2454412 - Новые пиперазинамидные производные

Новые пиперазинамидные производные

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым пиперазинамидным производным формулы (I), где Х представляет собой N или СН; Y представляет собой N или СН; R¹ представляет собой низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, где фенил необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила; R² представляет собой низший алкил, фенил, нафтил или гетероарил, выбранный из диметилизоксазолила, хинолинила, тиофенила или пиридинила, где фенил или гетероарил необязательно могут быть замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, фтор-низшего алкила, низшего алкокси-карбонила и фенила; R³ представляет собой фенил, пиридинил или пиразинил, где фенил, пиридинил или пиразинил замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и фтор-низшего алкила; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой водород, а также к их физиологически приемлемым солям. Эти соединения связываются с LXR альфа и LXR бета и могут использоваться в качестве лекарственных средств, предназначенных для терапевтического и/или профилактического лечения повышенных уровней липидов, повышенных уровней холестерина, низкого ЛВП-холестерина, высокого ЛНП-холестерина, атеросклеротических заболеваний, диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, сепсиса, воспалительных заболеваний, инфекционных заболеваний, кожных заболеваний, колита, панкреатита, холестаза печени, фиброза печени, псориаза, болезни Альцгеймера и др. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 88 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым пиперазинамидным производным формулы (I):

где

X представляет собой N или СН;

Y представляет собой N или СН;

R¹ представляет собой низший алкил, низший алкоксинизший алкил, галоген-низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, арил, арилнизший алкил, гетероциклил, гетероциклил-низший алкил, гетероарил или гетероарилнизший алкил, где циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно может быть замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, фторнизшего алкила и фторнизшей алкоксигруппы;

R² представляет собой низший алкил, фторнизший алкил, низший алкоксинизший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, арил, арилнизший алкил, гетероциклил, гетероциклил-низший алкил, гетероарил или гетероарилнизший алкил, где циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно может быть замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, фторнизшего алкила, фторнизшей алкоксигруппы, низшего алкоксикарбонила и фенила;

R³ представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно может быть замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, низшего алкила, фторнизшего алкила, низшего алкокси и фторнизшей алкоксигруппы;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или

R⁴ и R⁵ связаны вместе, или R⁶ и R⁷ связаны вместе, или R⁸ и R⁹ связаны вместе, или R¹⁰ и R¹¹ связаны вместе с образованием кольца вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и -R⁴-R⁵-, -R⁶-R⁷-, -R⁸-R⁹- и/или -R¹⁰-R¹¹- представляет собой -(СН₂)_2-6-;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Также настоящее изобретение относится к способу получения описанных соединений, фармацевтическим препаратам, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для изготовления фармацевтических препаратов.

Х-рецепторы печени (LXR) являются членами суперсемейства рецепторов ядерного гормона. LXR активируются эндогенными оксистеролами и глюкозой и регулируют транскрипцию генов, контролирующих множественные метаболические пути передачи сигнала. Описаны два подтипа, LXRальфа и LXRбета (статьи Willy, P.J. и др., Genes Dev., 1995, 9, с.1033-45; Song, С. и др., Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91, сс.10809-13). LXRбета экспрессируется повсеместно, тогда как LXRальфа предпочтительно экспрессируется в тканях, метаболизирующих холестерин, таких как печень, жировая ткань, кишечник и макрофаги. LXR модулируют различные физиологические отклики, включая регулирование абсорбции холестерина, расщепление холестерина (синтез желчной кислоты) и транспорт холестерина из периферийных тканей липопротеинами плазмы в печень. LXR, как оказалось, также регулируют гены, участвующие в метаболизме глюкозы, метаболизме холестерина в головном мозге, клеточной дифференциации и апоптозе, воспалении и инфекционных заболеваниях (статья Geyeregger, R. и др., Cell. Mol. Life. Sci., 2006, 63, с.524-539).

Около половины всех пациентов с заболеванием коронарной артерии имеют низкие концентрации в плазме холестерина липопротеина высокой плотности (ЛВП-С). Атерозащитная функция ЛВП впервые была установлена почти 25 лет назад и стимулировала исследование генетических и окружающих факторов, которые влияют на уровни ЛВП-С (статья Miller NE., Lipids, 1978, 13, с.914-9). Защитная функция ЛВП вытекает из его участия в процессе, называемом обратный транспорт холестерина (статья Forrester, J.S. и Shah, Р.К., Am. J. Cardiol., 2006, 98, с.1542-49). ЛВП опосредует выведение холестерина из клеток периферийных тканей, включая макрофагиальные пенистые клетки в атеросклеротических бляшках стенок артерий. ЛВП доставляет их холестерин в печень и органы, метаболизирующие стерин, для превращения в желчную кислоту и расщепления в экскременты. Исследования показали, что уровни ЛВП-С прогнозируют риск заболевания коронарной артерии независимо от уровней холестерина липопротеина низкой плотности (ЛНП-С) (статья Gordon, Т. и др., Am J Med., 1977, 62, с.707-14).

