5-(гидроксиметилен- и аминометилен)замещенные пиримидины, ингибирующие вич

5-(гидроксиметилен- и аминометилен)замещенные пиримидины, ингибирующие вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к производным 5-(гидроксиметилен- и аминометилен)пиримидина, обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) свойствами, к их получению и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

Резистентность вируса ВИЧ против доступных в настоящее время лекарственных средств для лечения ВИЧ продолжает оставаться главной причиной неблагоприятного исхода терапии. Это привело к введению комбинированной терапии из двух или более анти-ВИЧ-агентов, обычно имеющих различный профиль активности. Значительный прогресс сделан при введении HAART-терапии (высокоактивная антиретровирусная терапия), которая в результате приводит к значительному снижению заболеваемости и смертности у популяций пациентов с ВИЧ, подвергаемых лечению посредством этой терапии. HAART-терапия включает различные комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторов протеазы (PI). Но даже эти множественные лекарственные терапии не полностью устраняют ВИЧ и длительное лечение часто приводит к множественной лекарственной устойчивости. Во многих случаях резистентный вирус переносится на вновь инфицированных индивидуумов, приводя в результате к ограниченным вариантам терапии для этих не подвергающихся воздействию лекарственных средств пациентов.

Следовательно, сохраняется необходимость в новых комбинациях активных ингредиентов, которые эффективны против ВИЧ. Новые типы анти-ВИЧ-агентов, различающихся по химической структуре и профилю активности, пригодны в новых видах комбинированной терапии. Обнаружение таких активных ингредиентов, следовательно, является крайне желательной для достижения целью.

Настоящее изобретение относится к получению конкретных новых серий производных пиримидина, обладающих ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами. В WO 99/50250, WO 00/27825 и WO 01/85700 раскрываются некоторые замещенные аминопиримидины, обладающие ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами.

Соединения согласно данному изобретению отличаются от соединений известного уровня техники их химической структурой, а также по их фармакологическому профилю. Найдено, что введение определенных заместителей в положение 5 конкретно замещенных пиримидинов приводит, в результате, к соединениям, не только благоприятно воздействующим с точки зрения их способности к ингибированию репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но также к их улучшенной способности ингибировать репликацию мутантных штаммов, в особенности штаммов, которые становятся резистентными по отношению к одному или более известным NNRTI-лекарственным средствам, причем эти штаммы относятся к ВИЧ-штаммам, резистентным по отношению к лекарственным или множественным лекарственным средствам.

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

их стереохимически изомерным формам, их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, их фармацевтически приемлемым гидратам или сольватам, их N-оксидам, где

каждый R ¹ независимо означает водород; арил; формил; С_1-6-алкилкарбонил; С_1-6-алкил; С_1-6-алкилоксикарбонил;

R ², R ³, R ⁷ и R ⁸ независимо означают водород; гидрокси; галоген; С_3-7-циклоалкил; С_1-6-алкилокси; карбоксил; С_1-6-алкилоксикарбонил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6-алкил)амино; полигалоген-С_1-6-алкил; полигалоген-С_1-6-алкилокси; -С(=О)R¹⁰; С_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, циано или -С(=О)R¹⁰; С_2-6-алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано или -С(=О)R¹⁰; С_2-6-алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано или -С(=О)R¹⁰;

R ⁴ и R ⁹ независимо означают гидрокси; галоген; С_3-7-циклоалкил; С_1-6-алкилокси; карбоксил; С_1-6-алкилоксикарбонил; формил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6-алкил)амино; полигалоген-С_1-6-алкил; полигалоген-С_1-6-алкилокси; -С(=О)R¹⁰; циано; -S(=O)_rR¹⁰; -NH-S(=O)_rR¹⁰; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH₂; -NHC(=O)R¹⁰; Het; -Y-Het; С_1-12-алкил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, -С(=О)R¹⁰, Het или С_1-6-алкилокси; С_2-12-алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, -С(=О)R¹⁰, Het или С_1-6-алкилокси; С_2-12-алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, -С(=О)R¹⁰, Het или С_1-6-алкилокси;

