Ингибиторы iap

Ингибиторы iap

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной патентной заявке США № 60/751801, поданной 19 декабря 2005 года, которая приобщена к настоящей заявке ссылкой во всей ее полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, применимым для лечения и/или профилактики млекопитающих, и в особенности к ингибиторам белков IAP, применимым для лечения рака.

Уровень техники

Апоптоз или запрограммированная гибель клеток является генетически и биохимически регулируемым механизмом, который играет важную роль в развитии и гомеостазе у беспозвоночных, а также у позвоночных. Отклонения от нормы в апоптозе, которые ведут к преждевременной гибели клеток, связаны с разнообразными нарушениями развития. Недостаточности в апоптозе, которые имеют результатом недостаточное отмирание клеток, связаны с раком и хроническими вирусными инфекциями (Thompson et al., (1995) Science 267, 1456-1462).

Одними из ключевых эффекторных молекул в апоптозе являются каспазы (цистеинсодержащие аспартатспецифические протеазы). Каспазы являются сильными протеазами, расщепляющими после остатков аспарагиновой кислоты, и, будучи активированными, переваривают белки живых клеток из содержимого клетки. Так как каспазы являются столь сильными протеазами, строгий контроль этого семейства белков необходим для предотвращения преждевременной гибели клеток. Как правило, каспазы синтезируются как почти совсем неактивные зимогены, которые требуют протеолитического процессинга, чтобы стать активными. Этот протеолитический процессинг является только одним из путей, которыми каспазы регулируются. Второй механизм осуществляется через семейство белков, которые связывают и ингибируют каспазы.

Семейство молекул, которые ингибируют каспазы, образуют ингибиторы апоптоза (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19:388-398). IAP первоначально были обнаружены в бакуловирусе по их функциональной способности замещать белок Р35, антиапоптозный ген (Crook et al., (1993) J Virology 67, 2168-2174). IAP описаны в организмах в диапазоне от Drosophila до человека. Независимо от их происхождения структурно IAP содержат от одного до трех повторяющихся (BIR) доменов бакуловирусного IAP, и большинство из них также обладает фингер-мотивом RING с концевым карбоксилом. Домен BIR сам по себе является связывающим цинк доменом из приблизительно 70 остатков, содержащим 4 альфа-спирали и 3 бета-нити с остатками цистеина и гистидина, которые координируют ион цинка (Hinds et al., (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651). Это и есть домен BIR, который, по-видимому, вызывает антиапоптозный эффект путем ингибирования каспаз и тем самым подавления апоптоза. Как, например, IAP, связанный с Х-хромосомой человека (XIAP), ингибирует каспазу 3, каспазу 7 и опосредуемую Apaf-1-цитохромом С активацию каспазы 9 (Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17 2215-2223). Каспазы 3 и 7 ингибируются BIR2 доменом XIAP, тогда как BIR3 домен XIAP является ответственным за ингибирование активности каспазы 9. XIAP экспрессирован повсеместно в большинстве зрелых и эмбриональных тканей (Liston et al., Natura, 1996, 379(6563):349) и сверхэкспрессирован в некоторых линиях опухолевых клеток панели клеточных линий NCI 60 (Fong et al. Genomics, 2000, 70:113; Tamm et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796). Сверхэкспрессия XIAP в опухолевых клетках служит доказательством создания защиты против разнообразных про-апоптозных стимулов и промотирует резистентность к химиотерапии (LaCasse et al., Oncogene, 1998, 17(25):3247). В соответствии с этим сильная корреляция между уровнями белка XIAP и выживанием продемонстрирована для пациентов с острым миелогенным лейкозом (Tamm et al., указано выше). Понижающая регуляция экспрессии XIAP антисмысловыми олигонуклеотидами, как было показано, сенсибилизирует опухолевые клетки к гибели, вызываемой широким диапазоном про-апоптозных агентов, как in vitro, так и in vivo (Sassaki et al., Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Lin et al., Biochem. J., 2001, 353:299; Hu et al., Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826). Smac/DIABLO-производные пептиды, как было также продемонстрировано, сенсибилизируют некоторые линии различных опухолевых клеток к апоптозу, вызываемому разнообразными про-апатозными лекарственными средствами (Arnt et al., J. Biol. Chem., 2002, 277(46): 44236; Fulda et al., Natura Med., 2002, 8(8): 808; Guo et al., Blood, 2002, 99(9): 3419; Vucic et al., J. Biol. Chem., 2002, 277(14): 12275; Yang et al., Cancer Res., 2003, 63(4): 831).