В настоящее время предполагаемое возрастное количество американцев возрастом 20 и старше с ЛВП-С менее 35 мг/дл составляет 16% (мужчины) и 5,7% (женщины). Существенное снижение ЛВП-С в настоящее время достигается лечением ниацином в различных препаратах. Однако значительные нежелательные побочные эффекты ограничивают терапевтический потенциал этого подхода.

Установлено, что 90% из 14 миллионов пациентов с диагнозом сахарного диабета 2 типа в США имеют повышенный вес или ожирение, и большая часть пациентов с сахарным диабетом 2 типа имеют нарушенные концентрации липопротеинов. Исследования показали, что значение общего холестерина >240 мг/дл составляет 37% у мужчин с диабетом и 44% у женщин. Значения ЛНП-С >160 мг/дл составляют 31% и 44%, и для ЛВП-С <35 мг/дл составляют 28% и 11% у мужчин с диабетом и у женщин соответственно. Диабет является заболеванием, при котором способность пациента контролировать уровни глюкозы в крови снижается из-за частичного ухудшения отклика на действие инсулина. Сахарный диабет II типа (T2D) также называется инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM), и как показано, составляет 80-90% от общего количества больных диабетом в развитых странах. При T2D панкреатические островки Лангерганса продолжают вырабатывать инсулин. Однако целевые органы для действия инсулина, главным образом мышцы, печень и жировая ткань, проявляют сильную резистентность к стимулированию инсулином. Организм продолжает компенсировать выработку нефизиологически высоких уровней инсулина, которые в конце концов снижаются на поздних стадиях заболевания вследствие истощения и нарушения способности поджелудочной железы вырабатывать инсулин. Так, T2D представляет собой сердечнососудистый-метаболический синдром, связанный с многочисленными сочетанными заболеваниями, включая резистентность к инсулину, дислипидемию, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и воспалительный атеросклероз.

Первая линия лечения дислипидемии и диабета в настоящее время обычно включает низкожировую диету и диету с низким содержанием глюкозы, физические упражнения и снижение веса. Однако результаты могут снижаться, и с развитием заболевания становится необходимым лечение различных метаболических нарушений с помощью липид-модулирующих агентов, таких как статины и фибраты для дислипидемии, и гипогликемические лекарственные препараты, например, сульфонилмочевины, метформин или вещества, повышающие чувствительность к инсулину класса тиазолидиндионов (TZD) PPARγ-агонистов, для резистентности к инсулину. Последние исследования подтверждают то, что модуляторы LXR являются соединениями с повышенным терапевтическим потенциалом, и как таковые, модуляторы LXR улучшают липидный профиль в плазме и повышают уровни ЛВП-С (статьи Lund, E.G. и др., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003, 23, с.1169-77; Mitro, N. и др., Nature, 2007, 445, с.219-23). LXR, как известно, контролируют отток холестерина из макрофагиальных пенистых клеток атеросклеротических бляшек, и агонисты LXR, как показано, являются атерозащитными агентами (статья Joseph, S.B. и Tontonoz, P., Curr. Opin. Pharmacol., 2003, 3, с.192-7). Так, модуляторы LXR могли бы быть эффективными лекарственными препаратами для лечения атеросклеротического заболевания, которое является причиной сердечнососудистой заболеваемости и смертности от инсульта и заболевания сердца. Последние исследования также показывают, что существует независимое LXR-опосредованное действие на активизацию инсулина в дополнение к атерозащитному действию (статья Cao, G. и др., J Biol Chem., 2003, 278, с.1131-6). Так, модуляторы LXR также могут показывать отличную терапевтическую эффективность на повышение ЛВП и атерозащиту, с дополнительными эффектами при диабете по сравнению с используемыми в настоящее время лекарственными средствами.