R ⁵ означает С_1-6-алкил, необязательно замещенный Ar или Het; С_2-6-алкенил, необязательно замещенный Ar или Het; С_2-6-алкинил, необязательно замещенный Ar или Het; С_3-7-циклоалкил; Ar; Het;

R ⁶ означает водород, С_1-6-алкил, Het;

Y означает -OR¹¹, -NR¹²R¹³;

каждый R ¹⁰ независимо означает С_1-6-алкил, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино или полигалоген-С_1-6-алкил;

R ¹¹ означает водород или С_1-6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, С_1-6-алкилокси, фенилом или пиридилом;

R ¹² означает водород или С_1-6-алкил;

R ¹³ означает водород или С_1-6-алкил; или R ¹² и R ¹³ вместе с атомом азота, заместителями которого они являются, образуют пирролидинил; пиперидинил; морфолинил; пиперазинил; пиперазинил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом или С_1-6-алкилкарбонилом; имидазолил;

Х означает -NR¹-, -O-, -C(=O)-, -CH₂-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_r-;

каждый Y независимо означает -NR¹-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_r-;

каждый r независимо означает 1 или 2;

Het означает 5- или 6-членный полностью ненасыщенный цикл, где один, два, три или четыре члена цикла являются гетероатомами, причем каждый независимо выбирают из азота, кислорода и серы, и где остающиеся члены цикла являются атомами углерода; и где, возможно, любой член гетероцикла с гетероатомом азота может быть необязательно замещен С_1-6-алкилом; причем 5- или 6-членный цикл может быть необязательно аннелирован с бензольным, тиофеновым или пиридиновым циклом; и где любой атом углерода цикла, включая любой атом углерода необязательно аннелированного бензольного, тиофенового или пиридинового цикла, каждый независимо, необязательно может быть замещен заместителем, выбираемым из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, циано, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-4-алкила, карбокси-С_1-4-алкила, С_1-4-алкилокси-С_1-4-алкила, С_1-4-алкилоксикарбонил-С_1-4-алкила, циано-С_1-4-алкила, моно- и ди(С_1-4-алкил)амино-С_1-4-алкила, Het¹-С_1-4-алкила, арил-С_1-4-алкила, полигалоген-С_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, арил-С_2-4-алкенила, С_1-4-алкилокси, -ОСОNH₂, полигалоген-С_1-4-алкилокси, арилокси, амино, моно- и ди-С_1-4-алкиламино, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 4-С_1-6-алкилпиперазинила, С_1-4-алкилкарбониламино, формила, С_1-4-алкилкарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди-С_1-4-алкиламинокарбонила, арила, Het¹;

Het ¹ означает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил; причем каждый может быть необязательно замещен одним или двумя С_1-4-алкилами;

каждый арил независимо означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_3-7-циклоалкила, С_1-6-алкилокси, фенил-С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, аминосульфонила, С_1-6-алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкилокси, аминокарбонила, фенила, Het и -Y-Het.

Het представляет собой полностью ненасыщенный цикл, означающий, что цикл содержит максимальное количество двойных связей. Один тип циклов Het представляет собой ароматические гетероциклы. В одном воплощении Het в полном виде, т.е. включающий необязательно аннелированный бензольный, тиофеновый или пиридиновый цикл, может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, указанными выше или в дальнейшем. В частности, Het содержит не более чем два атома кислорода или серы в цикле, в особенности не более чем один атом кислорода или серы в цикле.

В одном воплощении каждый из Het независимо означает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, имидазотиазолил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из С_1-6-алкила; галогена; гидрокси; циано; С_1-6-алкилокси; С_2-12-алкенила, замещенного галогеном, гидрокси или циано.

Как используется выше или в дальнейшем, С_1-4-алкил, в качестве группы или части группы, представляет собой насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил; С_1-6-алкил, в качестве группы или части группы, представляет собой насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группа, указанная в случае С_1-4-алкила, и 1-пентил, 2-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п.; С_1-2-алкил означает метил или этил; С_3-7-циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительными среди С_1-6-алкилов являются С_1-4-алкил или С_1-2-алкил. Предпочтительными среди С_3-7-циклоалкилов являются циклопентил и циклогексил.

