Устройство для получения твердой дисперсии активного ингредиента

Устройство для получения твердой дисперсии активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к способу получения твердой дисперсии активного ингредиента, который включает загрузку активного ингредиента и матрицеобразующего агента в экструдер и образование однородного экструдата.

Непрерывный способ получения твердых лекарственных форм, включая твердые растворы, известен в течение некоторого времени и включает превращение расплава полимерного связующего агента, который содержит активные ингредиенты, в требуемую лекарственную форму с применением литья под давлением или экструдирования с последующим формованием (см., например, ЕР-А-240904, ЕР-А-240906 и ЕР-А-337256). Удовлетворительные результаты при этом способе достигаются, если активный ингредиент имеет низкую температуру плавления и/или высокую растворимость в расплавленном полимерном связующем агенте. Активные ингредиенты, имеющие низкую температуру плавления, становятся жидкими при контакте с расплавом полимерного связующего агента, и жидкий активный ингредиент легко диспергируется в расплаве полимерного связующего агента. Альтернативно, активные ингредиенты, обладающие высокой растворимостью в расплавленном полимерном связующем агенте, легко растворяются в расплаве полимерного связующего агента.

Проблемы возникают, если активный ингредиент имеет высокую температуру плавления и/или ограниченную растворимость в расплавленном полимерном связующем агенте. Приемлемая дисперсия активного ингредиента может потребовать применения высоких температур в цилиндре экструдера, относительно длительного времени смешивания и/или высокого сдвигового усилия для обеспечения достаточного смешивания активного ингредиента с расплавом полимерного связующего агента. Это может вызвать местный перегрев и повреждение продукта, особенно при применении чувствительного к сдвиговому усилию и температуре активного ингредиента. Другим недостатком необходимости применения высоких температур в цилиндре экструдера являются высокие энергозатраты.

Далее, в ЕР 0580860 В2 описан способ получения твердой дисперсии лекарственного средства, растворенного в полимере, где применяют двухчервячный экструдер, оборудованный лопастной мешалкой или пластифицирующими блоками. Такие пластифицирующие блоки состоят, например, из дисковых кулачков, расположенных со смещением в виде спиральной лестницы. Вещество выдавливают через узкий заостренный к концу зазор между дисковыми кулачками и кожухом экструдера. Во время прохождения через экструдер материал подвергается воздействию высокого сдвигового усилия, что может приводить к избыточному разрушению активного ингредиента и/или полимера. Сдвиговая деформация также может вызвать избыточный износ экструзионного оборудования.

Задачей данного изобретения является создание способа получения твердой дисперсии активного ингредиента в матрицеобразующем агенте, в частности в полимере, что позволяет избежать применения высокого сдвигового усилия и высоких температур.

Другой задачей данного изобретения является создание способа получения твердой дисперсии активного ингредиента в матрицеобразующем агенте, в частности в полимере, где минимизировано разрушение активного ингредиента, и/или матрицеобразующего агента, и/или вспомогательных веществ.

В данном изобретении представлен способ получения твердой дисперсии активного ингредиента, который включает загрузку активного ингредиента и матрицеобразующего агента в экструдер и образование однородного экструдата. Экструдер содержит, по крайней мере, две вращающиеся оси, где каждая из осей имеет множество обрабатывающих элементов, расположенных по направлению оси один после другого. Обрабатывающие элементы образуют (i) зону загрузки и перемещения, (ii) по крайней мере, одну зону с обратной резьбой и (iii) зону выгрузки. Зона загрузки и перемещения расположена против направления движения, рядом с бункером экструдера, по крайней мере, одна зона с обратной резьбой расположена по направлению движения после зоны загрузки и перемещения, и зона выгрузки расположена последней по направлению движения, рядом со спускным отверстием экструдера. Понятие «по направлению движения» в данном описании относится к направлению, в котором материал движется в экструдере.

Обрабатывающие элементы могут быть сформованы отдельно. Они могут быть подвешены, один за другим, вдоль оси экструдера. Однако также возможен вариант, где обрабатывающие элементы получены интегрально. В этом случае структура поверхности элемента образует такие обрабатывающие элементы.

