5-замещенные изоиндолиновые соединения

5-замещенные изоиндолиновые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительных заявок США 60/841365, поданной 30 августа 2006; 60/925513, поданной 20 апреля 2007, и 60/937782, поданной 28 июня 2007, которые во всей их полноте включены в описание посредством ссылок.

1. Область изобретения

Данное изобретение относится к 5-замещенным изоиндолиновым соединениям. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединенияя, и способы лечения, профилактики и управления течением различных расстройств.

2. Предпосылки изобретения

2.1 Патобиология рака и других заболеваний

Рак, в первую очередь, характеризуется увеличением числа аномальных клеток, происходящих из данной нормальной ткани, инвазией этих аномальных клеток на соседние ткани или переносом злокачественных клеток лимфатической или кровеносной системой к периферическим лимфоузлам и к удаленным отделам (метастазирование). Клинические данные и молекулярные биологические исследования показывают, что рак является многостадийным процессом и начинается с незначительных пренеопластических изменений, которые, при определенных условиях, прогрессируют до неоплазии. Неопластическое повреждение может развиваться клонированием и развивать возрастающую способность к инвазии, росту, метастазированию и гетерогенности, особенно в условиях, при которых неопластические клетки ускользают из-под контроля иммунной система хозяина. Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3^rd ed., St. Louis, Mo., 1993).

Существует огромное разнообразие видов рака, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают рак легких, прямой кишки, заднего прохода, простаты, груди, мозга и кишечника. Распространенность рака продолжает возрастать с общим старением населения, с появлением новых видов рака и с увеличением подверженности населения раку (например, люди, зараженные СПИД, или избыточно подвергающиеся солнечной радиации). Однако возможности выбора для лечения рака ограничены. Например, в случае различных видов рака крови (например, множественная миелома) доступны только немногие возможности выбора, особенно, если обычная химиотерапия не приводит к успеху, а трансплантация костного мозга не является выбором. Поэтому существует насущная потребность в новых способах и композициях, которые могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих от рака.

Многие виды рака связаны с образованием новых кровеносных сосудов, с процессом, известным как ангиогенез. Были выявлены несколько механизмов, вовлеченных в индуцируемый раком ангиогенез. Самым непосредственным из этих механизмов является секреция раковыми клетками цитокинов, имеющих ангиогенетические свойства. Примерами таких цитокинов являются кислотные и основные факторы роста фибробластов (a,b-FGF), ангиогенин, фактор роста эндотелиальных сосудов (VEGF) и TNF-α. Альтернативно раковые клетки могут высвобождать ангиогенетические пептиды посредством продуцирования протеаз и последующего разрушения внешнеклеточного матрикса, когда некоторые цитокины накапливаются (например, b-FGF). Ангиогенез также может быть вызван косвенно посредством рекрутинга воспалительных клеток (особенно макрофагов) и последующего высвобождения ими ангиогенетических цитокинов (например, TNF-α, b-FGF).

Множество других заболеваний и расстройств связаны с нежелательным ангиогенезом или им характеризуются. Например, повышенный и неконтролируемый ангиогенез вовлечен в следующий ряд заболеваний и медицинских состояний, не ограничиваясь указанными: глазные неоваскулярные заболевания, хороидальные неоваскулярные заболевания, неоваскулярные заболевания сетчатки, рубеоз (неоваскуляризация угла глаза), вирусные заболевания, генетические заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания и аутоиммунные заболевания. Примеры таких заболеваний и состояний включают, без ограничения, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, отторжение трансплантата роговицы, неоваскулярную глаукому, ретролентальную фиброплазию, артрит и пролиферативную витреоретинопатию.

Соответственно, соединения, которые могут регулировать ангиогенез или ингибировать продуцирование некоторых цитокинов, включая TNF-α, могут оказаться полезными для лечения и профилактики различных заболеваний и состояний.