IAP меланомы (ML-IAP) является IAP, не обнаруживаемый в большинстве нормальных зрелых тканей, но является повышающе регулируемым в меланоме (Vucic et al., (2000) Current Bio 10:1359-1366). Определение структуры белка показало значительную гомологию фингерных доменов ML-IAP BIR и RING по отношению к соответствующим доменам, присутствующим в организме человека, XIAP, C-IAP1 и C-IAP2. BIR домен ML-IAP, по-видимому, имеет большинство подобий BIR2 и BIR3 доменов XIAP, C-IAP1 и C-IAP2 и, очевидно, является ответственным за ингибирование апоптоза, как определено делеционным анализом. Более того, Vucic et al. продемонстрировано, что ML-IAP может ингибировать апоптоз, вызываемый химиотерапевтическим агентом. Агенты, такие как адриамицин и 4-трет-бутилфенол (4-ТВР), были испытаны в системе клеточных культур меланом, сверхэкспрессирующих ML-IAP, и химиотерапевтические агенты были значительно менее эффективны в уничтожении клеток по сравнению с нормальным меланоцитарным контролем. Механизм, посредством которого ML-IAP проявляет антиапоптозную активность, осуществляется частично через ингибирование каспазы 3 и 9. ML-IAP не ингибирует эффективно каспазы 1, 2, 6 или 8.

Так как апоптоз является точно регулируемым путем с многочисленными взаимодействующими факторами, открытие того, что IAP сами по себе регулируются, не является необычным. У плодовой мушки Drosophila белки Reaper (rpr), Head Involution Defective (hid) и GRIM физически взаимодействуют с IAP семейства Drosophila и ингибируют их антиапоптозную активность. У млекопитающих белки SMAC/DIABLO действуют так, что блокируют IAP и дают возможность происходить апоптозу. Показано, что во время нормального апоптоза, SMAC переходит в активную форму и высвобождается из митохондрии в цитоплазму, где физически связывается с IAP и препятствует связыванию IAP с каспазой. Это ингибирование IAP дает возможность каспазе оставаться активной и, следовательно, возобновлять апоптоз. Интересно, что гомологичность последовательности между ингибиторами IAP показывает, что существует четыре аминокислотных мотива на N-конце преобразованных активных белков. Этот тетрапептид, по-видимому, связывается с образованием гидрофобного кармана в BIR домене и нарушает связывание BIR домена с каспазами (Chai et al., (2000) Natura 406:855-862, Liu et al., (2000) Natura 408:1004-1008, Wu et al., (2000) Natura 408:1008-1012).

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предложены новые ингибиторы белков IAP, имеющие общую формулу (I):

где

Х₁ и Х₂, каждый независимо, означают О или S;

Y означает связь, (СR₇R₇)_n, О или S;

Z₁ означает NR₈, O, S, SO или SO₂;

Z₂, Z₃ и Z₄ независимо означают CQ или N;

Q означает Н, галоген, гидроксил, карбоксил, амино, нитро, циано, алкил, карбоцикл, гетероцикл; где одна или несколько групп СH₂ или СН алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(О)-, S(О)₂, -N(R₈)-, -C(О)-, -C(О)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены одной или несколькими группами, такими как гидроксил, алкокси, ацил, галоген, меркапто, оксо, карбоксил, ацил, замещенный галогеном алкил, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;