В соответствии с данным изобретением, обрабатывающие элементы, определяющие зону смешивания, содержат смешивающий элемент на основе червячного элемента. Под смешивающим элементом "на основе червячного элемента" подразумевают элемент, основная форма которого имеет форму червячного элемента, но который модифицирован таким образом, что он оказывает соединяющее или смешивающее действие в дополнение к подающему действию. Лежащий в основе червячный элемент представляет собой червячный элемент, обеспечивающий подачу под давлением (или «движущийся по часовой стрелке»). Полагают, что способ смешивания, осуществляемый смешивающими элементами, является преимущественно распределительным, а не дисперсионным смешиванием.

До сих пор лопастные мешалки или пластифицирующие блоки обычно применяли для перемешивания и пластификации фармацевтических смесей. Такие пластифицирующие блоки состоят из кулачковых шайб, попарно сдвинутых под углом по кругу. Кулачковые шайбы имеют примыкающие поверхности, которые перпендикулярны общему направлению движения в экструдере. Несмотря на то, что такие пластифицирующие блоки обеспечивают эффективное смешивание и гомогенизацию, на краях кулачковых шайб возникает высокое местное напряжение сдвига. Полагают, что такое местное напряжение сдвига является вредным для активного ингредиента или других компонентов.

Предпочтительные смешивающие элементы не имеют плоской поверхности с нормальной параллелью и противоположной общему направлению движения. В частности, смешивающие элементы могут не иметь поверхностей, которые перпендикулярны общему направлению движения.

Смешивающие элементы, применяемые в соответствии с данным изобретением, не имеют примыкающих поверхностей, которые перпендикулярны общему направлению движения.

Обычно смешивающий элемент, применяемый в соответствии с данным изобретением, имеет выемки, образованные в спиральной резьбе червяка червячного элемента. Смешивающие элементы такого типа известны как таковые и описаны, например, в WO 2004/009326 А1, US 5318358 и US 6106142.

Предпочтительный смешивающий элемент имеет множество областей концентрических колец, образованных канавками, сделанными в червячном элементе. Поэтому смешивающий элемент имеет непрерывную спиральную резьбу, которая прерывается только канавками с кольцевыми областями.

Неожиданно было обнаружено, что такие смешивающие элементы обеспечивают достаточную степень смешивания или гомогенизации при меньшем разрушении активного ингредиента или образования других ингредиентов, по сравнению с обычным способом, в котором применяются лопастные мешалки или пластифицирующие блоки. Кроме того, более низкая температура цилиндра экструдера может быть выбрана для получения экструдата того же качества. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что смешивающие элементы в соответствии с данным изобретением обеспечивают лучший эффект самоочищения. Такой эффект самоочищения предотвращает сохранение остатков экструдированного материала в экструдере на длительное время.

Экструдер содержит, по крайней мере, два параллельных вала и, в предпочтительном варианте, является двухчервячным экструдером. Валы могут вращаться в одном направлении или в противоположных направлениях, но предпочтительно вращаются в одном направлении. Экструдер может содержать более двух, например вплоть до шести валов. Обрабатывающие элементы, расположенные на соседних валах, близко стыкуются.

Зона загрузки и перемещения, а также зона выгрузки позволяют осуществляться плавному продвижению материала, загруженного в экструдер, от места подачи до места выгрузки. Обрабатывающие элементы, применяемые в зоне загрузки и перемещения или в зоне выгрузки, обычно имеют форму бесконечного червячного элемента, т.е. элемента, характеризуемого практически непрерывной спиральной резьбой.

В предпочтительных вариантах выполнения обрабатывающие элементы дополнительно включают, по крайней мере, один элемент противодавления. В общем, элемент противодавления расположен по направлению движения от зоны смешивания. Элементы противодавления служат для создания достаточного противодавления для получения желаемой степени смешивания и/или гомогенизации. Элементы противодавления разработаны для наполнения материала, подаваемого в экструдер. Они могут быть получены из червячного элемента, имеющего уменьшенный шаг резьбы по сравнению с подающими элементами. Альтернативно, они могут быть получены из червяка с обратной резьбой таким образом, чтобы они подавали материал в направлении, противоположном общему направлению движения в экструдере. Элемент противодавления может быть получен отдельно от смешивающего элемента или в виде единого целого со смешивающим элементом.

Согласно предпочтительному варианту выполнения данного изобретения, обрабатывающие элементы определяют

(i) зону загрузки и перемещения,

(ii) первую зону смешивания, расположенную по направлению движения от зоны загрузки и перемещения, и

(iii) промежуточную зону перемещения, расположенную по направлению движения от первой зоны смешивания,

(iv) вторую зону смешивания, расположенную по направлению движения от промежуточной зоны перемещения, и

(v) зону выгрузки.