Термин «С_2-6-алкенил», в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные связи углерод-углерод и, по меньшей мере, одну двойную связь и имеющие 2-6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-метил-1-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-пентенил, 1,2-диметил-1-бутенил и т.п. Предпочтительными являются С_2-6-алкенилы, имеющие одну двойную связь. Представляющими интерес среди С_2-6-алкенильных радикалов являются С_2-4-алкильные радикалы. Термин «С_3-6-алкенил» имеет такое же значение, как С_2-6-алкенил, но ограничен по ненасыщенным углеводородным радикалам, имеющим 3-6 атомов углерода. В случаях, где С_3-6-алкенил связан с гетероатомом, атом углерода, связанный с гетероатомом, предпочтительно является насыщенным. Термин «С_2-12-алкенил» означает С_2-6-алкенил, но имеет 2-12 атомов углерода и включает С_2-6-алкенильные радикалы и высшие гомологи, такие как 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-метил-1-гексенил, 1,2-диметил-1-пентенил, 2-метил-1-гексенил, 2-этил-2-пентенил, 3-пропил-2-гексенил, 1-октенил, 2-октенил, 1-ноненил, 1-деценил, 1-ундеценил, 1-додеценил и т.п. Предпочтительными среди С_2-12-алкенилов являются С_2-6-алкенилы.

Термин «С_2-6-алкинил», в качестве группы или части группы, представляет собой углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные связи углерод-углерод и, по меньшей мере, одну тройную связь и имеющие 2-6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 2-метил-2-бутинил, 2-метил-2-пентинил и т.п. Предпочтительными являются С_2-6-алкинилы, имеющие одну тройную связь. Представляющими интерес среди С_2-6-алкинильных радикалов являются С_2-4-алкильные радикалы. Термин «С_3-6-алкинил» означает С_2-6-алкинил, но ограничен по ненасыщенным углеводородным радикалам, имеющим 3-6 атомов углерода. В случае, где С_3-6-алкинил связан с гетероатомом, атом углерода, связанный с гетероатомом, предпочтительно является насыщенным. Термин «С_2-12-алкинил» имеет такое же значение, как С_2-6-алкинил, но имеет 2-12 атомов углерода и включает С_2-6-алкинильные радикалы и высшие гомологи, как, например, 1-гептинил, 2-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 1-нонинил, 1-децинил, 1-ундецинил, 1-додецинил и т.п. Предпочтительными среди С_2-12-алкинилов являются С_2-6-алкинилы.

Как используется в данном контексте ранее, элемент (=О) образует карбонильную группу, когда присоединен к атому углерода, сульфоксидную группу, когда присоединен к атому серы, и сульфонильную группу, когда два из вышеуказанных элементов присоединены к атому серы.

Термины «карбоксил», «карбокси» или «гидроксикарбонил» относятся к группе СООН.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «полигалоген-С_1-6-алкил», в качестве группы или части группы, например в полигалоген-С_1-6-алкокси, означает моно- или полигалогензамещенный С_1-6-алкил, в частности С_1-6-алкил, замещенный количеством вплоть до одного, двух, трех, четырех, пяти, шести или более атомов галогена, такой как метил или этил с одним или более атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также сюда входят перфтор-С_1-6-алкильные группы, которые являются С_1-6-алкильными группами, где все атомы водорода замещены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае, где более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в пределах определения полигалоген-С_1-6-алкила, атомы галогена могут быть одинаковыми или различными.

Подразумевают, что любой из гетероциклов, указанных в определениях Het, включает любой изомер, как, например, оксадиазол, который может представлять собой 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол или 1,2,3-оксадиазол; подобное относится к тиадиазолу, который может быть 1,2,4-тиадиазолом, 1,3,4-тиадиазолом или 1,2,3-тиадиазолом; подобным образом имидазол может быть 1Н-имидазолом или 3Н-имидазолом.

Когда же радикал встречается в определении соединений формулы (I) или в любой из подгрупп, описанных в данном контексте, вышеуказанный радикал независимо имеет значение, как указанное выше в определении соединений формулы (I) или в более ограниченных определениях, как указано в дальнейшем.

Также нужно обратить внимание на то, что положения радикала в любом молекулярном остатке, используемом в определениях, может быть где угодно в таком остатке, пока он является химически стабильным. Например, пиридин включает 2-пиридин, 3-пиридин и 4-пиридин; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная (например, галоген, С_1-6-алкил, арил, Het и т.д.) встречается более чем один раз в любом остатке, каждое определение является независимым.

Подразумевают, что любые ограниченные определения радикалов, указанные в данном контексте, являются пригодными для группы соединений формулы (I), а также для любой подгруппы, описанной или указанной в данном контексте.

Линии, идущие от заместителей в циклических системах, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов цикла.

Подразумевают, что термин «соединения формулы (I)» или любые подобные термины, такие как «соединения согласно данному изобретению» и т.п., также включает любые N-оксидные формы соединений формулы (I), которые являются соединениями формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до N-оксидной формы.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, которые способны образовывать соединения согласно настоящему изобретению, можно без труда получать, используя соответствующие кислоты, такие как, например, неорганические кислоты, как, например, галогенводородные кислоты, например, соляная или бромистоводородная кислота, серная кислота, гемисерная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, аспарагиновая кислота, додецилсерная кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, никотиновая кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, цикламеновая кислота, салициловая кислота, парааминосалициловая кислота, памовая кислота и т.п. кислоты. Наоборот, вышеуказанные аддитивные солевые формы кислот могут быть превращены в свободную основную форму путем обработки соответствующим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислые протоны, можно превращать в их фармацевтически приемлемые аддитивные солевые формы с металлом или амином путем обработки соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такие как соли метиламина, этиламина, пропиламина, изопропиламина, четырех изомеров бутиламина, диметиламина, диэтиламина, диэтаноламина, дипропиламина, диизопропиламина, ди-н-бутиламина, пирролидина, пиперидина, морфолина, триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, хинуклидина, пиридина, хинолина и изохинолина, бензатина, N-метил-D-глюкамина, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Наоборот, солевая форма может быть превращена в свободную кислотную форму путем обработки кислотой.

Данное изобретение также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Следует принимать во внимание, что некоторые из соединений формулы (I) и их аддитивных солей могут включать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм. Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), которые являются стереохимическими чистыми.

Термин «стереохимически изомерные формы», как используется выше, означает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их аддитивные соли. За исключением иначе указанного или упомянутого, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем вышеуказанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из отдельных изомерных форм формулы (I) и их солей или сольватов, по существу, свободную, т.е. связанную с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в особенности менее чем 2% и более предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) обозначают, например, как (Е), это означает, что соединение по существу не содержит (Z)-изомера. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис- или трансконфигурацию.

Соединения, имеющие двойные связи, могут иметь Е (против)- или Z (вместе)-стереохимию по вышеуказанной двойной связи. Термины «цис», «транс», «R», «S», «Е» и «Z» хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области.

Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Подразумевают, что такие формы, хотя и не указаны подробно в вышеприведенной формуле, входят в рамки настоящего изобретения.

Подразумевают, что настоящее изобретение также включает любые изотопы атомов, присутствующих в соединениях согласно данному изобретению. Например, изотопы атома водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы атома углерода включают С-13 и С-14.

Как используется выше или в дальнейшем, подразумевают, что термины «соединения формулы (I)», «соединения настоящего изобретения», «соединения согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины и подобно термины «подгруппы соединений формулы (I)», «подгруппы соединений настоящего изобретения», «подгруппы соединений согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины включают соединения общей формулы (I) или подгруппы соединений общей формулы (I), а также их соли и стереоизомеры.

Когда же, выше или в дальнейшем, указывается, что заместители, каждый независимо, могут быть выбраны из перечня определений, таких как, например, для R⁸ и R⁹, подразумевают, что включаются любые возможные комбинации, которые химически возможны или которые приводят к молекулам такой химической стабильности, что они могут быть получены с помощью стандартных фармацевтических способов.

Воплощение А настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), где R¹ означает водород.

Воплощение В настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как таковые в случае воплощения А,

где

(а) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо означают водород; гидрокси; галоген; С_1-6-алкил; С_3-7-циклоалкил; С_1-6-алкилокси; карбоксил; С_1-6-алкилоксикарбонил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6-алкил)амино; полигалоген-С_1-6-алкил; полигалоген-С_1-6-алкилокси; -С(=О)R¹⁰;

(b) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо означают водород; гидрокси; галоген; С_1-6-алкил; С_1-6-алкилокси; карбоксил; С_1-6-алкилоксикарбонил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6-алкил)амино; полигалоген-С_1-6-алкил; -С(=О)R¹⁰;

(с) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо означают водород; гидрокси; галоген; С_1-6-алкил; С_1-6-алкилокси; циано; амино; моно- или ди(С_1-6-алкил)амино; полигалоген-С_1-6-алкил;

(d) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо означают водород; галоген; С_1-6-алкил; циано;

(е) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо означают водород; галоген; С_1-6-алкил; циано;

(f) R² и R³ означают водород, а R⁷ и R⁸ независимо означают водород, галоген, циано.

Воплощение С настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как таковые в случае воплощений А или В,

где

(а) R⁴ и R⁹ независимо означают гидрокси; галоген; С_1-6-алкилокси; карбоксил; С_1-6-алкилоксикарбонил; формил; циано; амино; моно- или ди(С_1-6-алкил)амино; полигалоген-С_1-6-алкил; -С(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; С_1-12-алкил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, -С(=О)R¹⁰, Het; С_2-12-алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, -С(=О)R¹⁰, Het; С_2-12-алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино, -С(=О)R¹⁰, Het;

(b) R⁴ и R⁹ независимо означают гидрокси; галоген; С_1-6-алкилокси; карбоксил; С_1-6-алкилоксикарбонил; формил; циано; амино; моно- или ди(С_1-6-алкил)амино; полигалоген-С_1-6-алкил; -С(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; С_1-12-алкил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино, -С(=О)R¹⁰, Het; С_2-12-алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, -С(=О)R¹⁰, Het; С_2-12-алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, -С(=О)R¹⁰, Het; и где каждый Het, в особенности, независимо выбирают из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, необязательно замещенных галогеном, С_1-6-алкилом, циано, карбоксилом, -С(=О)R¹⁰;

(с) R⁴ и R⁹ независимо означают гидрокси; галоген; С_1-6-алкилокси; карбоксил; С_1-6-алкилоксикарбонил; циано; амино; моно- или ди(С_1-6-алкил)амино; -С(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; С_1-6-алкил, необязательно замещенный циано, -С(=О)R¹⁰, Het; С_2-6-алкенил, необязательно замещенный циано, -С(=О)R¹⁰, Het; С_2-6-алкинил, необязательно замещенный циано, -С(=О)R¹⁰, Het; и где каждый Het, в частности, независимо выбирают из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, необязательно замещенных галогеном, С_1-6-алкилом, циано, карбоксилом, -С(=О)R¹⁰;

(d) R⁴ и R⁹ независимо означают галоген; карбоксил; С_1-6-алкилоксикарбонил; циано; -С(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; С_1-6-алкил, необязательно замещенный циано, -С(=О)R¹⁰, Het; С_2-12-алкенил, необязательно замещенный циано, -С(=О)R¹⁰, Het; и где каждый Het, в частности, независимо выбирают из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, необязательно замещенных галогеном, С_1-6-алкилом, циано, карбоксилом, -С(=О)R¹⁰;

(е) R⁴ и R⁹ независимо означают циано; -С(=О)R¹⁰; Het; С_1-6-алкил, необязательно замещенный циано, -С(=О)R¹⁰, Het; С_2-6-алкенил, необязательно замещенный циано, -С(=О)R¹⁰, Het; и где каждый Het, в частности, независимо означает тиенил или фуранил, причем каждый необязательно замещен циано, -С(=О)R¹⁰;

(f) R⁴ и R⁹ независимо означают циано; С_1-6-алкил, замещенный циано; С_2-6-алкенил, замещенный циано.

Воплощение D настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как таковые в случае воплощений А, В или С,

где

(а) R⁵ означает С_1-6-алкил, замещенный Ar или Het, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, необязательно замещенный Het, С_3-7-циклоалкил, Ar, Het;

R⁶ означает водород, С_1-6-алкил, Het;

Y означает OR¹¹, NR¹²R¹³;

R¹¹ означает водород или С_1-6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, С_1-6-алкилокси, фенилом или пиридилом;

R¹² означает водород или С_1-6-алкил;

R¹³ означает водород или С_1-6-алкил; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, заместителями которого они являются, образуют имидазолил;

(b) R⁵ означает С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, замещенный Het, Ar, Het;

R⁶ означает водород, С_1-6-алкил, Het;

Y означает OR¹¹, NR¹²R¹³;

R¹¹ означает водород или С_1-6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, С_1-6-алкилокси;

R¹² означает водород или С_1-6-алкил;

R¹³ означает водород;

где в (а) или (b) Ar и Het могут иметь значения, как описано для соединений формулы (I) или формулы (I'), или любой их подгруппы или, в частности, еще

Ar означает фенил, необязательно замещенный С_1-6-алкилокси; и/или

(i) Het означает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензотиазолил, имидазотиазолил, причем каждый необязательно замещен С_1-6-алкилом, галогеном; или еще, в частности,

(ii) Het означает пиридил, тиазолил, имидазолил, причем каждый необязательно замещен С_1-6-алкилом, галогеном; или еще, в частности,

(iii) Het означает пиридил, тиазолил, причем последний необязательно замещен С_1-6-алкилом.

Особый интерес представляют соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где радикал:

Воплощение Е настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как таковые в случае воплощений А, В, С или D,

где

каждый из R¹⁰ независимо означает С_1-6-алкил, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино.

Воплощение F настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как таковые в случае воплощений А, В, С, D или Е,

где

Х означает -NR¹-, -O-, -S-, -S(=O)_r-;

Х означает -NR¹-, -O-;

Х означает -NR¹-;

Х означает -NН-.

Воплощение G настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как таковые в случае воплощений А, В, С, D, Е или F,

где

каждый Y независимо означает -NR¹-, -O-, -S-, -S(=O)_r- или каждый Y независимо означает -NR¹-.

Воплощение Н настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как таковые в случае воплощений А, В, С, D, Е, F или G, где каждый r независимо означает 2.

Воплощение I настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как таковые в случае воплощений А, В, С, D, Е, F, G и Н, где каждый Het независимо означает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из С_1-6-алкила, галогена, гидрокси, циано, С_1-6-алкилокси, С_2-12-алкенила, замещенного галогеном, гидрокси или циано.

Воплощение J настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как таковые в случае воплощений А, В, С, D, Е, F, G, Н и I, где каждый арил независимо означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из таковых, указанных выше, или, в частности, из

(а) галогена, гидрокси, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_3-7-циклоалкила, С_1-6-алкилокси, фенил-С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, аминосульфонила, циано, нитро, полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкилокси, аминокарбонила, фенила, Het и -Y-Het; или

(b) галогена, гидрокси, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, фенил-С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, циано, полигалоген-С_1-6-алкила, аминокарбонила.

Одно воплощение настоящего изобретения относится к соединениям формулы:

к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям или их стереохимически изомерным формам, где Х, Y, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, как описано выше.

В конкретном воплощении, R⁹ в соединениях формулы (I) или формулы (I'), или любой их подгруппе означает -СН₂-СН₂-CN, -СН=СН-CN или -С≡С-CN. Интерес представляют такие соединения, где R⁹ является (Е)-изомером -СН=СН-CN.