R₁ означает Н, OH или алкил; или R₁ и R₂ вместе образуют 5-8-членный гетероцикл;

R₂ означает алкил, карбоцикл, карбоциклилалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, каждый из которых необязательно замещен группой, такой как галоген, гидроксил, оксо, тион, меркапто, карбоксил, алкил, галогеналкил, ацил, алкокси, алкилтио, сульфонил, амино и нитро, где указанные алкил, ацил, алкокси, алкилтио и сульфонил необязательно замещены группами, такими как гидрокси, меркапто, галоген, амино, алкокси, гидроксиалкокси и алкоксиалкокси;

R₃ означает H или алкил, необязательно замещенный галогеном или гидроксилом, или R₃ и R₄ вместе образуют 3-6 гетероцикл;

R₃' означает Н, или R₃ и R₃' вместе образуют 3-6 карбоцикл;

R₄ и R₄' независимо означают H, гидроксил, амино, алкил, карбоцикл, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси или гетероциклоалкилоксикарбонил; где каждый алкил, карбоциклоалкил, карбоциклоалкилокси, карбоциклоалкилоксикарбонил, гетероцикл, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси и гетероциклоалкилоксикарбонил необязательно замещены группами, такими как галоген, гидроксил, меркапто, карбоксил, алкил, алкокси, амино, имино и нитро; или R₄ и R₄' вместе образуют гетероцикл;

R₅ означает Н или алкил;

R₆ и R₆', каждый независимо, означают H, алкил, арил или аралкил;

R₇ означает Н, циано, гидроксил, меркапто, галоген, нитро, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, карбоцикл, гетероцикл или -U-V; где U означает -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈)-, -C(O)-, -C(О)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SО₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-NR₈-, -NR₈-C(NH)-, -C(O)-O- или -O-C(O)- и V означает алкил, карбоцикл или гетероцикл; и где одна или несколько групп СH₂ или СН алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(О)₂, -N(R₈)-, -C(О)-, -C(O)-NR₈-, -NR₈-C(O)-, -SO₂-NR₈-, -NR₈-SO₂-, -NR₈-C(O)-NR₈-, -C(O)-O- или -O-C(O)-; и алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены такими группами, как гидроксил, алкокси, ацил, галоген, меркапто, оксо, карбоксил, ацил, замещенный галогеном алкил, амино, циано, нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;

R₈ означает Н, алкил, карбоцикл или гетероцикл, где одна или несколько групп СH₂ или СН указанного алкила необязательно заменены на -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂, -N(R₈) или -C(O)-; и указанные алкил, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены такими группами, как гидроксил, алкокси, ацил, галоген, меркапто, оксо (=O), карбоксил, ацил, замещенный галогеном алкил, амино, циано нитро, амидино, гуанидино, необязательно замещенный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл; и

n имеет значения от 0 до 4.

В другом аспекте изобретения предложены композиции, содержащие соединения формулы I и носитель, разбавитель или эксципиент.

В другом аспекте изобретения предложен способ индуцирования апоптоза в клетке, включающий введение в указанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте изобретения предложен способ сенсибилизации клетки к апоптозному сигналу, включающий введение в указанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования связывания белка IAP с белком каспазы, включающий контактирование указанного белка IAP с соединением формулы I.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, связанного со сверхэкспрессией белка IAP, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

"Ацил" означает карбонил, содержащий заместитель, представленный формулой -C(O)-R, в которой R означает H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные в настоящем описании значения. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил.