Предпочтительно, обрабатывающие элементы дополнительно включают элемент противодавления, расположенный по направлению движения и рядом со второй зоной смешивания.

Длину зоны загрузки и перемещения выбирают таким образом, что материал, который загружают а экструдер, значительно размягчается или практически расплавляется к тому моменту, когда материал поступает в (первую) зону смешивания. Предпочтительно, зона загрузки и перемещения составляет от около 20 до около 40% от всей длины вала. Предпочтительно, зона выгрузки составляет от около 15 до около 30% от всей длины вала.

Согласно предпочтительному варианту выполнения данного изобретения применяется двухчервячный экструдер. Он имеет, по крайней мере, два параллельных, вращающихся в одном направлении вала. В зоне смешивания валы оборудованы сцепляющимися смешивающими элементами. Поверхность смешивающих элементов ограничена дуговыми сегментами, соответствующими внешнему диаметру червяка, диаметру сердцевины червяка и, главным образом, расстоянию между центрами смешивающих элементов. Валы направлены на дуговые сегменты цилиндра экструдера, которые параллельны валам.

Предпочтительно, смешивающий элемент содержит червячные зоны между кольцевыми зонами, которые сначала вызывают рост давления, которое проталкивает вещество через кольцевой зазор между цилиндром экструдера и кольцевой зоной со сдвигом и удлинением, затем давление снова снижается. Повторяющаяся последовательность прохождения рабочего зазора, роста давления, прохождения рабочего зазора и т.д. в смешивающих элементах вызывает определенное напряжение в веществе, то есть однородное напряжение без неправильного напряжения в конкретном активном ингредиенте.

Червячные зоны между кольцевыми зонами смешивающего элемента могут иметь одинаковый шаг резьбы. Однако шаг резьбы таких червячных зон также может быть различным. Согласно предпочтительному варианту выполнения данного изобретения, червячные зоны, по крайней мере, одного смешивающего элемента на каждом валу содержат частично прямую спиральную резьбу червяка и частично обратную спиральную резьбу червяка.

Кольцевой и/или рабочий зазор между кольцевыми зонами и углубленными кольцевыми сегментами цилиндра экструдера может иметь разную высоту для получения достаточного смешивания активного ингредиента с матрицеобразующим агентом. Для этой цели кольцевая зона может соответствовать только диаметру сердцевины червячного вала. Кольцевой зазор также может иметь высоту от 10 процентов до 90 процентов от глубины резьбы червяка. Более того, диаметр кольцевых зон может соответствовать приблизительно расстоянию между центрами двух соседних валов.

До того, как вещество подвергается напряжению во время прохождения через кольцевой или рабочий зазор, оно должно быть перенесено на определенное расстояние с применением резьбовой части для создания требуемого давления. Для этой цели резьбовые части, расположенные между двумя соседними кольцевыми зонами, обычно имеет длину, равную, по крайней мере, 1/10, предпочтительно, по крайней мере, 1/5 диаметра червяка. Выточенные канавки кольцевых зон предпочтительно имеют глубину, равную, например, 1/2 или менее глубины резьбы. Угол боковых сторон резьбы выточенных канавок может быть, например, от 30 до 90 градусов. Предпочтительно, косые канавки вырезаны, в частности, под углом около 60 градусов к оси вала.

Удалением излишков материала с гребней и боковых сторон червяка может быть получен смешивающий элемент с дополнительными зонами. Таким образом, в частности, удалением излишков материала может быть получена зона смешивания с практически нейтральным переносящим действием.

После кольцевых зазоров червячная резьба может продолжаться под тем же шаговым углом. То есть червячные зоны смешивающего элемента могут образовывать непрерывную червячную резьбу за исключением прерываний в области кольцевых зон.

Кольцевые зоны позволяют получить дополнительные диспергирующие поверхности. Значительное увеличение диспергирующей поверхности также может быть достигнуто, если червячные зоны между кольцевыми зонами расположены с нарастающим угловым смещением друг к другу с одинаковым направлением вращения, например с угловым смещением на половину от угла наклона резьбы. Имеющие угловое смещение червячные зоны образуют поверхности, имеющие ступенчатое угловое смещение, в качестве дополнительных диспергирующих поверхностей.