Было обнаружено, что новые соединения настоящего изобретения связываются и селективно активируют LXR альфа и LXR бета или соактивируют LXR альфа и LXR бета. Следовательно, снижается абсорбция холестерина, повышается содержание ЛВП холестерина и снижается воспалительный атеросклероз. Поскольку многочисленные аспекты совместно дислипидемии и гомеостаза холестерина связаны с модуляторами LXR, новые соединения настоящего изобретения имеют повышенный терапевтический потенциал по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники. Следовательно, они могут использоваться для лечения и профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами LXR альфа и/или LXR бета. Такие заболевания включают повышенные уровни липидов и холестерина, особенно низкого ЛВП-холестерина, высокого ЛНП-холестерина, атеросклеротические заболевания, диабет, особенно инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемию, болезнь Альцгеймера, сепсис и воспалительные заболевания, такие как колит, панкреатит, холестаз/фиброз печени, псориаз и другие воспалительные заболевания кожи, и заболевания, которые имеют воспалительный компонент, такие как болезнь Альцгеймера или ослабленная/поддающаяся усовершенствованию когнитивная функция. Более того, новые соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения инфекционных заболеваний, таких как ВИЧ, рак, и профилактики возрастных и наследственных (например, болезнь Старгардта) форм дегенерации желтого пятна.

Другие соединения, которые связываются и активируют LXR альфа и LXR бета, описаны ранее (например, международная заявка на патент WO 03/099769). Однако все еще существует потребность в новых соединениях с улучшенными свойствами. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые связываются с LXR альфа и/или LXR бета. Соединения настоящего изобретения неожиданно показали улучшенные фармакологические свойства по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники, в отношении, например, метаболической стабильности, селективности, биодоступности и активности.

Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, использующихся для описания настоящего изобретения.

В настоящем описании термин "низший" используется для обозначения группы, содержащей от одного до семи, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Низшие алкильные группы как определено ниже также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный алкильный радикал, содержащий от одного до семи атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Этот термин представлен такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и им подобные.

Низшие алкильные группы могут быть замещены, например, 1-5, предпочтительно 1-3 атомами галогена. Такие группы обозначаются как "галоген-низший алкил". Примерами галоген-низших алкильных групп являются, например, хлорэтильные или йодпропильные группы.

Термин "фторнизший алкил" обозначает низшие алкильные группы, которые являются моно- или полизамещенными фтором. Примерами фторнизших алкильных групп являются, например, CFH₂, CF₂H, CF₃, CF₃CH₂, CF₃(СН₂)₂, (CF₃)₂СН и CF₂H-CF₂.

Термин "алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и вплоть до 20, предпочтительно вплоть до 16 атомов углерода. Термин "низший алкенил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и вплоть до 7, предпочтительно вплоть до 4 атомов углерода, такой как, например, 2-пропенил.

Термин "амино", отдельно или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, соединенную через атом азота с вторичной аминогруппой, содержащей алкильный или циклоалкильный заместитель, и с третичной аминогруппой, содержащей два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя или два заместителя азота, вместе образующих кольцо, такой как, например, -NH₂, метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, пирролидин-1-ил или пиперидиногруппа и т.д.

Термин "циклоалкил" обозначает моновалентный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "алкокси" обозначает группу R'-O-, где R' представляет собой алкил. Термин "низший алкокси" обозначает группу R'-O-, где R' представляет собой низший алкил.

Термин "фторнизший алкокси" обозначает группу R''-O-, где R'' представляет собой фторнизший алкил. Примерами фторнизших алкоксигрупп являются, например, CFH₂-O, CF₂H-O, CF₃-О, CF₃CH₂-О, CF₃(СН₂)₂-O, (CF₃)₂СН-O и CF₂H-CF₂-O.

Термин "алкилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно вплоть до 10 атомов углерода. Низшие алкиленовые группы, описанные далее, также являются предпочтительными алкиленовыми группами. Термин "низший алкилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 6 или от 3 до 6 атомов углерода. Линейные алкиленовые или низшие алкиленовые группы являются предпочтительными.

Термин "арил", отдельно или в комбинации, относится к фенильной или нафтильной группе, предпочтительно фенильной группе, которая необязательно может быть замещена 1-5, предпочтительно 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогена, гидроксигруппы, CN, CF₃, аминогруппы, аминокарбонила, карбокси, NO₂, диоксо-низшего алкилена (образуя, например, бензодиоксильную группу), низшего алкилсульфонила, аминосульфонила, низшего алкилкарбонила, низшего алкилкарбонилокси, низшего алкилкарбонил-NH, низшего алкоксикарбонила, фторнизшего алкила, фторнизшей алкоксигруппы, низший алкоксинизшего алкила, циклоалкила и фенилокси. Если не указано иное, предпочтительными заместителями являются галоген, низший алкил, фторнизший алкил, CN и низший алкоксикарбонил. Кроме того, арильные группы предпочтительно могут быть замещены как определено далее в описании и формуле изобретения.