"Алкил" означает разветвленную или неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную (например, алкенил, алкинил) алифатическую углеводородную группу, имеющую вплоть до 12 атомов углерода, если не уточнено иначе. При использовании в качестве части другого термина, например, "алкиламино", алкильная часть может быть насыщенной углеводородной цепью, однако также включает ненасыщенные углеводородные цепи, такие как "алкениламино" и "алкиниламино". Примерами предпочтительных алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2-диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил и тому подобное. Термины "низший алкил", "C₁-C₄ алкил" и "алкил из 1-4 атомов углерода" являются синонимами и используются взаимозаменяемо для обозначения метила, этила, 1-пропила, изопропила, циклопропила, 1-бутила, втор-бутила или трет-бутила. Если не определено иначе, замещенные алкильные группы могут содержать один, например, два, три или четыре заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Примерами заместителей являются, если не определено иначе, галоген, амино, гидроксил, защищенный гидроксил, меркапто, карбокси, алкокси, нитро, циано, амидино, гуанидино, мочевина, сульфонил, сульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, аминокарбонил, ациламино, алкокси, ацил, ацилокси, карбоцикл, гетероцикл. Примеры указанных замещенных алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, цианометил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, иодметил, трифторметил, 6-гидроксигексил, 2,4-дихлор(н-бутил), 2-амино(изопропил), 2-карбамоилоксиэтил и тому подобное. Алкильная группа также может быть замещенной карбоциклической группой. Примеры включают группы циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил, а также соответствующие -этильные, -пропильные, -бутильные, -пентильные, -гексильные группы и т.д. Замещенные алкилы включают замещенные метилы, например метильную группу, замещенную такими же заместителями, как "замещенная C_n-C_m алкильная" группа. Примеры замещенной метильной группы включают группы, такие как гидроксиметил, защищенный гидроксиметил (например, тетрагидропиранилоксиметил), ацетоксиметил, карбамоилоксиметил, трифторметил, хлорметил, карбоксиметил, бромметил и иодметил.

"Амидин" означает группу -C(NH)-NHR, в которой R означает H, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные в настоящем описании значения. Предпочтительный амидин представляет собой группу -NH-C(NH)-NH₂.

"Амино" означает первичный (т.е. -NH₂), вторичный (т.e. -NRH) и третичный (т.e. -NRR) амины, в которых R означает Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные в настоящем описании значения.

Предпочтительными вторичными и третичными аминами являются алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин, где алкил имеет указанные в настоящем описании значения и является необязательно замещенным. Предпочтительными вторичными и третичными аминами являются метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.

Используемый в настоящем описании термин "аминозащитная группа" относится к производному групп, обычно используемых для блокирования и защиты аминогруппы, пока реакции проводят на других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также многие производные N-гетероатома, которые могут быть удалены, чтобы регенерировать желаемую аминогруппу. Предпочтительными аминозащитными группами являются Boc, Fmoc и Cbz. Дополнительные примеры таких групп находятся в T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, и T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная амино" относится к аминогруппе, замещенной одной из указанных аминозащитных групп.