Согласно одному из вариантов выполнения данного изобретения, смешивающий элемент или смешивающие элементы, применяемые на валах двухчервячного экструдера, описаны в WO 2004/009326 А1, которая включена сюда в качестве ссылки. На фигурах 2 и 5 WO 2004/009326 А1 показаны предпочтительные смешивающие элементы, применяемые в соответствии с данным изобретением. Другие примеры описаны ниже со ссылкой на соответствующие иллюстрации.

Твердые дисперсии, полученные способом в соответствии с данным изобретением, содержат один или более активных ингредиентов и, необязательно, дополнительные добавки. Добавки могут применяться для придания желаемых свойств твердым дисперсиям или для облегчения их получения. Хотя активные ингредиенты и добавки могут быть введены в экструдированную смесь на любой подходящей стадии процесса, может быть предпочтительным вводить часть или все активные ингредиенты или добавки в экструдер отдельно от матрицеобразующего агента и/или других компонентов.

Поэтому в одном варианте выполнения способа в соответствии с данным изобретением, по крайней мере, часть матрицеобразующего агента загружают в бункер экструдера, и, по крайней мере, один компонент, выбранный из

(i) остатка матрицеобразующего агента,

(ii) активного ингредиента,

(iii) добавки, и

(iv) их сочетаний,

вводят в экструдер через отверстие в цилиндре экструдера, расположенное по направлению движения, или в зоне смешивания, или в зоне с обратной резьбой.

Предпочтительно, по крайней мере, один компонент вводят в экструдер в месте или близко к соединению зоны загрузки и перемещения и зоны смешивания или зоны с обратной резьбой. Компонент может быть твердым, т.е. порошкообразным, но, предпочтительно, является жидким или сжиженным.

Наиболее предпочтительно, по крайней мере, один компонент содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

Вещества, которые загружают в экструдер, плавят для гомогенизации расплава и эффективного диспергирования или растворения активного ингредиента в полимере.

"Плавление" означает переход в жидкое или эластичное состояние, при котором возможно гомогенное внедрение одного компонента в другой. Плавление обычно включает нагревание выше температуры размягчения полимера. Обычно максимальная температура плавления составляет от 70 до 250°C, предпочтительно, от 80 до 180°C, наиболее предпочтительно, от 100 до 140°C.

Цилиндр экструдера нагревают для получения расплава из веществ, загруженных в экструдер. Должно быть понятно, что рабочие температуры также определяются типом экструдера или типом конфигурации внутри применяемого экструдера. Часть энергии, которая необходима для плавления, смешивания и растворения компонентов в экструдере, может обеспечиваться нагревательными элементами, в то время как трение и сдвиг материала в экструдере также могут передавать смеси значительное количество энергии и способствовать образованию гомогенного расплава компонентов.

Для получения гомогенного распределения и достаточной степени дисперсии активного ингредиента расплав, содержащий активный ингредиент, выдерживают в нагретом цилиндре экструдера с подогревом в течение достаточного периода времени.

Согласно другому варианту выполнения данного изобретения, цилиндр экструдера включает несколько зон нагревания. Предпочтительно, часть цилиндра против направления движения от первого смешивающего элемента или первого элемента с обратной резьбой поддерживается при более низкой температуре, чем часть цилиндра по направлению движения от первого смешивающего элемента или первого элемента с обратной резьбой. Было обнаружено, что такое распределение температур дает гомогенный, выровненный и прозрачный экструдат, который, в частности, не повреждается при температурах, слишком высоких для активного ингредиента.

В экструдатах, полученных в соответствии с данным изобретением, один или более активные ингредиенты равномерно диспергированы в полимере. Они включают системы, имеющие мелкие частицы, обычно менее 1 мкм в диаметре, активного ингредиента в полимерной фазе. Эти системы не содержат значительные количества активных ингредиентов в кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, что подтверждается температурным анализом (ДСК) или анализом дифракции рентгеновских лучей (широкоугольное рассеяние рентгеновских лучей - ШРРЛ). Обычно, по крайней мере, 98% масс. от общего количества активных ингредиентов присутствует в аморфном состоянии.

Если экструдат является химически и физически однородным или гомогенным или состоит из одной фазы (что определяется термодинамикой), дисперсию называют «твердым раствором». Твердые растворы активных ингредиентов являются предпочтительными физическими системами.

