечения с применением комбинации; процессам приготовления комбинации; и товарной упаковке, содержащей комбинацию.

Предпосылки создания изобретения

Рапамицин и производные рапамицина являются ингибиторами активности mTOR и обладают целым рядом различных видов биологической активности. Известно, что различные комбинации действующих веществ могут повышать противоопухолевую активность. В связи с этим сохраняется необходимость в создании новых комбинаций рапамицина и производных рапамицина, прежде всего 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина.

Краткое изложение сущности изобретения

Одним из объектов изобретения является комбинация, которая содержит:

(а) ингибитор mTOR; и

(б) одно или несколько фармацевтических действующих веществ.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие:

(а) ингибитор mTOR;

(б) фармацевтическое действующее вещество; и

(в) фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним объектом настоящего изобретения является также товарная упаковка или продукт, содержащие:

(а) фармацевтический препарат ингибитора mTOR; и

(б) фармацевтический препарат фармацевтического действующего вещества, предназначенный для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения.

Компоненты (а) и (б) комбинации можно применять вместе, один после другого или раздельно в виде одной объединенной стандартной дозы лекарственного средства или в виде двух различных стандартных доз лекарственного средства. Стандартная доза лекарственного средства может также представлять собой фиксированную комбинацию.

Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой фиксированные комбинации, в которых ингибитор mTOR и одно или несколько фармацевтических действующих веществ находятся в одном и том же препарате; наборы, в которых ингибитор mTOR и одно или несколько фармацевтических действующих веществ находятся в различных препаратах в одной и той же упаковке, например, в сочетании с инструкциями по совместному применению; и свободные комбинации, в которых ингибитор mTOR и одно или несколько фармацевтических действующих веществ упакованы отдельно, но снабжены инструкцией по совместному или последовательному применению.

Следующим объектом настоящего изобретения является:

- фармацевтическая упаковка, содержащая ингибитор mTOR и одно или несколько фармацевтических действующих веществ наряду с инструкциями по их совместному применению;

- фармацевтическая упаковка, содержащая ингибитор mTOR наряду с инструкциями по его совместному применению с одним или несколькими фармацевтическими действующими веществами;

- фармацевтическая упаковка, содержащая одно или несколько фармацевтических действующих веществ наряду с инструкциями по его(их) совместному применению с ингибитором mTOR; которая представляет собой товарную упаковку или продукт.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ предупреждения или лечения пролиферативных заболеваний или заболеваний, которые ассоциированы или инициируются устойчивым ангиогенезом у млекопитающего, прежде всего у человека, с помощью комбинации, содержащей:

(а) ингибитор mTOR; и

(б) одно или несколько фармацевтических действующих веществ.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение комбинации, фармацевтической композиции или товарной упаковки, предлагаемых в настоящем изобретении, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения пролиферативных заболеваний или заболеваний, которые ассоциированы или инициируются устойчивым ангиогенезом у млекопитающего.

Краткое описание чертежей

На чертежах показано:

на фиг.1 - процент ингибирования А549-клеток при использовании 81-точечной (9×9) матрицы доз комбинации 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина и винорелбина;

на фиг.2 - синергетическое действие для каждой конкретной дозы по сравнению действием, полученным на основе аддитивной модели Лоэва (Loewe), для комбинации 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина и винорелбина, на А549-клетках;

на фиг.3 - контур изоболограммы 30%-ного ингибирования А549-клеток комбинацией 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина и винорелбина;

на фиг.4 - процент ингибирования А549-клеток при использовании 81-точечной (9×9) матрицы доз комбинации 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина и 8-фенил-2-(морфолин-4-ил)хромен-4-она;

на фиг.5 - синергетическое действие для каждой конкретной дозы по сравнению действием, полученным на основе аддитивной модели Лоэва, для комбинации 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина и 8-фенил-2-(морфолин-4-ил)хромен-4-она на А549-клетках;

на фиг.6 - контур изоболограммы 25%-ного ингибирования А549-клеток комбинацией 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина и 8-фенил-2-(морфолин-4-ил)хромен-4-она.

Подробное описание изобретения

I. Ингибитор mTOR

Подробное описание ингибитора

Понятие «ингибитор mTOR» в контексте настоящего описания относится (но не ограничиваясь только ими) к соединениям, белкам или антителам, которые оказывают направленное воздействие/ингибируют активность представителей семейства киназ mTOR.

Ингибиторами активности mTOR являются, например, рапамицин формулы

и производные рапамицина, такие, например, как

40-O-замещенные производные рапамицина, например,

40-O-алкильные производные рапамицина, такие как 40-O-гидроксиалкильные производные рапамицина, такие как 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин (эверолимус),

32-дезоксопроизводные рапамицина и 32-гидроксипроизводные рапамицина, такие как 32-дезоксорапамицин,

16-O-замещенные производные рапамицина, такие как 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-(S- или R-)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-(S- или R)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин,

производные рапамицина, ацилированные на атоме кислорода в положении 40, например, 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (который обозначают также как CCI779),

производные рапамицина, замещенные в положении 40, гетероциклилом, например, 40-эпи(тетразолил)рапамицин (который обозначают также как АВТ578),

так называемые рапалоги, например, описанные в WO 98/02441 или WO 01/14387, такие, например, как 40-O-фосфосодержащие производные рапамицина, например, 40-O-диметилфосфинилрапамицин, включая АР23573, и

40-O-алкоксиалкильные производные рапамицина, такие как соединения, описанные под названием биолимус (биолимус А9), включая 40-0-(2-этокси)этилрапамицин, и соединения, описанные под названием TAFA-93, АР 23464, АР 23675 или АР 23841;

предпочтительно 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, CCI779, АВТ578 или АР 23573,

наиболее предпочтительно 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин (эверолимус).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предпочтительная группа производных рапамицина включает соединение формулы

в которой

R₁ обозначает СН₃ или С₃-С₆алкинил,

R₂ обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН и

Х обозначает =O, (Н,Н) или (Н,ОН),

при условии, что R₂ не обозначает Н, когда Х обозначает =O и R₁ обозначает СН₃.

Предпочтительными соединениями являются 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и более предпочтительно 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.

Установлено, что соединения формулы I благодаря их обнаруженной активности, например способности связываться с макрофилином-12 (который известен также как FK-506-связывающий белок или FKBP-12), можно применять в качестве иммуносупрессора, например, при лечении острого отторжения аллотрансплантата, а также обладают эффективными антипролиферативными свойствами, что делает возможным их применение для химиотерапии рака, прежде всего плотных опухолей, прежде всего запущенных плотных опухолей.

II. Фармацевтические действующие вещества

Понятие «фармацевтические действующие вещества» в широком смысле относится к множеству фармацевтических действующих веществ, обладающих различными механизмами действия. Комбинации некоторых из них с ингибиторами mTOR могут обеспечивать более эффективное лечение рака. Как правило, фармацевтические действующие вещества классифицируют по их механизму действия. Целый ряд доступных веществ являются антиметаболитами путей развития различных опухолей или взаимодействуют с ДНК опухолевых клеток. Известны также вещества, которые ингибируют ферменты, такие как топоизомераза I и топоизомераза II, или которые представляют собой антимитотические вещества.

Понятие «фармацевтическое действующее вещество» обозначает прежде всего любое фармацевтическое действующее вещество, отличное от ингибитора mTOR или его производного. К ним относятся (но не ограничиваясь только ими):

I. стероид;

II. ингибитор аденозинкиназы;

III. адъювант;

IV. антагонист коркового вещества надпочечника;

V. ингибитор AKT-пути;

VI. алкилирующий агент;

VII. ингибитор ангиогенеза;

VIII. антиадроген;

IX. антиэстроген;

X. агент против гиперкальциемии;

XI. антиметаболит;

XII. индуктор апоптоза;

XIII. ингибитор aurora-киназы;

XIV. ингибитор Брутоновской тирозинкиназы (ВТК);

XV. ингибитор кальцинеурина;

XVI. ингибитор СаМ-киназы II;

XVII. ингибитор тирозинфосфатазы CD45;

XVIII. ингибитор фосфатазы CDC25;

XIX. ингибитор СНК-киназы;

XX. вещество, контролирующее регуляцию генистеина, оломуцина и/или тирфостинов;

XXI. ингибитор циклооксигеназы;

XXII. ингибитор киназы cRAF;

XIII. ингибитор циклинзависимой киназы;

XXIV. ингибитор цистеиновой протеазы;

XXV. интеркалятор ДНК;

XXVI. вещество, расщепляющее цепь ДНК;

XXVII. ингибитор Е3-лигазы;

XXVIII. эндокринный гормон;

XXIX. соединения, оказывающие направленное воздействие, снижающие или ингибирующие активность семейства эпидермальных факторов роста;

XXX. ингибитор тирозинкиназы EGFR, PDGFR;

XXXI. ингибитор фарнезилтрансферазы;

XXXII. ингибитор Flk-1-киназы;

XXXIII. ингибитор киназы 3 гликогенсинтазы (GSK3);

XXXIV. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC);

XXXV. ингибитор HSP90;

XXXVI. ингибитор 1-каппа-В-альфа-киназы (IKK);

XXXVII. ингибитор инсулиновой рецепторной тирозинкиназы;

XXXVIII. киназный ингибитор N-концевой киназы c-Jun (JNK);

XXXIX. вещество, связывающее микротрубочки;

XL. ингибитор активируемой митогеном протеин-(МАР)-киназы;

XLI. ингибитор MDM2;

XLII. ингибитор МЕК;

XLIII. ингибитор матриксной металлопротеиназы (ММР);

XLIV. ингибитор тирозинкиназы NGFR;

XLV. ингибитор р38-МАР-киназы, включая ингибитор SAPK2/р38-киназы;

XLVI. ингибитор тирозинкиназы р56;

XLVII. ингибитор тирозинкиназы PDGFR;

XLVIII. ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы;

XLIX. ингибитор фосфатазы;

L. соединения платины;

LI. ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы;

LII. ингибитор РКС и ингибитор дельта-киназы РКС;

LIII. ингибитор синтеза полиаминов;

LIV. ингибитор протеосомы;

LV. ингибитор РТР1В;

LVI. ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства тирозинкиназ SRC; ингибитор тирозинкиназы Syk; и ингибитор тирозинкиназ JAK-2 и/или JAK-3;

LVII. ретиноид;

LVIII. ингибитор элонгации РНК-полимеразой II;

LIX. ингибитор сериновой/треониновой киназы;

LX. ингибитор биосинтеза стеролов;

LXI. ингибитор топоизомеразы;

LXII. ингибитор тирозинкиназы VEGFR;

LXIII. агонист гонадорелина;

LXIV. соединение, индуцирующее процессы клеточной дифференцировки;

LXV. бисфосфонат;

LXVI. ингибитор гепараназы;

LXVII. модификатор биологического ответа;

LXVIII. ингибитор теломеразы;

LXIX. медиаторы, такие как ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы;

LXX. иммуносупрессорное моноклональное антитело, например, моноклональное антитело к рецепторам лейкоцитов;

LXXI. соматостатин или аналог соматостатина;

LXXII. антагонисты рецептора гормона роста;

LXXIII. моноклональные антитела, которые можно применять для лечения лейкоза (AML);

LXXIV. антитела к карциноэмбриональному антигену (СЕА);

LXXV. ингибитор фосфодиэстеразы;

LXXVI. вакцина против рака;

LXXVII. ингибиторы кинезинового белка митотического веретена (Kinesin Spindle Protein) (KSP);

LXXVIII. ингибиторы нескольких рецепторных тирозинкиназ, ассоциированных с ростом опухолей и ангиогенезом;

LXXIX. синтетические нестероидные эстрогены;

LXXX. цитотоксические антинеопластические вещества;

LXXXI. рекомбинантная связывающая молекула, имеющая по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4, или ее мутант.

Понятие «стероид» в контексте настоящего описания относится к преднизону.

Понятие «ингибитор аденозинкиназы» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует метаболизм нуклеотидных оснований, нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Например, ингибитор аденозинкиназы включает (но не ограничиваясь только ими) 5-йодотуберцидин, который имеет также название 5-йод-7-β-D-рибофуранозил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.

Понятие «адъювант» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое усиливает связь 5-FU-TS, а также к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует щелочную фосфатазу. Примерами адъюванта являются (но не ограничиваясь только ими) леуковорин и левамизол.

Понятие «антагонист коркового вещества надпочечника» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует активность коркового вещества надпочечника и изменяет периферический метаболизм кортикостероидов, что приводит к снижению уровня 17-гидроксикортикостероидов. Примером антагониста коркового вещества надпочечника является (но не ограничиваясь только им) митотан.

Понятие «ингибитор AKT-пути» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует клеточную пролиферацию. Akt, которую обозначают также как протеинкиназа В (РКВ), сериновая/треониновая киназа, представляет собой имеющий решающее значение фермент в некоторых путях трансдукции сигнала, которые связаны с диабетом. Основная роль Akt в клетках состоит в усилении опосредуемой фактором роста выживаемости клеток и блокаде связанной с апоптозом гибели клеток. Мишенью ингибитора AKT-пути является (но не ограничиваясь только ей) Pi3K/AKT. Примерами ингибиторов AKT-пути являются (но не ограничиваясь только ими) дегуелин, который известен также как 13,13а-дигидро-9,10-диметокси-3,3-диметил-3Н-бис[1]бензопирано[3,4-b:6'5'е]пиран-7(7аН)-он, (7aS, 13aS); трицирибин, который известен также как 1,5-дигидро-5-метил-1-β-D-рибофуранозил-1,4,5,6,8-пентаазааценафтилен-3-амид, и КР372-1 (QLT394).

Понятие «алкилирующий агент» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое вызывает алкилирование ДНК и приводит к расщеплению молекул ДНК, а также перекрестно сшитых двух цепей, оказывая тем самым воздействие на репликацию ДНК и транскрипцию РНК. Примерами алкилирующих агентов являются (но не ограничиваясь только ими) хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, эстрамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, фотемустин, ломустин, стрептозоцин (стрептозотоцин, STZ), BCNU; глиадел; дакарбазин, мехлорэтамин, например, в форме гидрохлорида, прокарбазин, например, в форме гидрохлорида, тиотепа, темозоломид, азотные производные горчичного газа (иприта), митомицин, алтретамин, бусульфан, эстрамустин, урамустин. Циклофосфамид можно использовать, например, в виде его имеющегося на рынке препарата, например, препарата, выпускаемого под товарным знаком CYCLOSTIN®; ифосфамид в виде HOLOXAN®, темозоломид в виде TEMODAR®, азотный аналог горчичного газа в виде MUSTARGEN®, эстрамустин в виде EMYCT®, стрептозоцин в виде ZANOSAR®.

Понятие «ингибитор ангиогенеза» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует образование новых кровеносных сосудов. Мишенями ингибитора ангиогенеза являются (но не ограничиваясь только ими) метионинаминопептидаза-2 (MetAP-2), воспалительный белок-1 макрофагов (MIP-1 альфа), CCL5, TGF-бета, липооксигеназа, циклооксигеназа и топоизомераза. Косвенными мишенями ингибитора ангиогенеза являются (но не ограничиваясь только ими) р21, р53, CDK2 и синтез коллагена. Примерами ингибитора ангиогенеза являются (но не ограничиваясь только ими) фумагиллин, который известен также как моно[(3R,4S,5S,6R)-5-метокси-4-[(2R,3R)-2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2.5]окт-6-иловый]эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-2,4,6,8-декатетраендиоевой кислоты; шиконин, который известен также как 5,8-дигидрокси-2-[(1R)-1-гидрокси-4-метил-3-пентенил]-1,4-нафталиндион; траниласт, который известен также как 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропенил]амино]бензойная кислота (9CI); урсоловая кислота; сурамин; бенгамид или его производное, TNP-470 и талидомид.

Понятие «антиандроген» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое блокирует действие андрогенов из надпочечников и яичек, стимулирующих рост здоровых и злокачественных тканей предстательной железы. Примерами антиандрогенов являются (но не ограничиваясь только ими) нилутамид; бикалутамид (CASODEX™), который можно использовать в составе фармацевтической композиции, описанной в US 4636505.

Понятие «антиэстроген» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает антагонистическое действие на активность эстрогенов на уровне их рецепторов. Примерами антиэстрогенов являются (но не ограничиваясь только ими), например, атаместан, экземестан, форместан, аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол, летрозол, торемифен; бикалутамид; флутамид; тамоксифен, тамоксифена цитрат; фулвестрант, ралоксифен, ралоксифена гидрохлорид. Тамоксифен можно использовать, например, в виде его имеющегося на рынке препарата, такого, например, как NOLVADEX®; а ралоксифена гидрохлорид можно использовать, например, в виде его имеющегося на рынке препарата, такого, например, как EVISTA®. Фулвестрант можно использовать в составе фармацевтической композиции, описанной в US 4659516, или его можно использовать в виде его имеющегося на рынке препарата, такого, например, как FASLODEX™. Комбинацию, предлагаемую в изобретении, которая содержит в качестве фармацевтического действующего вещества антиэстроген, наиболее предпочтительно применять для лечения опухолей, позитивных по рецептору эстрогена, например рака молочной железы.

Понятие «антигиперкальциемическое средство» в контексте настоящего описания относится к соединениям, которые применяют для лечения гиперкальциемии. Примерами антигиперкальциемических средств являются (но не ограничиваясь только ими) гидрат нитрата галлия(III); и динатриевая соль памидроната.

Понятие «антиметаболит» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое ингибирует или нарушает синтез ДНК, что приводит к гибели клеток. Примерами антиметаболитов являются (но не ограничиваясь только ими) деметилирующие ДНК вещества и антагонисты фолиевой кислоты, например, метотрексат, пеметрексед (перметрексед, Alimta®, ралтитрексед); пурины, например, 6-меркаптопурин, кладрибин, клофарабин; флударабин, тиогуанин, 6-тиогуанин, неларабин (соединение 506), тиазофурин (ингибирует пулы инозинмонофосфатдегидрогеназы и гуанозинтрифосфата), пентостатин (дезоксикоформицин); цитарабин; флексуридин; фторурацил; 5-фторурацил (5-FU), флоксуридин (5-FUdR), капецитабин; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина (например, Hydrea®); деметилирующие ДНК вещества, такие как 5-азацитидин (Vidaza®) и децитабин; фторметилена дезоксицитидин (FmdC), 5-аза-2'-дезоксицитидин, троксацитабин (аналог L-изомера цитозина), эдатрексат. Капецитабин и гемцитабин можно использовать в виде их имеющихся на рынке препаратов, таких как XELODA® и GEMZAR®.

Понятие «индуктор апоптоза» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое индуцирует обычные серии событий в клетке, которые приводят к ее гибели. Индуктор апоптоза, предлагаемый в настоящем изобретении, может избирательно индуцировать Х-связанный ингибирующий апоптоз белок млекопитающих XIAP. Индуктор апоптоза, предлагаемый в настоящем изобретении, может осуществлять понижающую регуляцию BCL-xL. Примерами индукторов апоптоза являются (но не ограничиваясь только ими) 2-[[3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]амино]этанол (9CI); гамбоговая кислота; эмбелин, известный также под названием 2,5-дигидрокси-3-ундецил-2,5-циклогексадиен-1,4-дион; и триоксид мышьяка (TRISENOX®).

Понятие «ингибитор aurora-киназы» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует поздние стадии клеточного цикла от митотической G2/М-точки рестрикции, включая все стадии до митотической точки рестрикции и позднего митоза. Примером ингибитора auora-киназы является (но не ограничиваясь только им) бинуклеин 2, который известен также как N'-[l-(3-хлор-4-фторфенил)-4-циан-1Н-пиразол-5-ил]-N,N-диметилметанимидамид.

Понятие «ингибитор Брутоновской тирозинкиназы» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует развитие человеческих или мышиных В-клеток. Примером ингибитора ВТК является (но не ограничиваясь только ею) терреиновая кислота.

Понятие «ингибитор кальцинеурина» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует путь Т-клеточной активации. Мишенью ингибиторов кальцинеурина является протеинфосфатаза 2В. Примерами ингибиторов кальцинеурина являются (но не ограничиваясь только ими) циперметрин, который обозначают также как циан(3-феноксифенил)метиловый эфир 3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты; дельтаметрин, который обозначают также как

(S)-циан(3-феноксифенил)метиловый эфир (1R,3R)-3-(2,2-дибромэтенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты; фенвалерат, который обозначают также как циан(3-феноксифенил)метиловый эфир 4-хлор-α-(1-метилэтил)бензолуксусной кислоты; и тирфостин 8.

Понятие «ингибитор СаМ-киназы II» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует СаМ-киназы. СаМ-киназы представляют собой семейство структурно родственных ферментов, которое включает киназу фосфорилазы, киназу легкой цепи миозина и СаМ-киназы I-IV. СаМ-киназа II, представляющая собой один из наиболее хорошо изученных многофункциональных ферментов, обнаружена в высоких концентрациях в нейронных синапсах, и в некоторых областях головного мозга ее концентрация может составлять вплоть до 2% от общего содержания белка. Активация СаМ-киназы II связана с памятью и процессами обучения в нервной системе позвоночных. Мишенью ингибитора СаМ-киназы II является СаМ-киназа II. Примерами ингибиторов СаМ-киназы II являются (но не ограничиваясь только ими) 4-[(2S)-2-[(5-изохинолинсульфонил)метиламино]-3-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил]фениловый эфир 5-изохинолинсульфоновой кислоты и N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензолсульфонамид.

Понятие «ингибитор тирозинфосфатазы CD45» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует дефосфорилирование регуляторных pTyr-остатков на представителях Src-семейства протеинтирозинкиназ, что способствует лечению различных воспалительных и иммунных нарушений. Примером ингибитора тирозинфосфатазы CD45 является (но не ограничиваясь только ею) [[2-(4-бромфенокси)-5-нитрофенил]гидроксиметил]фосфиновая кислота.

Понятие «ингибитор фосфатазы CDC25» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует сверхэкспрессирующиеся в опухолях дефосфорилированные циклинзависимые киназы. Примером ингибитора фосфатазы CDC25 является 2,3-бис[(2-гидроксиэтил)тио]-1,4-нафталиндион.

Понятие «ингибитор киназы CHK» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует сверхэкспрессию антиапоптозного белка Bcl-2. Мишенями ингибитора киназы СНК являются CHK1 и/или CHK2. Примером ингибитора киназы СНК является (но не ограничиваясь только им) дебромгимениалдисин.

Примерами «вещества, контролирующего регуляцию генистеина, оломуцина и/или тирфостинов» являются (но не ограничиваясь только ими) даидзеин, который известен также как, 7-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он; изооломоуцин и тирфостин 1.

Понятие «ингибитор циклооксигеназы» в контексте настоящего описания (но не ограничиваясь только ими), например, ингибиторы Сох-2. Понятие «ингибитор СОХ-2» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует фермент сох-2 (пиклооксигеназа-2). Примерами ингибиторов СОХ-2 являются (но не ограничиваясь только ими) 1H-индол-3-ацетамид 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-N-(2-фенилэтил)-5-алкилзамещенной 2-ариламинофенилуксусной кислоты и его производные, такие как целекоксиб (CELEBREX), рофекоксиб (VIOXX®), эторикоксиб, вальдекоксиб; или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб; и целекоксиб.

Понятие «ингибитор cRAF-киназы» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует повышающую регуляцию Е-селектина и молекулы-1 сосудистой адгезии, индуцируемую TNF. Raf-киназы играют важную роль в качестве регулирующих внеклеточные сигналы киназ при клеточной дифференцировке, пролиферации и апоптозе. Мишенью ингибиторов cRAF-киназы является (но не ограничиваясь только ею) RAF1. Примерами ингибиторов cRAF-киназы являются (но не ограничиваясь только ими) 3-(3,5-дибром-4-гидроксибензилиден)-5-йод-1,3-дигидроиндол-2-он; и 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]бензамид. Ингибиторы RAF-киназы включают соединения, описанные в WO 2005/028444 или WO 00/09495.

Понятие «ингибитор циклинзависимой киназы» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует циклинзависимую киназу, которая играет роль в регуляции клеточного цикла у млекопитающих. Процесс клеточного цикла регулируется сериями последовательных событий, которые включают активацию и последующую инактивацию циклинзависимых киназ (Cdk) и циклинов. Cdk представляют собой группу сериновых/треониновых киназ, которые образуют активные гетеродимерные комплексы посредством связывания с их регуляторными субъедицами, т.е. циклинами. Примерами мишеней ингибитора циклинзависимой киназы являются (но не ограничиваясь только ими) CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3бета и ERK. Примерами ингибиторов циклинзависимой киназы являются (но не ограничиваясь только ими), N9-изопропилоломоуцин; оломоуцин; пурваланол В, который известен также как 2-хлор-4-[[2-[[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойная кислота; роасковитин; индирубин, который известен также как 3-(1,3-дигидро-3-оксо-2Н-индол-2-илиден)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он; кенпауллон, который известен также как 9-бром-7,12-дигидроиндол[3,2-d][1]бензазепин-6(5Н)-он; пурваланол А, который известен также как (2R)-2-[[6-[(3-хлорфенил)амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-2-ил]амино]-3-метил-1-бутанол, и индирубин-3'-монооксим.

Понятие «ингибитор цистеиновой протеазы» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует цистеиновую протеазу, которая играет основную роль в клеточном обмене и апоптозе у млекопитающих. Примером ингибитора цистеиновой протеазы является (но не ограничиваясь только им) N-[(1S)-3-фтор-2-оксо-1-(2-фенилэтил)пропил]амино]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-4-морфолинкарбоксамид.

Понятие «интеркалятор ДНК» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое связывается с ДНК и ингибирует синтез ДНК, РНК и белков. Примерами интеркаляторов ДНК являются (но не ограничиваясь только ими) пликамицин и дактиномицин.

Понятие «вещество, расщепляющее цепь ДНК» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое вызывает разрезание цепи ДНК и приводит к ингибированию синтеза ДНК, ингибированию синтеза РНК и белков. Примером вещества, расщепляющего цепь ДНК, является (но не ограничиваясь только им) блеомицин.

Понятие «ингибитор Е3-лигазы» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует Е3-лигазу, которая ингибирует перенос цепей убикитина на белки, что делает их мишенью для расщепления в протеосоме. Примером ингибитора Е3-лигазы является (но не ограничиваясь только им) N-((3,3,3-трифтор-2-трифторметил)пропионил)сульфаниламид.

Понятие «эндокринный гормон» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое главным образом оказывает воздействие на щитовидную железу, вызывая подавление гормонов у мужчин, результатом чего является снижение уровней тестостерона вплоть до гормональной кастрации. У женщин ингибируется синтез в яичниках и эстрогена, и андрогена. Примерами эндокринных гормонов являются (но не ограничиваясь только ими) леупролид и мегестрол, а также мегестрола ацетат.

Понятие «соединения, оказывающие направленное воздействие, ослабляющие или ингибирующие активность семейства эпидермальных факторов роста» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое обеспечивает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует активность рецепторных тирозинкиназ семейства эпидермальных факторов роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров), соединения, которые обеспечивают направленное воздействие, ослабляет или ингибируют активность семейства эпидермальных факторов роста, представляют собой прежде всего соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей рецепторных тирозинкиназ EGF, например, рецептора EGF, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связываются с EGF или с родственными EGF лигандами, и они прежде всего представляют собой соединения, белки или моноклональные антитела, которые в целом и конкретно описаны в WO 97/02266, например, соединения, описанные в ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и прежде всего в WO 96/30347, например, соединение, обозначенное как СР 358774, в WO 96/33980, например, соединение ZD 1839; и в WO 95/03283, например, соединение ZM 105180, например, включая ингибитор тирозинкиназ с двойной активностью (ErbB1 и ErbB2) лапатиниб (GSK572016), например, лапатиниба дитосилат; панитузумаб, трастузумаб (HERCEPTIN^®), цетуксимаб, иресса, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, и 7Н-пирроло-[2,3-(1]пиримидиновые производные, которые описаны в WO 03/013541, ватаналиб, эрлотиниб и гефитиниб. Эрлотиниб можно использовать в виде его имеющегося на рынке препарата, такого, например, как TARCEVA®, а гефитиниб в виде IRESSA®, можно применять человеческие моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста, включая ABX-EGFR. Мишенями ингибитора киназы EGFR являются (но не ограничиваясь только ими) гуанилилциклаза (GC-C) и HER2. Другими примерами ингибиторов киназы EGFR являются (но не ограничиваясь только ими) залутумумаб, тирфостин 23, тирфостин 25, тирфостин 47, тирфостин 51 и тирфостин AG 825. Мишенями ингибиторов тирозинкиназы EGFR являются EGFR, РТК и тубулин. Другими примерами ингибитора тирозинкиназы EGFR являются (но не ограничиваясь только ими) (2Е)-2-циан-3-(3,4-дигидроксифенил)-N-фенил-2-пропенамид; тирфостин Ag 1478; лавендустин А; и (αZ)-α-[(3,5-дихлорфенил)метилен]-3-пиридинацетонитрил (9CI). Примером ингибитора тирозинкиназы EGFR, PDGFR является (но не ограничиваясь только им) тирфостин 46.

Понятие «ингибитор фарнезилтрансферазы» в контексте настоящего описания к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует белок Ras, который обычно характеризуется аномальной активностью при раке. Мишенью ингибитора фарнезилтрансферазы является (но не ограничиваясь только им) RAS. Примерами ингибиторов фарнезилтрансферазы являются (но не ограничиваясь только ими) гидроксифарнезилфосфиновая кислота; (2S)-1-метилэтиловый эфир 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-амино-3-меркаптопропил]амино]-3-метилпентил]окси]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-(метилсульфонил)масляной кислоты; манумицин A; L-744,832 или DK8G557, типифарниб (R115777), SCH66336 (лонафарниб) и BMS-214662.

Понятие «ингибитор Flk-1-киназы» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует активность Flk-1-тирозинкиназы. Мишенью ингибитора Flk-1-киназы является (но не ограничиваясь только им) KDR. Примером ингибитора Flk-1-киназы является (но не ограничиваясь только им) 2-циан-3-[4-гидрокси-3,5-бис(1-метилэтил)фенил]-N-(3-фенилпропил)-(2Е)-2-пропенамид.

Понятие «ингибитор киназы 3 гликогенсинтазы» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует киназу-3 гликогенсинтазы (GSK-3). Киназа-3 гликогенсинтазы (GSK-3; киназа I тау-белка), высококонсервативная повсеместно экспрессирующаяся сериновая/треониновая протеинкиназа, участвует в каскадах трансдукции сигналов множества клеточных процессов, она представляет собой протеинкиназу, которая, как установлено, участвует в регуляции разнообразных наборов клеточных функций, включая синтез белков, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку, сборку/разборку на части микротрубочек и апоптоз. Примером ингибитора GSK3 является (но не ограничиваясь только им) индирубин-3'-монооксим.

Понятие «ингибитор гистондеацетилазы (HDAC)» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует гистондеацетилазу и которое обладает антипролиферативной активностью. К ним относятся (но не ограничиваясь только ими) соединения, описанные в WO 02/22577, прежде всего N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и Н-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. К ним относятся также субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA); пиридин-3-илметиловый эфир[4-(2-аминофенилкарбамоил)бензил]карбаминовой кислоты и их производные; масляная кислота, пироксамид, трихостатин А, оксамфлатин, апицидин, депсипептид; и трапоксин. Другими примерами являются депудецин; трапоксин, НС-токсин (токсин из Helmintjsporium carbonum), который представляет собой циклический тетрапептид (цикло[пролилалинилаланил-2-амино-8-оксо-9,10-эпоксидеканоил]); натрия фенилбутират, субероилбисгидроксамовая кислота, трихостатин A, BMS-27275, пироксамид, FR-901228 и валпроевая кислота.

Понятие «ингибитор HSP90» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует присущую HSP90 АТФазную активность; расщепляет, оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует белки-клиенты» HSP90 через убикитиновый протеосомный путь. Потенциальные опосредованные мишени ингибитора HSP90 представляют собой FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 и/или NQ01*2. Соединения, которые оказывают направленное воздействие, ослабляют или ингибируют присущую HSP90 АТФазную активность, прежде всего представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность HSP90, например, 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17AAG), т.е. производное гелдамицина; другие родственные гелдамицину соединения; радицикол и ингибиторы HDAC. Другими примерами ингибиторов HSP90 являются гелданамицин, 17-деметокси-17-(2-пропениламино) (9CI); и гелданамицин. Нилотиниб является примером ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL.

Понятие «ингибитор 1-каппа-В-альфа-киназы (IKK)» в контексте настоящего описания относится к соединению, которое оказывает направленное воздействие, ослабляет или ингибирует NF-каппаВ. Примером ин