"Арил", когда используется один или как часть другого термина, означает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную или нет, имеющую указанное число атомов углерода или, если число не указано, вплоть до 14 атомов углерода. Предпочтительными арильными группами являются фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и тому подобное (смотрите, например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13^th ed. Table 7-2 [1985]). Предпочтительным арилом является фенил. Замещенный фенил или замещенный арил означает фенильную группу или арильную группу, замещенную одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, например, 1-2, 1-3 или 1-4, заместителями, выбранными, если не указано иначе, из таких как галоген (F, Cl, Br, I), гидрокси, защищенная гидрокси, циано, нитро, алкил (например, C₁-C₆ алкил), алкокси (например, C₁-C₆ алкокси), бензилокси, карбокси, защищенная карбокси, карбоксиметил, защищенный карбоксиметил, гидроксиметил, защищенный гидроксиметил, аминометил, защищенный аминометил, трифторметил, алкилсульфониламино, алкилсульфониламиноалкил, арилсульфониламино, арилсульфониламиноалкил, гетероциклилсульфониламино, гетероциклилсульфониламиноалкил, гетероциклил, арил или другие точно определенные группы. Одна или несколько метиновых (CH) и/или метиленовых (CH₂) групп в указанных заместителях, в свою очередь, могут быть замещенными группой, подобной указанным выше. Примеры термина "замещенный фенил" включают, но не ограничиваются перечисленными, моно- или ди(галоген)фенильную группу, такую как 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил и тому подобное; моно- или ди(гидрокси)фенильную группу, такую как 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, их защищенные гидроксипроизводные и тому подобное; нитрофенильную группу, такую как 3- или 4-нитрофенил; цианофенильную группу, например 4-цианофенил; моно- или ди(низший алкил)фенильную группу, такую как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил, 4-(изопропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и тому подобное; моно- или ди(алкокси)фенильную группу, например 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и тому подобное; 3- или 4-трифторметилфенил; моно- или дикарбоксифенил или (защищенную карбокси)фенильную группу, такую как 4-карбоксифенил, моно- или ди(гидроксиметил)фенил или (защищенный гидроксиметил)фенил, такой как 3-(защищенный гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминометил)фенил или (защищенный аминометил)фенил, такой как 2-(аминометил)фенил или 2,4-(защищенный аминометил)фенил; или моно- или ди(N-(метилсульфониламино))фенил, такой как 3-(N-метилсульфониламино)фенил. Также термин "замещенный фенил" представляет дизамещенные фенильные группы, заместители которых различны, например 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил и тому подобное, а также тризамещенные фенильные группы, где заместители являются различными, например 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензилокси-6-фенилсульфониламино, и тетразамещенные фенильные группы, где заместители являются различными, такие как 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенилсульфониламино. Предпочтительные замещенные фенильные группы включают 2-хлорфенил, 2-аминофенил, 2-бромфенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этокси-4-бензилоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилокси-6-метилсульфониламинофенильные группы. Конденсированные кольца арилов также могут быть замещенными какими-либо, например 1, 2 или 3, заместителями, указанными в настоящем описании, таким же образом, как замещенные алкильные группы.

"Карбоциклил", "карбоциклический", "карбоцикл" и "карбоцикло" отдельно и при использовании как части составной группы, такой как карбоциклоалкильная группа, относятся к моно-, би- или трициклическому алифатическому кольцу, имеющему от 3 до 14 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или неароматическим. Предпочтительными насыщенными карбоциклическими группами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительным насыщенным карбоциклом является циклопропил. Другим предпочтительным насыщенным карбоциклом является циклогексил. Предпочтительными ненасыщенными карбоциклами являются ароматические, например арильные группы, которые указаны выше, например фенил. Термины "замещенный карбоциклил", "карбоцикл" и "карбоцикло" означают такие группы, замещенные такими же заместителями, как "замещенный алкил".

"Карбоксизащитная группа", используемая в настоящем описании, относится к одному из сложноэфирных производных группы карбоновой кислоты, обычно используемых для блокирования и защиты группы карбоновой кислоты, когда реакции проводят на других функциональных группах соединения. Примеры таких групп, защищающих карбоновую кислоту, включают 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкил, такой как трет-бутил или трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-eн-3-ил и подобные группы. Разновидность используемой карбоксизащитной группы не является критической при условии, что дериватизированная карбоновая кислота является устойчивой в условиях последующей реакции (реакций) на других положениях молекулы и защитная группа может быть удалена при соответствующих условиях без разрушения остальной части молекулы. В частности, важно не подвергать карбоксизащищенную молекулу воздействию сильных нуклеофильных оснований, таких как гидроксид лития или NaOH, или восстановительных условий с использованием высокоактивных гидридов металлов, таких как LiAlH₄. (Таких жестких условий удаления следует также избегать при удалении аминозащитных групп и гидроксизащитных групп, обсуждаемых ниже.) Предпочтительными защитными группами для карбоновой кислоты являются алкил (например, метил, этил, трет-бутил), аллил, бензил и п-нитробензил. Подобные карбоксизащитные группы, используемые в технологии цефалоспорина, пенициллина и пептидов, также могут быть использованы для защиты заместителей карбоксигрупп. Дополнительные примеры таких групп находятся в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, и T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5. Термин "защищенная карбокси" относится к карбоксигруппе, замещенной одной из указанных карбоксизащитных групп.