Полимер не содержит значительные количества летучих растворителей. Понятие «летучий растворитель» охватывает воду и любое соединение, которое является жидким при температуре окружающей среды и обладает более высокой летучестью, чем вода. Обычно матрица содержит менее 25%, предпочтительно, менее 6% и наиболее предпочтительно, менее 3% летучего растворителя.

Предпочтительные экструдаты, полученные способом в соответствии с данным изобретением, содержат:

от около 8 до 99,9% масс. (предпочтительно от 40 до 85% масс., наиболее предпочтительно от 50 до 70% масс.) матрицеобразующего агента (или любого сочетания таких матрицеобразующих агентов),

от около 0,1 до 49% масс. (предпочтительно от 1 до 30% масс.) активного ингредиента или сочетания активных ингредиентов,

от 0 до 25% масс. (предпочтительно от 2 до 15% масс.) по крайней мере одного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, и

от 0 до 25% масс. (предпочтительно от 0 до 15% масс.) добавок.

Матрицеобразующим агентом может быть любой агент, способный отвердевать или загустевать из жидкого состояния, например из расплавленного состояния, с образованием непрерывной матрицы. Конечно, могут применяться смеси матрицеобразующих агентов.

Полезные матрицеобразующие агенты выбирают из многоатомных спиртов (например, спиртов сахаров, производных спиртов сахаров или мальтодекстринов), восков и липидов.

Подходящие спирты сахаров включают: манит, сорбит, ксилит; производные спиртов сахаров включают изомальт или гидрированную конденсированную палатинозу (как описано в DE-A 10262005); другие матрицеобразующие агенты включают мальтодекстрины.

Предпочтительно, матрицеобразующий агент включает фармацевтически приемлемый полимер или смесь фармацевтически приемлемых полимеров. Обычно фармацевтически приемлемые полимеры растворимы в воде или, по крайней мере, диспергируемы в воде.

Как правило, фармацевтически приемлемый полимер, применяемый в соответствии с данным изобретением, имеет Тg, по крайней мере, около +10°C, предпочтительно, по крайней мере, около +25°C, наиболее предпочтительно от около 40° до 180°C. "Тg" означает температуру стеклования. Способы определения значений Tg органических полимеров описаны в "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L.H.Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992. Значение Tg может быть рассчитано как взвешенная сумма значений Tg для гомополимеров, полученных из каждого отдельного мономера i в органическом полимере, т.е. Tg=ΣW_iX_i, где W является массовым процентом мономера i в органическом полимере, и Х является значением Tg для гомополимера, полученного из мономера i. Значения Tg для гомополимеров указаны в "Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup and E.H.Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975.

Фармацевтически приемлемые полимеры, имеющие определенные выше Тg, позволяют получать твердые дисперсии, которые являются механически стабильными и, в обычных температурных интервалах достаточно устойчивыми к температуре, таким образом, чтобы указанные твердые дисперсии могли применяться в виде лекарственных форм без дальнейшей обработки, или могли быть спрессованы в таблетки с добавлением только незначительного количества таблетирующих добавок. Лекарственные формы включают, например, таблетки, капсулы, имплантаты, пленки, пены, суппозитории.

Фармацевтически приемлемым полимером, содержащимся в композиции, является полимер, который, при растворении при температуре 20°С в водном растворе в количестве 2% (масс./об.), предпочтительно, имеет структурную вязкость от 1 до 50000 мПа·с, более предпочтительно от 1 до 10000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 5 до 100 мПа·с. Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры могут быть выбраны из группы, включающей:

гомополимеры N-виниллактамов, особенно поливинилпирролидон (ПВП);

сополимеры N-виниллактама и одного или более сомономеров, сополимеризуемых с ним, где сомономеры выбирают из азотсодержащих мономеров и кислородсодержащих мономеров; особенно сополимер N-винилпирролидона и винилкарбоксилата, при этом предпочтительные примеры включают сополимер N-винилпирролидона и винилацетата или сополимер N-винилпирролидона и винилпропионата;

сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности, метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталаты или сукцинаты целлюлозы, в частности, фталат ацетата целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат ацетата гидркосипропилметилцеллюлозы;

графт сополимеры поливинилового спирта - полиэтиленгликоля (доступные как Kollicoat® IR от BASF AG, Ludwigshafen, Germany);

высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата/2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты) и поли(гидроксиалкилметакрилаты), поли(этилакрилат-метилакрилат-триметиламмониоэтилметакрилат хлорид);

полиакриламиды;

винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (также называемый как частично смыленный «поливиниловый спирт»);

поливиниловый спирт;

поли(гидроксикислоты), такие как поли(молочная кислота), поли(гликолевая кислота), полиактид-со-гликолид, поли(3-гидроксибутират) и поли(3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат); или смеси одного или более из них.