Другое воплощение относится к таким соединениям формулы (I) или формулы (I'), или любой их подгруппе, где используют одно или более из следующих ограничений:

(i) каждый из R¹ независимо означает водород, арил, формил, С_1-6-алкилкарбонил, С_1-6-алкил, С_1-6-алкилоксикарбонил;

(ii) R⁴ означает гидрокси, галоген, С_1-6-алкил, карбоксил, циано, -С(=О)R¹⁰, нитро, амино, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино, полигалогенметил;

(iii) Х означает -NR¹-, -O-, -S-, -S(=O)_r-;

(iv) R⁷ означает водород, С_1-6-алкил, галоген;

(v) R⁸ означает водород, С_1-6-алкил, галоген;

(vi) R⁵ означает С_1-6-алкил, замещенный Ar или Het; С_2-6-алкенил; С_2-6-алкинил, необязательно замещенный Het; С_3-7-циклоалкил; Ar; Het;

R⁶ означает водород, С_1-6-алкил, Het;

Y означает -OR¹¹, -NR¹²R¹³;

R¹¹ означает водород или С_1-6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, С_1-6-алкилокси, фенилом или пиридилом;

R¹² означает водород или С_1-6-алкил;

R¹³ означает водород или С_1-6-алкил; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, заместителями которого они являются, образуют имидазолил;

(vii) каждый арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, причем каждый независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_3-7-циклоалкила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкилокси, аминокарбонила.

Другое воплощение относится к таким соединениям формулы (I) или формулы (I'), или любой их подгруппе, где используют одно или более из следующих ограничений:

(i) R⁹ означает -СН₂-СН₂-CN или -СН=СН-CN; в особенности, где R⁹ означает -СН=СН-CN;

(ii) R¹ означает водород, формил, С_1-6-алкилкарбонил, С_1-6-алкил, С_1-6-алкилоксикарбонил;

(ii-a) R¹ означает водород, С_1-6-алкил;

(ii-b) R¹ означает водород, метил;

(ii-c) R¹ означает водород;

(iii) R⁴ означает циано, аминокарбонил; или где (iii-a) R² означает циано;

(iv) Х означает -NR¹-, -О-;

(iv-a) Х означает -NR¹-;

(iv-b) Х означает -NН-, -N(С_1-4-алкил)-, -О-;

(iv-c) Х означает -NН-;

(v) R⁷ означает водород, С_1-6-алкил, галоген; (v-a) R⁷ означает водород, С_1-4-алкил, галоген; (v-b) R⁷ означает С_1-4-алкил;

(vi) R⁸ означает водород, С_1-6-алкил, галоген; (v-a) R⁸ означает водород, С_1-4-алкил, галоген; (v-b) R⁸ означает С_1-4-алкил;

(vii) R⁵ означает С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, замещенный Het; Ar, Het;

R⁶ означает водород, С_1-6-алкил, Het;

Y означает OR¹¹, NR¹²R¹³;

R¹¹ означает водород или С_1-6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, С_1-6-алкилокси;

R¹² означает водород или С_1-6-алкил;

R¹³ означает водород.

Еще другие подгруппы соединений формулы (I) или формулы (I') являются такими соединениями формулы (I) или формулы (I') или любой их подгруппы, где

(а) R¹⁰ означает водород, С_1-4-алкил; или где (b) R¹⁰ означает водород или С_1-2-алкил.

Другие подгруппы соединений формулы (I) или формулы (I') являются такими соединениями формулы (I) или формулы (I') или любой их подгруппы, где

(а) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_3-7-циклоалкила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилтио, циано, нитро, полигалоген-С_1-6-алкила, полигалоген-С_1-6-алкилокси, аминокарбонила;

(b) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилтио, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила;

(с) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из галогена, гидрокси, С_1-6-алкила, гидрокси-С_1-6-алкила, амино-С_1-6-алкила, моно- или ди(С_1-6-алкил)амино-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилоксикарбонила, циано, нитро, трифторметила;

(d) арил означает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый независимо выбирают из галогена, гидрокси, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, циано, нитро, трифторметила.

Соединения формулы (I-a), которые являются соединениями формулы (I), где Y означает ОН, а R⁶ означает водород, можно получать путем взаимодействия пиримидинальдегида формулы (II) с металлоорганическим соединением (М-R⁵). Таким образом полученные соединения формулы (I-a) можно превращать в соответствующие