"Гуанидин" означает группу -NH-C(NH)-NHR, в которой R означает Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные в настоящем описании значения. Предпочтительным гуанидином является группа -NH-C(NH)-NH₂.

"Гидроксизащитная группа", используемая в настоящем описании, относится к производному гидроксигруппы, обычно используемому для блокирования или защиты гидроксигруппы, пока реакции проводят на других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси, бензоил, ацетокси, карбамоилокси, бензил и группы простых силилэфиров (например, TBS, TBDPS). Дополнительные примеры таких групп находятся в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, и T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенная гидрокси" относится к гидроксигруппе, замещенной одной из указанных выше гидроксизащитных групп.

"Гетероциклическая группа", "гетероциклический", "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероцикло" отдельно и при использовании как часть в составной группе, такой как гетероциклоалкильная группа, используются взаимозаменяемо и относятся к какому-либо моно-, би- или трициклическому, насыщенному или ненасыщенному, ароматическому (гетероарил) или неароматическому кольцу, имеющему обозначенное число атомов, обычно от 5 до приблизительно 14 атомов кольца, где атомами кольца являются атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом (азот, сера или кислород), например от 1 до 4 гетероатомов. Обычно 5-членное кольцо имеет от 0 до 2 двойных связей, и 6- или 7-членное кольцо имеет от 0 до 3 двойных связей, и гетероатомы азота или серы необязательно могут быть окисленными (например, SO, SO₂), и какой-либо гетероатом азота необязательно может быть кватернизованным. Предпочтительными неароматическими гетероциклами являются морфолинил (морфолинo), пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2H-пиранил, тетрагидропиранил, трииранил, тиэтанил, тетрагидротиэтанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил. "Гетероциклоалкильной" группой является гетероциклическая группа, определение которой дано выше, ковалентно связанная с алкильной группой, определение которой дано выше. Предпочтительными 5-членными гетероциклами, содержащими атом серы или кислорода и от одного до трех атомов азота, являются тиазолил, в частности тиазол-2-ил и тиазол-2-ил-N-оксид, тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, например оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Предпочтительные гетероциклы с 5-членными кольцами, содержащие от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, такой как имидазол-2-ил; триазолил, такой как 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, и тетразолил, такой как 1H-тетразол-5-ил. Предпочтительными бензоконденсированными 5-членными гетероциклами являются бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Предпочтительные 6-членные гетероциклы содержат от одного до трех атомов азота и необязательно атом серы или кислорода, например пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, такой как пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, такой как 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в частности пиридазин-3-ил, и пиразинил. Пиридин-N-оксиды и пиридазин-N-оксиды и группы пиридил, пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиридазинил и 1,3,4-триазин-2-ил являются предпочтительными группами. Заместители для "необязательно замещенных гетероциклов" и дополнительные примеры 5- и 6-членных кольцевых систем, обсуждавшихся выше, могут быть найдены в патенте США № 4278793, W. Druckheimer et al. В предпочтительном варианте осуществления такие необязательно замещенные гетероциклические группы замещены такими группами, как гидроксил, алкил, алкокси, ацил, галоген, меркапто, оксо, карбоксил, ацил, замещенный галогеном алкил, амино, циано, нитро, амидино и гуанидино.