Термин "гетероциклил", отдельно или в комбинации, обозначает насыщенный или частично ненасыщенный 4-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, предпочтительно от одного до трех, выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами таких гетероциклильных групп являются пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиранил, морфолинил и оксетанил. Предпочтительными являются пиперидинил и пиранил. Гетероциклильная группа необязательно может иметь заместитель, как описано выше в отношении термина "арил". Кроме того, гетероциклильные группы предпочтительно могут быть замещены как описано ниже в описании и в формуле изобретения.

Термин "гетероарил" обозначает ароматическое 5-6-членное моноциклическое кольцо или 9-10-членное бициклическое кольцо, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такое как фурил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, бензоимидазолил, индолил, индазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, 3-тиено[3,2-с]пиридин-4-ил и хинолинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются изоксазолил, хинолинил, тиофенил, пиридинил и пиразинил. Гетероарильная группа необязательно может содержать заместитель, как описано выше в отношении термина "арил". Кроме того, гетероарильные группы предпочтительно могут быть замещены как описано ниже в описании и в формуле изобретения.

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

X представляет собой N или CH;

Y представляет собой N или CH;

R¹ представляет собой низший алкил, низший алкоксинизший алкил, галоген-низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, арил, арилнизший алкил, гетероциклил, гетероциклил-низший алкил, гетероарил или гетероарилнизший алкил, где циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, фторнизшего алкила и фторнизшей алкоксигруппы;

R² представляет собой низший алкил, фторнизший алкил, низший алкоксинизший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, арил, арилнизший алкил, гетероциклил, гетероциклил-низший алкил, гетероарил или гетероарилнизший алкил, где циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, фторнизшего алкила, фторнизшей алкоксигруппы, низшего алкоксикарбонила и фенила;

R³ представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, низшего алкила, фторнизшего алкила, низшего алкокси и фторнизшей алкоксигруппы;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или

и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными и их физиологически приемлемые соли являются особенно предпочтительными, причем соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными.

Соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметричных атомов С, и следовательно, могут существовать в виде энантиомерной смеси, смеси стереоизомеров или в виде оптически чистых соединений.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, в которых Х представляет собой N. Другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых Х представляет собой СН. Кроме того, предпочтительны соединения, в которых Y представляет собой N.

Другими предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, в которых R¹ представляет собой низший алкил, арил или арилнизший алкил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и низшего алкила. Более предпочтительно, R¹ представляет собой низший алкил или фенил, где фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и низшего алкила. Еще более предпочтительно, R¹ представляет собой н-бутил, фенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-метилфенил, 4-фторфенил, 2-фтор-4-метилфенил или 2,4-дифторфенил.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) как описано выше, где R² представляет собой низший алкил, арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из изоксазолила, хинолинила, тиофенила и пиридинила, где арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, фторнизшего алкила, низшего алкоксикарбонила и фенила. Предпочтительно, R² представляет собой низший алкил, фенил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из хинолинила и пиридинила, где фенил или гетероарил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкокси и фторнизшего алкила. Более предпочтительно, R² представляет собой метил, изопропил, 3-метоксифенил, 3-хлорфенил, 2-трифторметилфенил, хинолин-8-ил или пиридин-3-ил.

Кроме того, предпочтительно, когда R³ представляет собой арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, где арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и фторнизшего алкила. Более предпочтительно, R³ представляет собой фенил или пиразинил, где фенил или пиразинил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и низшего алкила. Еще более предпочтительно, R³ представляет собой 2,5-диметилфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2,5-дихлорфенил или 3,6-диметилпиразин-2-ил.

Кроме того, предпочтительно, когда по крайней мере 4 из R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют собой водород. Также предпочтительно, что не более двух из -R⁴-R⁵-, -R⁶-R⁷-, -R⁸-R⁹- и -R¹⁰-R¹¹- связаны вместе образованием кольца. Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются соединения, в которых R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют собой водород.