2.2 Способы лечения рака

Современное лечение рака может включать хирургию, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевое лечение для искоренения неопластических клеток у пациента (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). С недавнего времени лечение рака также может включать биологическую терапию и иммунотерапию. Все указанные подходы имеют существенные недостатки для пациента. Хирургия может быть противопоказана по состоянию здоровья или может быть неприемлема для пациента. Кроме того, хирургия может не полностью удалить неопластическую ткань. Лучевая терапия эффективна только в том случае, если неопластическая ткань демонстрирует более высокую чувствительность к излучению, чем нормальная ткань. Лучевая терапия также часто может иметь серьезные побочные эффекты. Гормональную терапию редко проводят единственным агентом. Несмотря на то что гормональная терапия может быть эффективной, ее часто используют для предотвращения или отсрочки повторного появления рака после того, как другими видами лечения было удалено большинство раковых клеток. Биологические виды терапии и иммунотерапии немногочисленны и могут давать побочные эффекты, такие как сыпь и опухоли, симптомы, подобные гриппу, включая лихорадку, озноб и усталость, проблемы с пищеварительным трактом или аллергические реакции.

Что касается химиотерапии, существует ряд химиотерапевтических агентов, пригодных для лечения рака. Большинство противораковых химиотерапевтических агентов действуют, ингибируя синтез ДНК либо непосредственно, либо опосредованно путем ингибирования биосинтеза дезоксирибонуклеотидных трифосфатных предшественников для предотвращения репликации ДНК и последующего деления клеток (Gillman et al., Goodman and Gillman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth E. (McGraw Hill, New York).

Несмотря на доступность различных химиотерапевтических агентов, химиотерапия имеет множество недостатков. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section 10, 1998. Почти все химиотерапевтические агенты токсичны, и химиотерапия вызывает существенные, а зачастую опасные побочные эффекты, включая сильную тошноту, угнетение костного мозга и подавление иммунитета. Кроме того, даже при введении комбинаций химиотерапевтических агентов многие опухолевые клетки являются устойчивыми или у них развивается устойчивость к химиотерапевтическим агентам. Действительно, такие клетки, устойчивые к конкретным химиотерапевтическим агентам, используемым в соответствии с протоколом лечения, часто оказываются устойчивыми и к другим лекарствам, даже если такие агенты действуют по механизму, отличающемуся от такового для использованных лекарственных средств для данного лечения. Данное явление называют плеотропической или множественной лекарственной резистентностью. Вследствие лекарственной резистентности многие виды рака являются определенно невосприимчивыми к стандартным протоколам лечения химиотерапевтическими агентами или становятся таковыми.

Другие заболевания или состояния, связанные с нежелательным ангиогенезом или характеризуемые им, также трудно поддаются лечению. Однако были предложены некоторые соединения, такие как протамин, гепаин и стероиды, которые являются полезными для лечения некоторых конкретных заболеваний. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); патенты США №№ 5001116 и 4994443.

До сих пор существует насущная потребность в эффективных способах лечения, профилактики и управления течением рака и других заболеваний и состояний, особенно для состояний, которые невосприимчивы к стандартным способам лечения, таким как хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия, с одновременным снижением или устранением токсичности и/или побочных эффектов, связанных с обычными видами терапии.

3. Краткое описание изобретения

Данное изобретение, в частности, направлено на 5-замещенные изоиндольные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), пролекарства и стереоизомеры.

Данное изобретение также охватывает способы лечения и управления течением различных заболеваний и расстройств. Способы включают введение пациенту в целях такого лечения или управления течением заболевания терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, стереоизомера или пролекарства.

Изобретение также охватывает способы профилактики различных заболеваний и расстройств, которые включают введение в целях такой профилактики пациенту профилактически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, стереоизомера или пролекарства.

Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, дискретные лекарственные формы, содержащие единицу дозы, режимы дозировки и наборы, которые включают соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер, клатрат или его пролекарство.

4. Подробное описание изобретения

В одном воплощении изобретение охватывает 5-замещенные изоиндольные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и пролекарства.

В другом воплощении данное изобретение охватывает способы лечения, управления течением и профилактики различных заболеваний и расстройств, которые включают введение пациенту в целях такого лечения или профилактики терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, стереоизомера или пролекарства. Примеры заболеваний и расстройств приведены в описании.

В частных воплощениях соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры или пролекарства применяют в комбинации с другим лекарственным средством («вторым активным агентом») или лечением. Вторые активные агенты включают малые молекулы и большие молекулы (например, белки и антитела), примеры которых представлены в описании, так же как и стволовые клетки. Способы или терапии, которые могут быть использованы в комбинации с введением соединений по данному изобретению, включают, без ограничения, хирургию, переливания крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие нелекарственные виды терапии, используемые в настоящее время для лечения, профилактики и управления течением различных расстройств, раскрытых в описании.

Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции (например, лекарственные формы, содержащие единицу дозы), которые могут быть использованы в способах, раскрытых в описании. Конкретные фармацевтические композиции включают соединение данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, стереоизомер или пролекарство и необязательно второй активный агент.

4.1. Соединения

В одном воплощении данное изобретение охватывает соединения формулы (I):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и пролекарства, в которых:

n равно 0 или 1;

Х представляет СН₂, С=О или C=S;

R¹ представляет:

а) -(CH₂)_mR³ или - СО(CH₂)_mR³, где

m равно 0, 1, 2 или 3; и

R³ представляет 5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами;

b) -C=YR⁴, где

Y представляет О или S; и

R⁴ представляет:

(C₁-C₁₀)алкил; (C₁-C₁₀)алкокси;

(C₀-C₁₀)алкил-(5-10-членный гетероарил или гетероцикл), указанный гетероарил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями из (C₁-C₆)алкила, галогена, оксо, (C₁-C₆)алкокси, или -Z-(C₁-C₆)алкила, где Z представляет S или SO₂ и где указанный (C₁-C₆)алкил может быть необязательно замещен одним или несколькими галогенами;

(C₀-C₁₀)алкил-(5-10-членный арил), указанный арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями из галогена; (C₁-C₆)алкокси, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; (C₁-C₆)алкила, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; или -Z-(C₁-C₆)алкила, где Z представляет S или SO₂ и где указанный (C₁-C₆)алкил может быть необязательно замещен одним или несколькими галогенами; или

(C₁-C₆)алкил-СО-О-R¹², где R¹² представляет Н или (C₁-C₆)алкил; или

с) -C=ZNHR⁶, где

Z представляет О или S; и

R⁶ представляет:

(C₁-C₁₀)алкил; (C₁-C₁₀)алкокси;

5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещеный одним или несколькими заместителями из галогена; циано; (C₁-C₆)алкилендиокси; (C₁-C₆)алкокси, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; (C₁-C₆)алкил, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; (C₁-C₆)алкилтио, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; и

R² представляет Н или (C₁-C₆)алкил.

В одном частном воплощении данное изобретение охватывает соединения формулы (II):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и пролекарства, в которых:

n равно 0 или 1;

Х представляет СН₂ или С=О;

R⁷ представляет -(CH₂)_mR⁹, где m равно 0, 1, 2 или 3; и R⁹ представляет 5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами; и

R⁸ представляет Н или (C₁-C₆)алкил.

В одном воплощении Х представляет С=О. В другом воплощении Х представляет СН₂.

В одном воплощении n равно 0. В другом воплощении n равно 1.

В одном воплощении m равно 0. В другом воплощении m равно 1. В другом воплощении m равно 2. В другом воплощении m равно 3.

В одном воплощении R⁹ представляет 5-10-членный арил. В некоторых частных воплощениях R⁹ представляет фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами.

В одном воплощении R⁹ представляет 5-10-членный гетероарил. В некоторых частных воплощениях R⁹ представляет фурил или бензофурил.

В одном воплощении R⁸ представляет Н. В другом воплощении R⁸ представляет (C₁-C₆)алкил. В некоторых частных воплощениях R⁸ представляет метил.

Все комбинации указанных выше воплощений охватываются данным изобретением.

Примерами, включающими, но без ограничения, перечисленные выше соединения или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), пролекарства или стереоизомеры, являются:

В другом воплощении данное изобретение охватывает соединения формулы (III):

,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и пролекарства, в которых:

Х представляет СН₂ или С=О;

Y представляет O или S;

R¹⁰ представляет:

(C₁-C₁₀)алкил; (C₁-C₁₀)алкокси;

(C₀-C₁₀)алкил-(5-10-членный гетероарил или гетероцикл), указанный гетероарил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями из (C₁-C₆)алкила, галогена, оксо, (C₁-C₆)алкокси, или -Z-(C₁-C₆)алкила, где Z представляет S или SO₂ и где указанный (C₁-C₆)алкил может быть необязательно замещен одним или несколькими галогенами;

(C₀-C₁₀)алкил-(5-10-членный арил), указанный арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями из галогена; (C₁-C₆)алкокси, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; (C₁-C₆)алкила, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; или -Z-(C₁-C₆)алкила, где Z представляет S или SO₂ и где указанный (C₁-C₆)алкил может быть необязательно замещен одним или несколькими галогенами; или

(C₁-C₆)алкил-СО-О-R¹², где R¹² представляет Н или (C₁-C₆)алкил; и

R¹¹ представляет Н или (C₁-C₆)алкил.

В одном воплощении Х представляет СН₂. В другом воплощении Х представляет С=О.

В одном воплощении Y представляет O. В другом воплощении Y представляет S.

В одном воплощении R¹⁰ представляет (C₁-C₁₀)алкил. В некоторых частных воплощениях R¹⁰ представляет (C₅-C₁₀)алкил. В некоторых частных воплощениях R¹⁰ представляет пентил или гексил.

В одном воплощении R¹⁰ представляет (C₁-C₁₀)алкокси. В некоторых частных воплощениях R¹⁰ представляет (C₅-C₁₀)алкокси. В некоторых частных воплощениях R¹⁰ представляет пентилокси или гексилокси.

В одном воплощении R¹⁰ представляет 5-10-членный гетероарил. В некоторых частных воплощениях R¹⁰ представляет тиофенил или фурил.

В одном воплощении R¹⁰ представляет 5-10-членный арил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами. В некоторых частных воплощениях R¹⁰ представляет фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами.

В одном воплощении R¹⁰ представляет 5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом или (C₁-C₆)алкокси, которые сами необязательно замещены одним или несколькими галогенами. В некоторых частных воплощениях R¹⁰ представляет фенил, замещенный (C₁-C₃)алкилом или (C₁-C₆)алкокси, замещенными одним или несколькими галогенами. В некоторых частных воплощениях R¹⁰ представляет фенил, замещенный метилом или метокси, замещенными 1, 2 или 3 галогенами.

В одном воплощении R¹⁰ представляет арил или гетероарил, замещенный -S-(C₁-C₆)алкилом, где указанный алкил сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами. В другом воплощении R¹⁰ представляет арил или гетероарил, замещенный -SO₂-(C₁-C₆)алкилом, где указанный алкил сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами.

В одном воплощении R¹⁰ представляет (C₁-C₆)алкил-СО-О-R¹², где R¹² представляет (C₁-C₆)алкил. В одном частном воплощении R¹⁰ представляет бутил-СО-О-tBu.

В одном воплощении R¹⁰ представляет (C₁-C₆)алкил-СО-О-R¹², где R¹² представляет Н. В одном частном воплощении R¹⁰ представляет бутил-СООН.

В одном воплощении R¹¹ представляет Н. В другом воплощении R¹¹ представляет (C₁-C₆)алкил. В некоторых частных воплощениях R¹¹ представляет метил.

Все комбинации указанных выше воплощений охватываются данным изобретением.

Примерами, включающими, но без ограничения, перечисленные выше соединения или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), пролекарства или стереоизомеры, являются:

В другом воплощении данное изобретение охватывает соединения формулы (IV):

,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и пролекарства, в которых:

Х представляет СН₂ или С=О;

Y представляет O или S;

R¹³ представляет:

(C₁-C₁₀)алкил; (C₁-C₁₀)алкокси;

5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из галогена, циано, (C₁-C₆)алкилендиокси; (C₁-C₆)алкокси, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; (C₁-C₆)алкила, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; (C₁-C₆)алкилтио, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами; и

R¹⁴ представляет Н или (C₁-C₆)алкил.

В одном воплощении Х представляет СН₂. В другом воплощении Х представляет С=О.

В одном воплощении Y представляет O. В другом воплощении Y представляет S.

В одном воплощении R¹³ представляет (C₁-C₁₀)алкил. В некоторых частных воплощениях R¹³ представляет (C₁-C₆)алкил. В некоторых частных воплощениях R¹³ представляет пропил, бутил пентил или гексил.

В одном воплощении R¹³ представляет (C₁-C₁₀)алкокси.

В одном воплощении R¹³ представляет 5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный циано. В некоторых частных воплощениях R¹³ представляет фенил, необязательно замещенный циано.

В одном воплощении R¹³ представляет 5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилендиокси. В некоторых частных воплощениях R¹³ представляет фенил, необязательно замещенный метилендиокси.

В одном воплощении R¹³ представляет 5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами. В некоторых частных воплощениях R¹³ представляет фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами.

В одном воплощении R¹³ представляет 5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом или (C₁-C₆)алкокси, которые сами необязательно замещены одним или более галогенами. В некоторых частных воплощениях R¹³ представляет фенил, необязательно замещенный метилом или метокси, которые сами необязательно замещены 1, 2 или 3 галогенами.

В одном воплощении R¹³ представляет 5-10-членный арил или гетероарил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилтио, который сам необязательно замещен одним или несколькими галогенами.

В одном воплощении R¹⁴ представляет Н. В другом воплощении R¹⁴ представляет (C₁-C₆)алкил. В некоторых частных воплощениях R¹⁴ представляет метил.

Все комбинации указанных выше воплощений охватываются данным изобретением.

Примерами, включающими, но без ограничения, перечисленные выше соединения или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), пролекарства или стереоизомеры, являются:

Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль», если не указано иного, относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты, такие как, без ограничения, уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуровая, глюконовая, глутамовая, глюкореновая, галактуроновая, глицидиловая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муконовая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, пропионовая, фосфорная, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная, п-толуолсульфоновая и тому подобные. Подходящими являются бромистоводородная, хлористоводородная, фосфорная и серная кислоты.

Используемый здесь термин «сольват», если не указано иного, обозначает соединение по данному изобретению или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Если растворителем является вода, то сольват является гидратом.

Используемый здесь термин «пролекарство», если не указано иного, обозначает производное соединения, которое способно гидролизоваться, окисляться или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с образованием соединения. Примеры пролекарств включают, но без ограничения, соединения, которые содержат биологически гидролизуемые фрагменты, такие как биологически гидролизуемые амидные, биологически гидролизуемые сложноэфирные, биологически гидролизуемые карбаматные, биологически гидролизуемые карбонатные, биологически гидролизуемые уреидные и биологически гидролизуемые фосфатные аналоги. Другие примеры пролекарств включают соединения, которые содержат фрагменты -NO, -NO₂, -ONO или -ONO₂. Пролекарства обычно могут быть получены с применением хорошо известных способов, таких как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5^th ed., 1995) и Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elsevier, New York, 1985).

Используемые здесь термины «биологически гидролизуемый карбамат», «биологически гидролизуемый карбонат», «биологически гидролизуемый уреид» и «биологически гидролизуемый фосфат», если не указано иного, обозначают соответственно карбамат, карбонат, уреид и фосфат соединения, которые: 1) не влияют на биологическую активность соединения, но могут улучшить такие преимущественные свойства соединения in vivo, как всасываемость, продолжительность действия и время до начала действия, или 2) являются биологически неактивными, но превращаются in vivo в биологически активное соединение. Примеры биологически гидролизуемых карбаматов включают, но без ограничения, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиамины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирамины.

Используемый здесь термин «стереоизомер», если не указано иного, охватывает все энантиомерно/стереоизомерно чистые и энантиомерно/стереоизомерно обогащенные соединения по данному изобретению.

Используемый здесь термин «стереоизомерно чистый», если не указано иного, обозначает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и является по существу свободной от других стереоизомеров данного соединения. Например, стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, должна быть свободной от противоположного энантиомера соединения. Стереоизомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, должна быть свободной от других диастереомеров соединения. Обычно стереоизомерно чистое соединение содержит более 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее 20% по массе других стереоизомеров соединения, более предпочтительно - более 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее 10% по массе других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно - более 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее 5% по массе других стереоизомеров соединения, и наиболее предпочтительно - более 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее 3% по массе других стереоизомеров соединения.

Используемый здесь термин «стереоизомерно обогащенный», если не указано иного, обозначает композицию, которая содержит более приблизительно 55% по массе одного стереоизомера соединения, более приблизительно 60% по массе одного стереоизомера соединения, предпочтительно - более приблизительно 70% по массе одного стереоизомера соединения, более предпочтительно - более приблизительно 80% по массе одного стереоизомера соединения.

Используемый здесь термин «энантиомерно чистый», если не указано иного, обозначает стереоизомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Подобным образом, термин «энантиомерно обогащенный» обозначает стереоизомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр.

Используемый здесь термин «алкил», если не указано иного, относится к насыщенному углеводороду с нормальной или разветвленной цепью, имеющему указанное для него число атомов углерода. Представители насыщенных алкилов с нормальной цепью включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и н-гексил; тогда как насыщенные алкилы с разветвленной цепью включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил и подобные. Термин «алкил» также охватывает циклоалкил.

Используемый здесь термин «циклоалкил», если не указано иного, обозначает тип алкила, содержащего от 3 до 15 углеродных атомов без чередования или резонанса двойных связей между углеродными атомами. Он может содержать от 1 до 4 колец. Примеры незамещенных циклоалкилов включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Циклоалкил может быть замещен одним или более заместителями, как определено ниже.

Используемый здесь термин «алкокси», если не указано иного, относится к -О-(алкилу), где алкил определен в описании. Примеры алкокси включают, но без ограничения, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -О(CH₂)₂CH₃, -О(CH₂)₃CH₃, -О(CH₂)₄CH₃ и -О(CH₂)₅CH₃.

Используемый здесь термин «арил», если не указано иного, обозначает карбоциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 14 атомов в кольце. Все атомы в кольце карбоциклической ароматической группы являются атомами углерода. Арильные кольцевые структуры включают соединения, имеющие одну или несколько кольцевых структур, такие как моно-, би- или трициклические соединения, равно как и бензоконденсированные карбоциклические фрагменты, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил и подобные. Представители арильных групп включают фенил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил, фенантренил и нафтил.

Используемый здесь термин «гетероарил», если не указано иного, обозначает ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 14 атомов в кольце, среди которых, по меньшей мере, один (например, один, два или три) является гетероатомом (например, азотом, кислородом или серой). Гетероарильные кольцевые структуры включают соединения, имеющие одну или более кольцевых структур, такие как моно-, би- или трициклические соединения, равно как и конденсированные гетероциклические фрагменты. Примеры гетероарилов включают, но без ограничения, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридил, фурил, бензофуранил, тиофенил, тиазолил, бензотиофенил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, хинолинил, изохинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, бензохиназолинил, хиноксалинил, акридинил, пиримидил, оксазолил, бензо[1,3]диоксол и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин.

Используемый здесь термин «гетероцикл», если не указано иного, обозначает моноциклическое или полициклическое кольцо, содержащее атомы углерода и водорода, необязательно имеющее 1 или 2-кратные связи, и атомы кольца содержат, по меньшей мере, один гетероатом, в частности - от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклические кольцевые структуры включают, не без ограничения, моно-, би- или трициклические соединения. Частными случаями гетероциклов являются моноциклические или бициклические. Представители гетероциклов включают морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил. Гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным.

Используемый здесь термин «гетероциклоалкил», если не указано иного, относится к циклоалкильной группе, в которой, по меньшей мере, один из атомов углерода в кольце заменен на гетероатом (например, O, S или N).

Следует отметить, что если существует расхождение между изображенной структурой и названием, данным такой структуре, то изображенная структура имеет большее значение. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, жирными или пунктирными линиями, то структуру или часть структуры рассматривают как охватывающую все ее стереоизомеры.

4.2 Способы лечения, профилактики и управления течением заболевания

Изобретение охватывает способы лечения, профилактики и/или управления течением различных заболеваний с применением соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, стереоизомера или пролекарства.

Примеры заболеваний или расстройств включают, но без ограничения, рак, расстройства, связанные с ангиогенезом, боль, включая сложный региональный болевой синдром (CRPS), дегенерацию желтого пятна (MD) и родственные синдромы, кожные заболевания, легочные заболевания, расстройства, вызванные асбестом, паразитарные заболевания, расстройства с иммунодефицитом, расстройства ЦНС, повреждения ЦНС, атеросклероз и родственные расстройства, расстройства сна и родственные расстройства, гемоглобинопатию и родственные расстройства (например, анемию), расстройства, связанные с TNFα, и другие различные заболевания и расстройства.

Используемые здесь термины «лечить» и «лечение», если не указано иного, относятся к искоренению или улучшению течения заболевания или расстройства, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В определенных воплощениях термины относятся к минимизации распространения или ухудшения заболевания или расстройства, происходящей вследствие введения одного или более профилактических или терапевтических агентов пациенту, имеющему такое заболевание или расстройство.

Используемые здесь термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика», если не указано иного, относятся к предотвращению начала, повторного возникновения или распространения заболевания или расстройства или одного или более его симптомов.

Используемые здесь термины «управлять течением» и «управление течением», если не указано иного, относятся к предотвращению или замедлению прогрессирования, распространения или ухудшения заболевания или расстройства или одного или более его симптомов. Зачастую благоприятные эффекты профилактического или терапевтического агента, которые достигаются у пациента, не приводят к излечению заболевания или расстройства.

Используемое здесь выражение «терапевтически эффективное количество» соединения, если не указано иного, определяет количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении или управлении течением заболевания или расстройства или для отсрочки проявления или минимизации одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента в отдельности или в комбинации с другими видами терапии, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении или управлении течением заболевания или расстройства. Термин «терапевтически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, позволяет уменьшить или избежать симптомов или причин заболевания или расстройства или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

Используемое здесь выражение «профилактически эффективное количество» соединения, если не указано иного, определяет количество, достаточное для предотвращения заболевания или расстройства или для предотвращения его повторного проявления. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента в отдельности или в комбинации с другими агентами, которое обеспечивает профилактический эффект при предотвращении заболевания. Термин «профилактически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или повышает профилактическую эффективность другого профилактического агента.

В одном воплощении соединения, представленные в описании, применяют для лечения, профилактики и/или управления течением рак