"Гетероарил", один или когда используется как часть сложной группы, такой как гетероаралкильная группа, относится к какой-либо моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, имеющей указанное число атомов, где по меньшей мере одно кольцо представляет 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы азота, кислорода и серы, и в предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один гетероатом является атомом азота (Lang's Handbook of Chemistry, указано выше). Включены в определение любые бициклические группы, где какие-либо из указанных гетероарильных колец конденсированы с бензольным кольцом. Предпочтительные гетероарилы включают гетероатом азота или кислорода. Следующие кольцевые системы являются примерами гетероарильных (замещенных или незамещенных) групп, обозначенных термином "гетероарил": тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, тетразолo[1,5-b]пиридазинил и пуринил, а также бензоконденсированные производные, например бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Предпочтительными "гетероарилами" являются: 1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-илнатриевая соль, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2-гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-илнатриевая соль, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиол-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-илнатриевая соль, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-илнатриевая соль, 2-метил-1H-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-2-ил-N-оксид, 6-метокси-2-(N-оксид)пиридaз-3-ил, 6-гидроксипиридaз-3-ил, 1-метилпирид-2-ил, 1-метилпирид-4-ил, 2-гидроксипиримид-4-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-as-триазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(формилметил)-5,6-диоксо-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-as-триазин-3-илнатриевая соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-as-триазин-3-илнатриевая соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-метокси-2-метил-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2-метил-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2,6-диметил-as-триазин-3-ил, тетразолo[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразолo[1,5-b]пиридазин-6-ил. Альтернативная группа "гетероарила" включает: 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-илнатриевую соль, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эт-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-илнатриевую соль, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-илнатриевую соль, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-as-триазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-as-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-as-триазин-3-илнатриевую соль, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-as-триазин-3-ил, тетразолo[1,5-b]пиридазин-6-ил и 8-аминотетразолo[1,5-b]пиридазин-6-ил. Гетероарильные группы являются необязательно замещенными, как описано для гетероциклов.

"Ингибитор" означает соединение, которое уменьшает или предотвращает связывание белков IAP с белками каспазы, или которое уменьшает или предотвращает ингибирование апоптоза белком IAP. Альтернативно, "ингибитор" означает соединение, которое предотвращает связывающее взаимодействие X-IAP с каспазами или связывающее взаимодействие ML-IAP с SMAC.

"Необязательно замещенный", если не указано иначе, означает, что группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 0, 1, 2, 3 или 4) заместителями, перечисленными для такой группы, в которой указанные заместители могут быть одинаковыми или различными. В варианте осуществления необязательно замещенная группа имеет 1 заместитель. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа имеет 2 заместителя. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа имеет 3 заместителя.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают аддитивные соли как с кислотами, так и с основаниями. "Фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, образованным с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и с органическими кислотами, которые могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное.

"Фармацевтически приемлемые аддитивные соли с основаниями" включают соли, полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Предпочтительными аддитивными солями с основаниями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и ионообменные смолы основного характера, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминосмолы и тому подобное. Предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются: изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

"Сульфонил" означает группу -SO₂-R, в которой R означает Н, алкил, карбоцикл, гетероцикл, замещенный карбоциклом алкил или замещенный гетероциклом алкил, где алкил, алкокси, карбоцикл и гетероцикл имеют указанные в настоящем описании значения. Предпочтительными сульфонильными группами являются алкилсульфонил (т.е. -SO₂-алкил), например метилсульфонил; арилсульфонил, например фенилсульфонил; аралкилсульфонил, например бензилсульфонил.

Используемое в настоящем описании выражение "и их соли и сольваты" означает, что соединения по изобретению могут существовать в одной форме или в форме смеси солей и сольватных форм. Например, соединение по изобретению может быть по существу чистым в одной предпочтительной солевой или сольватной форме или еще может быть смесями двух или более солей или сольватных форм.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим общую формулу I:

где Q, X₁, X₂, Y, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, R₁, R₂, R₃, R₃', R₄, R₄', R₅, R₆, R₆' и n имеют указанные выше значения. Соединения по изобретению включают их соли, сольваты и полиморфы, если не указано иначе.

X₁ и X₂, каждый независимо, означают O или S. В предпочтительном варианте осуществления X₁ и X₂, оба, означают O. В другом предпочтитель