Среди них предпочтительны гомополимеры или сополимеры N-винилпирролидона, в частности сополимер N-винилпирролидона и винилацетата. Особенно предпочтительным полимером является сополимер 60% масс. сополимера N-винилпирролидона и 40% масс. сополимера винилацетата.

Гидроксипропилцеллюлоза является другим примером особенно предпочтительного полимера.

Активные ингредиенты, применяемые в способе в соответствии с данным изобретением, являются биологически активными агентами и включают такие активные ингредиенты, которые оказывают местное физиологическое действие, а также такие, которые оказывают системное действие после перорального введения. Данное изобретение особенно полезно для нерастворимых в воде или плохо растворимых в воде (или «липофильных») соединений. Соединения считаются нерастворимыми в воде или плохо растворимыми в воде, если их растворимость в воде при температуре 25°C составляет менее 1 г/100 мл.

Примеры подходящих активных веществ включают, но не ограничены:

обезболивающие и противовоспалительные лекарственные средства, такие как фентанил, индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак, диклофенак натрия, фенопрофен, ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, мелоксикам, трамадол и ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб;

противоаритмические лекарственные средства, такие как прокаинамид, хинидин и верапамил;

антибактериальные и противопротозойные агенты, такие как амоксициллин, ампициллин, бензатинпенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксим аксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлорохин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксициклин, эритромицин, флуклоксациллин натрия, галофантрин, изониазид, сульфат канамицина, линкомицин, мефлохин, миноциклин, нафциллин натрия, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин калия, пириметаминпенициллин калия, пириметаминсульфадоксим и стрептомицин;

антикоагулянты, такие как варфарин;

антидепрессанты, такие как амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, карбонат лития, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин и 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

противодиабетические лекарственные средства, такие как глибенкламид и метморфин;

противоэпилептические лекарственные средства, такие как карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, валпромид и вигабатрин;

противогрибковые агенты, такие как амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, нитрат миконазола, нистатин, тербинафин и вориконазол;

антигистаминные средства, такие как астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин и терфенадин;

антигипертензивные лекарственные средства, такие как каптоприл, эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празозин, рамиприл, резерпин, теразозин и телмисартан;

антимускариновые агенты, такие как сульфат атропина и гиосцин;

противоопухолевые агенты и антиметаболиты, такие как соединения платины, такие как цисплатин и карбоплатин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан и топотекан; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, виндецин, винкристин и винорелбин; производные нуклеозида и антагонисты фолиевой кислоты, такие как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин и метотрексат; алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, хиорметин, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевины, например, кармустин, ломустин, или другие алкилирующие агенты, например, бусульфан, дакарбазин, прокарбазин, тиотепа; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин и митомицин; антитела HER 2, такие как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид и тенипозид; ингибиторы фарнезилтрансферазы; производные антрахинона, такие как митоксантрон;

противомигреневые лекарственные средства, такие как алнидитан, наратриптан и суматриптан;

противопаркинсонические лекарственные средства, такие как мезилат бромокриптина, леводопа и селегилин;

антипсихотические, снотворные и седативные агенты, такие как алпразолам, буспирон, хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9-гидроксиресперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквел, сертиндол, сулпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипразидон и золпидем;

противоинсультные агенты, такие как лубелузол, оксид лубелузола, рилузол, аптиганел, элипродил и ремацемид;

противокашлевые средства, такие как декстрометорфан и леводропропизин;

противовирусные средства, такие как ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин/ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренц, делавирдин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир и гидроксимочевина;

агенты, блокирующие бета-адренорецептор, такие как атенолол, карведилол, метопролол, небиволол и пропанолол;

сердечные инотропные средства, такие как амринон, дигитоксин, дигоксин и милринон;

кортикостероиды, такие как дипропионат беклометазона, бетаметазон, будезонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;

дезинфектанты, такие как хлоргексидин;

мочегонные средства, такие как ацетазоламид, фуросемид, гидрохлортиазид и изосорбид;

ферменты;

эфирные масла, такие как анетол, анисовое масло, тмин, кардамон, масло кассии, цинеол, коричное масло, гвоздичное масло, кориандровое масло, дементолизированное мятное масло, укропное масло, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирь, лимонное масло, горчичное масло, масло померанцевых цветов, мускатное масло, апельсиновое масло, перечная мята, шалфейное масло, масло мяты колосковой, терпинеол и тимьян;

желудочно-кишечные средства, такие как циметидин, цисаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, ланзопразол, лоперамид, оксид лоперамида, мезалазин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин, норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранитидин, ридогрел и сульфасалазин;

гемостатики, такие как аминокапроновая кислота;

агенты, регулирующие липиды, такие как аторвастатин, фенофибрат, фенофиброевая кислота, ловастатин, правастатин, пробукол и симвастатин;

местные анестетики, такие как бензокаин и лигнокаин;

опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин, колеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон и морфин;

парасимпатомиметики и лекарственные средства против слабоумия, такие как АIТ-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, неостигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, талсаклидин, ксаномелин, мемантин и лазабемид;

пептиды и белки, такие как антитела, бекаплермин, циклоспорин, такролимус, эритропоэтин, иммуноглобулины и инсулин;

половые гормоны, такие как эстрогены: конъюгированные эстрогены, этинилоэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестогены; ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, 17-деацетилноргестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, диацетат этинодиола, гестоден, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, линестренол, ацетат медрокси-прогестерона, мегестрол, норетиндрон, ацетат норетиндрона, норетистерон, ацетат норетистерона, норетинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, прогестерон и ацетат квингестанола;

стимулирующие агенты, такие как силденафил, варденфил;

вазодилаторы, такие как амлодипин, буфломедил, натрит амила, дилтиазем, дипиридамол, тринитрат глицерина, динитрат изосорбида, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нафедипин, окспентифиллин и тетранитрат пентаэритритола;

их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые кислотно- или щелочно-аддитивные соли и их стереохимически изомерные формы.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают кислотно-аддитивные соли, которые могут быть получены обработкой основания активного ингредиента подходящими органическими и неорганическими кислотами.

Активные ингредиенты, содержащие кислотный протон, могут быть превращены в их нетоксичные формы аддитивных солей металлов или аминов обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями.

Понятие аддитивная соль также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать активные ингредиенты. Примеры таких форм включают гидраты, алкоголяты и подобные.

N-оксидные формы активных ингредиентов включают такие активные ингредиенты, в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Понятие "стереохимически изомерные формы" определяет все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь активные ингредиенты. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, и активные ингредиенты, содержащие одну или более двойные связи, могут иметь Е- или Z-конфигурацию.

Понятие "фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество", используемое в данном описании, относится к фармацевтически приемлемому ионному или неионному поверхностно-активному веществу. Введение поверхностно-активных веществ особенно предпочтительно для матриц, содержащих плохо растворимые в воде активные ингредиенты. Поверхностно-активное вещество может вызывать мгновенное эмульгирование активного ингредиента, выделяемого из лекарственной формы, и/или предотвращать осаждение активного ингредиента в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта.

Предпочтительные поверхностно-активные вещества выбирают из:

алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например, лауриловый эфир полиоксиэтилена (3), цетиловый эфир полиоксиэтилена (5), стеариловый эфир полиоксиэтилена (2), стеариловый эфир полиоксиэтилена (5); алкилариловые эфиры полиоксиэтилена, например, нонилфениловый эфир полиоксиэтилена (2), нонилфениловый эфир полиоксиэтилена (3), нонилфениловый эфир полиоксиэтилена (4) или октилфениловый эфир полиоксиэтилена (3);

сложные эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля, например, монолаурат ПЭГ-200, дилаурат ПЭГ-200, дилаурат ПЭГ-300, дилаурат ПЭГ-400, дистеарат ПЭГ-300 или диолеат ПЭГ-300;

моноэфиры жирных кислот алкиленгликоля, например, монолаурат пропиленгликоля (Lauroglycol®);

сложные эфиры жирных кислот сахарозы, например, моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы или дилаурат сахарозы;

моноэфиры жирных кислот сорбита, такие как монолаурат сорбита (Span® 20), моноолеат сорбита, монопальмитат сорбита (Span® 40) или стеарат сорбита,

производные полиоксиэтилен касторового масла, например, полиоксиэтиленглицерин тририцинолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor® EL; BASF Corp.) или полиоксиэтиленгл