В частности, предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), описанные в примерах в качестве индивидуальных соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-2-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

(-)-[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-ил]-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон,

[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-[4-(3-метоксибензолсульфонил)-1-фенилпиперазин-2-ил]метанон,

[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[4-(3-метоксибензолсульфонил)-1-фенилпиперазин-2-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[4-(3-метоксибензолсульфонил)-1-фенилпиперазин-2-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-о-толилпиперазин-2-ил]-[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-о-толилпиперазин-2-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-о-толилпиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[1-бензил-4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

(-)-[1-бензил-4-(3-метоксибензолсульфонил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[1-бензил-4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[1-бензил-4-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-пропилпиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[1-бутил-4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-пентилпиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-изобутилпиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-фенэтилпиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(4-хлорбензолсульфонил)-1-пентилпиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[1-бутил-4-(4-хлорбензолсульфонил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(4-хлорбензолсульфонил)-1-фенилпиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(нафталин-1-сульфонил)пиперазин-2-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(нафталин-1-сульфонил)пиперазин-2-ил]метанон,

[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(нафталин-1-сульфонил)пиперазин-2-ил]метанон,

[1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(нафталин-1-сульфонил)пиперазин-2-ил]-[4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(хинолин-8-сульфонил)пиперазин-2-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(хинолин-8-сульфонил)пиперазин-2-ил]метанон,

[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(хинолин-8-сульфонил)пиперазин-2-ил]метанон,

[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-[4-(пропан-2-сульфонил)-1-о-толилпиперазин-2-ил]метанон,

[4-(бифенил-4-сульфонил)-1-о-толилпиперазин-2-ил]-[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

метиловый эфир 3-{3-[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-4-о-толилпиперазин-1-сульфонил}тиофен-2-карбоновой кислоты,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиперазин-2-ил]-(3',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)метанон,

[1-бензил-4-(3-хлорбензолсульфонил)пиперазин-2-ил]-(3',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)метанон,

[4-(3-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(пропан-2-сульфонил)пиперазин-2-ил]метанон,

[4-(3-хлорбензолсульфонил)-1-о-толилпиперазин-2-ил]-(3',6'-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)метанон,

цис-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[-1-(3-метоксибензолсульфонил)-4-фенилпиперидин-3-ил]метанон,

[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)-1-(3-метоксибензолсульфонил)-4-фенилпиперидин-3-ил]метанон,

[транс-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-фенилпиперидин-3-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[транс-1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-4-фенилпиперидин-3-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)-1-(3-метоксибензолсульфонил)-4-о-толилпиперидин-3-ил]метанон,

[(3S,4S)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-о-толилпиперидин-3-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-((3S,4S)-1-метансульфонил-4-о-толилпиперидин-3-ил)метанон,

[(3S,4S)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-фенилпиперидин-3-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-((3S,4S)-1-метансульфонил-4-фенилпиперидин-3-ил)метанон,

[(3R,4R)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-фенилпиперидин-3-ил]-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4R)-1-(3-метоксибензолсульфонил)-4-о-толилпиперидин-3-ил]метанон,

[(3S,4S)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)-4-(4-фторфенил)-1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[(3S,4R)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[(3S,4R)-1-(2-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(пиридин-3-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[(3S,4S)- или (3R,4R)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-(2-фтор-4-метилфенил)пиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[(3S,4S)- или (3R,4R)-1-(2-хлорбензолсульфонил)-4-(2-фтор-4-метилфенил)пиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3S,4S)- или (3R,4R)-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[4-(2-фтор-4-метилфенил)-1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

(3S,4S)- или (3R,4R)-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[4-(2-фтор-4-метилфенил)-1-(пиридин-3-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

(3S,4S)- или (3R,4R)-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[4-(2-фтор-4-метилфенил)-1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[(3S,4R)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-фенилпиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4R)-4-фенил-1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4R)-4-фенил-1-(пиридин-3-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[(3S,4R)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-о-толилпиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4R)-4-о-толил-1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4R)-1-(пиридин-3-сульфонил)-4-о-толилпиперидин-3-ил]метанон,

[(3S,4R)- или (3R,4S)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-(2,4-дифторфенил)пиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3S,4R)- или (3R,4S)-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[4-(2,4-дифторфенил)-1-(пиридин-3-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[(3S,4S)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-фенилпиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)-4-фенил-1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)-4-фенил-1-(пиридин-3-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)-4-фенил-1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-((3S,4S)-1-метансульфонил-4-фенилпиперидин-3-ил)метанон,

[(3S,4S)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-о-толилпиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)-4-о-толил-1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)-1-(пиридин-3-сульфонил)-4-о-толилпиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-((3S,4S)-1-метансульфонил-4-о-толилпиперидин-3-ил)метанон,

[(3S,4S)- или (3R,4R)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)- или (3R,4R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)- или (3R,4R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(пиридин-3-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)- или (3R,4R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил]метанон,

[(3S,4S)- или (3R,4R)-1-(3-хлорбензолсульфонил)-4-(2,4-дифторфенил)пиперидин-3-ил]-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)- или (3R,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(2-трифторметилбензолсульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)- или (3R,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(пиридин-3-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)- или (3R,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил]метанон и

[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-[(3S,4S)- или (3R,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-3-ил]метанон,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений: